Нормитон и Силденафил

Лечение обострений, поддерживающая и длительная противорецидивная терапия шизофрении и других психотических расстройств с выраженной продуктивной (в т.ч. бред, галлюцинации, автоматизм) и/или негативной (в т.ч. эмоциональная уплощенность, снижение социальной активности, обеднение речи) симптоматикой, а также сопутствующими аффективными расстройствами.

Лечение острых маниакальных или смешанных приступов при биполярном аффективном расстройстве с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз.

• лечение эректильной дисфункции, характеризующейся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Препарат эффективен только при сексуальной стимуляции.

Начальная доза составляет 10-15 мг/сут. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния больного. Терапевтические дозы - 5-20 мг/сут. Увеличение дозы свыше стандартной, составляющей (в зависимости от показаний) 10-15 мг/сут, рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента. Увеличивать дозу следует постепенно, с интервалами минимум 24 ч.

Для пациентов пожилого возраста, а также при почечной недостаточности тяжелой степени или недостаточности функции печени средней степени тяжести начальная доза составляет 5 мг/сут.

Уменьшение начальной дозы рекомендуется для пациентов с комбинацией факторов (больные женского пола, старческого возраста, некурящие), при которых возможно замедление метаболизма оланзапина.

Внутрь, при необходимости, запивая небольшим количеством воды.

Рекомендуемая доза составляет 50 мг, которая принимается при необходимости, примерно за 1 ч до предполагаемой сексуальной активности. В зависимости от эффективности и переносимости дозу препарата Силденафил-СЗ можно увеличить до 100 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая частота применения препарата составляет 1 раз/сут.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата Силденафил-СЗ не требуется.

При легкой и средней степени тяжести почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется, при тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) дозу препарата Силденафил-СЗ следует уменьшить до 25 мг. С учетом эффективности и переносимости доза может быть повышена до 50 мг и 100 мг.

Поскольку выведение силденафила нарушается у пациентов с нарушением функции печени (например, при циррозе печени), дозу препарата следует уменьшить до 25 мг. С учетом эффективности и переносимости доза может быть повышена до 50 мг и 100 мг.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение ритонавира противопоказано.

При одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин, за исключением ритонавира) начальная доза препарата Силденафил-СЗ не должна превышать 25 мг.

Чтобы уменьшить вероятность развития ортостатической гипотензии, необходимо добиться стабильного состояния гемодинамики на фоне терапии альфа-адреноблокаторами перед началом применения силденафила. Следует снизить начальную дозу препарата Силденафил-СЗ до 25 мг.

• повышенная чувствительность к силденафилу или к любому другому компоненту препарата;
• одновременное применение с донаторами оксида азота (NO) (например, амилнитрит) или нитратами в любой форме, т. к. силденафил может усиливать антигипертензивное действие нитратов (опосредовано через NO/цГМФ);
• лекарственные препараты для лечения эректильной дисфункции, включая силденафил, не следует применять у мужчин, которым не рекомендуется сексуальная активность (например, пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как: нестабильная стенокардия или тяжелая сердечная недостаточность);
• не изучалась безопасность и эффективность силденафила в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения эректильной дисфункции, поэтому одновременное применение противопоказано;
• противопоказано одновременное применение с ритонавиром;
• потеря зрения на один глаз вследствие передней ишемической оптической нейропатии неартериального генеза, независимо от того, связана она или нет с применением ингибиторов ФДЭ5;
• применение противопоказано при: тяжелых нарушениях функции печени, артериальной гипотензии (АД менее 90/50 мм рт. ст.), недавно перенесенном нарушении мозгового кровообращения или инфаркте миокарда, фенилкетонурии, наследственных ретинальных дистрофиях (наследственные дегенеративные заболевания сетчатки), таких как пигментный ретинит (у некоторых пациентов имеются генетические дефекты фосфодиэстераз сетчатки), т.к. безопасность применения препарата Силденафил-СЗ у таких пациентов не изучалась.

По зарегистрированному показанию препарат Силденафил-СЗ не предназначен для применения у детей до 18 лет и женщин.

С осторожностью

• артериальная гипертензия (АД более 170/100 мм рт. ст.); жизнеугрожающие аритмии; обструкция выносящего тракта левого желудочка сердца (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП));
• синдром множественной системной атрофии;
• анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони);
• состояния, предрасполагающие к приапизму (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия);
• одновременный прием альфа-адреноблокаторов;
• заболевания, сопровождающиеся кровотечением;
• обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки;
• эпизоды развития передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва в анамнезе.

Со стороны ЦНС: нарушение походки (у больных с деменцией альцгеймеровского типа), сонливость, акатизия, головокружение; редко - судорожные припадки, ЗНС.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, периферические отеки.

Со стороны эндокринной системы: увеличение содержания пролактина (клинические проявления гиперпролактинемии отмечалось редко, в большинстве случаев нормализация уровня пролактина происходила без отмены оланзапина); в единичных случаях - гипергликемия, диабетическая кома, диабетический кетоацидоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия; редко - брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: запоры, сухость во рту, повышение аппетита, повышение активности АЛТ и АСТ; редко - гепатит.

Дерматологические реакции: редко - фотосенсибилизация, сыпь.

Со стороны мочеполовой системы: редко - приапизм.

Со стороны системы кроветворения: эозинофилия; редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Прочие: астения.

Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и "приливы".

Обычно побочные эффекты препарата Силденафил-СЗ слабо или умеренно выражены и носят преходящий характер.

В исследованиях с применением фиксированной дозы показано, что частота некоторых нежелательных явлений повышается с увеличением дозы.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто (≥1/10%), часто (от ≥1% до <10%), нечасто (от ≥0.1% до <1%), редко (от ≥0.01% до <0.1%), очень редко (<0.01%), частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности (в т.ч. кожная сыпь), аллергические реакции.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - ощущение жажды, отеки, подагра, некомпенсированный сахарный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.

Со стороны органа зрения: часто - затуманенное зрение, нарушение зрения, цианопсия; нечасто - боль в глазах, фотофобия, фотопсия, хроматопсия, покраснение глаз/инъекции склер, изменение яркости световосприятия, мидриаз, конъюнктивит, кровоизлияние в ткани глаза, катаракта, нарушение работы слезного аппарата; редко - отек век и прилегающих тканей, ощущение сухости в глазах, наличие радужных кругов в поле зрения вокруг источника света, повышенная утомляемость глаз, видение предметов в желтом цвете (ксантопсия), видение предметов в красном цвете (эритропсия), гиперемия конъюнктивы, раздражение слизистой оболочки глаз, неприятные ощущения в глазах; частота неизвестна - неартериитная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва, окклюзия вен сетчатки, дефект полей зрения, диплопия*, временная потеря зрения или снижение остроты зрения, повышение внутриглазного давления, отек сетчатки, заболевания сосудов сетчатки, отслойка стекловидного тела/витреальная тракция.

Со стороны органа слуха: нечасто - внезапное снижение или потеря слуха, шум в ушах, звон в ушах, боль в ушах.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - сонливость, мигрень, атаксия, гипертонус, невралгия, невропатия, парестезия, тремор, вертиго, симптомы депрессии, бессонница, необычные сновидения, повышение рефлексов, гипестезия; редко - судороги*, повторные судороги*, обморок, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы"; нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение или повышение АД, увеличение ЧСС, нестабильная стенокардия, AV-блокада, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, остановка сердца, сердечная недостаточность, отклонения в показаниях ЭКГ, кардиомиопатия; редко - фибрилляция предсердий, внезапная сердечная смерть*, желудочковая аритмия*.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; нечасто - носовое кровотечение, ринит, астма, диспноэ, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, увеличение объема отделяемой мокроты, усиление кашля; редко - чувство стеснения в горле, сухость слизистой оболочки полости носа, отек слизистой оболочки полости носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диспепсия; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в области живота, сухость слизистой оболочки полости рта, глоссит, гингивит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, отклонение печеночных функциональных тестов от нормы, ректальное кровотечение; редко - гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - миалгия, боль в конечностях, артрит, артроз, разрыв сухожилия, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - цистит, никтурия, недержание мочи, гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - увеличение молочных желез, нарушение эякуляции, отек гениталий, аноргазмия, гематоспермия, повреждение тканей полового члена; редко - длительная эрекция и/или приапизм, кровотечение из полового члена.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, крапивница, простой герпес, кожный зуд, повышенное потоотделение, изъязвление кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: нечасто - ощущение жара, отек лица, реакция фоточувствительности, шок, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, озноб, случайные паления, боль в области грудной клетки, случайные травмы; редко раздражительность.

* Побочные эффекты выявленные во время постмаркетинговых исследований.

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными или иными факторами.

Зрительные нарушения

В редких случаях во время пострегистрационного применения всех ингибиторов ФДЭ5, в т.ч. силденафила, сообщали о неартериитной передней ишемической невропатии зрительного нерва (НПИНЗН) - редком заболевании и причине снижения или потери зрения. У большинства из этих пациентов были факторы риска, в частности снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва ("застойный диск"), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, гипертензия, ИБС, гиперлипидемия и курение. В обсервационном исследовании оценивали, связано ли недавнее применение препаратов класса ингибиторов ФДЭ5 с острым началом НПИНЗН. Результаты указывают на приблизительно двукратное повышение риска НПИНЗН в пределах 5 периодов полувыведения после применения ингибитора ФДЭ5. Согласно опубликованным литературным данным, годичная частота возникновения НПИНЗН составляет 2.5-11.8 случаев на 100000 мужчин в возрасте ≥50 лет в общей популяции. Следует рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом. Лица, у которых уже был случай НПИНЗН, имеют повышенный риск рецидива НПИНЗН. Поэтому врачу следует обсудить данный риск с такими пациентами, а также обсудить с ними потенциальный шанс неблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ5. Ингибиторы ФДЭ5, в т.ч. силденафил, у таких пациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза перевешивает риск.

При применении препарата Силденафил-СЗ в дозах, превышавших рекомендуемые, нежелательные явления были сходными с отмеченными выше, но обычно встречались чаще.

Антипсихотическое средство (нейролептик). Обладает сродством к серотониновым 5-НТ_2A/C-, 5-НТ₃-, 5-НТ₆-рецепторам; допаминовым D₁-, D₂-, D₃-, D₄-, D₅-рецепторам; M_1-5-холинорецепторам; α₁-адренорецепторам и гистаминовым H₁-рецепторам. Проявляет антагонизм в отношении серотониновых 5-НТ-, допаминовых и холинорецепторов.

В условиях in vitro и in vivo обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5-НТ₂-рецепторов, по сравнению с допаминовыми D₂-рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов и, в тоже время, оказывает незначительное действие на стриатные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в более низких дозах, чем это требуется для достижения каталепсии (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожное действие при проведении анксиолитического теста.

При применении оланзапина уменьшаются как продуктивные (в т.ч. бред, галлюцинации), так и негативные расстройства.

Силденафил - мощный селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5).

Механизм действия

Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови.

Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффект оксида азота (NO) посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6 - в 10 раз; ФДЭ1 - более чем в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ3, что имеет важнейшее значение, поскольку ФДЭ3 является одним из ключевых ферментов регуляции сократимости миокарда.

Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция.

Клинические данные

Кардиологические исследования

Применение силденафила в дозах до 100 мг не приводило к клинически значимым изменениям ЭКГ у здоровых добровольцев. Максимальное снижение систолического давления в положении лежа после приема силденафила в дозе 100 мг составило 8.3 мм рт. ст., а диастолического давления - 5.3 мм рт. ст. Более выраженный, но также преходящий эффект на АД отмечался у пациентов, принимавших нитраты.

В исследовании гемодинамического эффекта силденафила в однократной дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелой ИБС (более чем у 70% пациентов был стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии), систолическое и диастолическое давление в состоянии покоя уменьшалось на 7% и 6%, соответственно, а легочное систолическое давление снижалось на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не нарушал кровоток в стенозированных коронарных артериях, а также приводил к увеличению (примерно на 13%) аденозин-индуцированного коронарного потока как в стенозированных, так и в интактных коронарных артериях.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 144 пациента с эректильной дисфункцией и стабильной стенокардией, принимающих антиангинальные препараты (кроме нитратов) выполняли физические упражнения до того момента, когда выраженность симптомов стенокардии уменьшилась. Продолжительность выполнения упражнения была достоверно больше (19.9 секунд; 0.9-38.9 секунд) у пациентов, принимавших силденафил в однократной дозе 100 мг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект переменой дозы силденафила (до 100 мг) у мужчин (n=568) с эректильной дисфункцией и артериальной гипертензией, принимающих более двух антигипертензивных препаратов. Силденафил улучшил эрекцию у 71% мужчин по сравнению с 18% в группе плацебо. Частота неблагоприятных эффектов была сравнима с таковой в других группах пациентов, так же как у лиц, принимающих более трех антигипертензивных препаратов.

Исследования зрительных нарушений

У некоторых пациентов через 1 ч после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 ч после приема препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывал влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании пациентов с доказанной ранневозрастной макулярной дегенерацией (n=9) силденафил в однократной дозе 100 мг переносился хорошо. Не было выявлено никаких клинически значимых изменений зрения, оцениваемых по специальным визуальным тестам (острота зрения, решетка Амслер, цветовое восприятие, моделирование прохождения цвета, периметр Хэмфри и фотостресс).

Эффективность

Эффективность и безопасность силденафила оценивали в 21 рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью до 6 мес у 3000 пациентов в возрасте от 19 до 87 лет, с эректильной дисфункцией различной этиологии (органической, психогенной или смешанной). Эффективность препарата оценивали глобально с использованием дневника эрекций, международного индекса эректильной функции (валидированный опросник о состоянии сексуальной функции) и опроса партнера.

Эффективность силденафила, определенная как способность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительного полового акта, была продемонстрирована во всех проведенных исследованиях и была подтверждена в долгосрочных исследованиях продолжительностью 1 год. В исследованиях с применением фиксированной дозы соотношение пациентов, сообщивших, что терапия улучшила их эрекцию, составляло: 62% (доза силденафила 25 мг), 74% (доза силденафила 50 мг) и 82% (доза силденафила 100 мг) по сравнению с 25% в группе плацебо. Анализ международного индекса эректильной функции показал, что дополнительно к улучшению эрекции лечение силденафилом также повышало качество оргазма, позволяло достичь удовлетворения от полового акта и общего удовлетворения.

Согласно обобщенным данным, среди пациентов, сообщивших об улучшении эрекции при лечении силденафилом, были 59% больных диабетом, 43% пациентов, перенесших радикальную простатэктомию и 83% пациентов с повреждениями спинного мозга (против 16%, 15% и 12% в группе плацебо, соответственно).

После приема внутрь оланзапин хорошо абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме достигается через 5-8 ч. Концентрации оланзапина в плазме имеют линейную зависимость от дозы (в диапазоне от 1 до 20 мг). Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию оланзапина.

При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы составляет около 93%.

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через ГЭБ. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-десметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что эти метаболиты обладают значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность обусловлена неизмененным оланзапином.

Активность изофермента CYP2D6 не влияет на уровень метаболизма оланзапина.

У здоровых добровольцев после приема внутрь T_1/2 оланзапина составляет 33 ч (21-54 ч), а средний плазменный клиренс - 26 л/ч (12-47 л/ч).

Около 57% оланзапина, меченного радиоизотопами, выводится с мочой, в основном в виде метаболитов.

Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от пола, возраста, наличия пристрастия к курению:

Однако степень изменений T_1/2 и плазменного клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени индивидуальных различий этих показателей.

Достоверных различий между средними значениями T_1/2 и плазменного клиренса оланзапина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнении с лицами с нормальной функцией почек, не установлено.

У курящих пациентов с незначительными нарушениями функции печени плазменный клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без таких нарушений.

Всасывание

Силденафил быстро всасывается. C_max в плазме крови при приеме натощак достигается в течение 30-120 мин (медиана 60 мин). Абсолютная биодоступность, в среднем, составляет около 41% (25-63%). Фармакокинетика (AUC и C_max) силденафила в диапазоне рекомендованных доз (25-100 мг) линейна. Прием пищи снижает скорость всасывания силденафила, а время достижения C_max удлиняется, в среднем, на 60 мин, C_max снижается, в среднем, на 29%.

Распределение

V_d силденафила в равновесном состоянии составляет, в среднем, 105 л. После однократного приема внутрь 100 мг силденафила C_max составляет примерно 440 нг/мл (коэффициент вариации (CV) 40%). Поскольку силденафил (и его основной циркулирующий N-деметилированный метаболит) на 96% связаны с белками плазмы крови, средняя концентрация в плазме крови свободной фракции силденафила составляет 18 нг/мл (38 нМ).

У здоровых добровольцев через 90 мин после однократного приема 100 мг силденафила в сперме определяется менее 0.0002% дозы (в среднем, 188 нг).

Метаболизм

Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Селективность действия метаболита к фосфодиэстеразам сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет примерно 50% от активности неизмененного силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови здоровых добровольцев составляет около 40% от концентрации силденафила. N-деметилированный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму, его T_1/2 составляет около 4 ч.

Выведение

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный T_1/2 - 3-5 ч. Силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, через кишечник (примерно 80% дозы) и, в меньшей степени, почками (примерно13% дозы).

Фармакокинетика у пациентов отдельных групп

Пациенты пожилого возраста. У здоровых пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация силденафила и его активного N-деметилированного метаболита в плазме крови примерно на 90% выше, чем у молодых пациентов (18-45 лет). Учитывая возрастные особенности связывания с белками плазмы крови, концентрация свободного силденафила в плазме крови увеличивается примерно на 40%.

Нарушение функции почек. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (КК 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема 50 мг не изменялась. Средние показатели AUC и C_max N-деметилированного метаболита увеличивались на 126% и 73% соответственно, по сравнению со здоровыми пациентами такого же возраста. Вследствие высокой межиндивидуальной вариабельности эти различия статистически незначимы. При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к, примерно, двукратному увеличению значения AUC (100%) и C_max (88%) по сравнению с таковыми показателями у пациентов той же возрастной группы без нарушений функции почек.

Нарушение функции печени. У пациентов с циррозом печени класса А и В по классификации Чайлд-Пью клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (84%) и C_max (47%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения оланзапина при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери значительно превышает потенциальный риск для плода.

В настоящее время отсутствуют данные о выделении оланзапина с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

При беременности возможно применение для лечения легочной гипертензии в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

По зарегистрированному показанию препарат Силденафил-СЗ не предназначен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Коррекция дозы препарата Силденафил-СЗ у пациентов пожилого возраста не требуется.

С особой осторожностью применять при увеличении активности АСТ и АЛТ у больных с недостаточностью функции печени, ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами. В случае увеличения активности АСТ и/или АЛТ во время лечения оланзапином, требуется тщательное наблюдение за пациентом, и, при необходимости, снижение дозы.

С осторожностью применять у пациентов с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности.

С осторожностью применять у пациентов с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов, обусловленным различными причинами; с признаками угнетения/токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе; с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе; с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием. В клинических исследованиях применение оланзапина у больных с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств.

С осторожностью применять у пациентов с клиническими проявлениями гиперплазии предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и сходными состояниями.

При лечении нейролептиками, включая оланзапин, возможно развитие ЗНС. Клинические проявления ЗНС или значительное повышение температуры тела без других симптомов данного синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.

При длительной терапии нейролептиками существует риск развития поздней дискинезии. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена оланзапина. Симптомы поздней дискинезии могут появляться или нарастать после отмены терапии.

Учитывая характер действия оланзапина на ЦНС, следует с осторожностью применять его в комбинации с другими лекарственными препаратами центрального действия и этанолом.

Безопасность и эффективность оланзапина у пациентов в возрасте до 18 лет не изучены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами

В период лечения следует с осторожностью заниматься видами деятельности, связанными с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Перед применением лекарственной терапии необходимо оценить анамнез и провести клиническое обследование с целью диагностики эректильной дисфункции и выявления ее возможных причин.

Препараты для лечения сексуальной дисфункции, включая силденафил, необходимо с осторожностью применять у пациентов с анатомическими деформациями полового члена (такими как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони), а также у пациентов с состояниями, предрасполагающими к приапизму (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).

Лекарственные препараты для лечения эректильной дисфункции, включая силденафил, не следует применять у мужчин, которым не рекомендуется сексуальная активность. Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Поэтому перед началом любой терапии эректильной дисфункции необходимо оценить состояние пациента.

Применение силденафила противопоказано у пациентов с сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесенным в последние 6 месяцев инфарктом миокарда или инсультом, артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст.). Сексуальная активность нежелательна для пациентов с угрожающими жизни аритмиями, артериальной гипертензией (АД>170/100 мм рт. ст.). Отсутствует разница в частоте развития инфаркта миокарда (1.1 на 100 человеко-лет) и показателе смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (0.3 на 100 человеко-лет) при применении силденафила по сравнению с пациентами из группы плацебо.

Сердечно-сосудистые осложнения

При постмаркетинговом применении силденафила зарегистрированы серьезные сердечно-сосудистые события (связанные по времени с приемом силденафила) в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, цереброваскулярные кровоизлияния, транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия и артериальная гипотензия. Большинство из пациентов имели сердечно-сосудистые факторы риска. Многие из осложнений развивались во время или сразу после полового акта и некоторые - вскоре после применения силденафила без сексуальной активности. Невозможно определить причинно-следственную связь с какими-либо факторами.

Снижение АД

Силденафил оказывает системное сосудорасширяющее действие, приводящее к незначительному и преходящему снижению АД. Перед применением силденафила врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (например, аортальным стенозом, ГОКМП) или редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением автономной регуляции АД.

Одновременное применение с альфа-адреноблокаторами

Силденафил следует применять с осторожностью пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, поскольку одновременное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к симптоматической артериальной гипотензии у отдельных восприимчивых пациентов. Артериальная гипотензия чаще всего развивается в течение 4 ч после приема силденафила. Ингибиторы ФДЭ5, включая силденафил, и альфа-адреноблокаторы являются вазодилататорами, обладающими гипотензивным эффектом. При одновременном применении вазодилататоров возможно развитие чрезмерного снижения АД. Пациенты с нестабильной гемодинамикой на фоне применения альфа-адреноблокаторов подвергаются повышенному риску развития симптоматической артериальной гипотензии при одновременном применении с ингибиторами ФДЭ5. Чтобы свести к минимуму риск развития ортостатической гипотензии у таких пациентов, следует начинать терапию силденафилом только после достижения стабилизации показателей гемодинамики на фоне приема альфа-адреноблокаторов. Следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы силденафила до 25 мг. Если пациент уже получает силденафил, применение альфа-адреноблокаторов следует начинать с низкой дозы. При одновременном применении с ингибиторами ФДЭ5 дальнейшее снижение АД возможно связано с постепенным увеличением дозы альфа-адреноблокаторов. Кроме этого, врач должен разъяснить пациенту какие действия следует предпринять в случае развития ортостатической гипотензии (например, головокружения, предобморочного состояния, потери сознания). При появлении этих симптомов пациент должен присесть или принять горизонтальное положение.

Нарушения зрения

При применении всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, в редких случаях наблюдали развитие передней ишемической оптической нейропатии неартериального генеза, которая сопровождалась ухудшением или потерей зрения. У большинства таких пациентов имелись факторы риска, такие как экскавация (углубление) головки зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС, гиперлипидемия и курение. Причинно-следственная связь между применением ингибиторов ФДЭ5 и развитием передней ишемической оптической нейропатии неартериального генеза не установлена. При внезапной потере зрения пациенту следует оказать немедленную медицинскую помощь и прекратить применение препарата Силденафил-СЗ.

У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически обусловленные дефекты фосфодиэстераз сетчатки. Безопасность силденафила у пациентов с пигментным ретинитом не изучалась, поэтому применение у этих пациентов противопоказано.

Нарушение слуха

У пациентов при применении всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, отмечали случаи внезапного снижения или потери слуха. У большинства таких пациентов имелись факторы риска снижения или потери слуха. Корреляции между применением ингибиторов ФДЭ5 и нарушением слуха не выявлено. В случае внезапного снижения или потери слуха необходимо прекратить применение препарата Силденафил-СЗ и немедленно обратиться к врачу. Причинно-следственная связь между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным снижением или потерей слуха не установлена.

Кровотечения

Силденафил потенцирует антиагрегантный эффект нитропруссида натрия (донатора NO) in vitro. Отсутствует информация о безопасности применения силденафила у пациентов с кровотечениями или пептическими язвами в стадии обострения. Поэтому силденафил следует применять у таких пациентов с осторожностью только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами, предназначенными для лечения эректильной дисфункции

Безопасность и эффективность силденафила в комбинации с другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения эректильной дисфункции, не изучались. Поэтому применение подобных комбинаций противопоказано.

Препарат Силденафил-СЗ не предназначен для применения у женщин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данных об отрицательном влиянии препарата Силденафил-СЗ в рекомендованных дозах на способности к управлению автомобилем или работе с механизмами нет. Пациенты должны оценить индивидуальную восприимчивость на прием препарата Силденафил-СЗ, т.к. возможно снижение АД, развитие нарушения зрения (хроматопсия, нечеткость зрительного восприятия) и головокружение, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом усиливается угнетающее влияние на ЦНС, антигипертензивное действие.

Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изофермента CYP1A2. Плазменный клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и у больных, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности CYP1A2). Сильные ингибиторы CYP1A2 могут снижать плазменный клиренс оланзапина.

Одновременный прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина на 50-60%.

При одновременном применении с флувоксамином повышается концентрация оланзапина в плазме крови.

Прием флуоксетина (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение C_max оланзапина в плазме крови в среднем на 16% и снижение плазменного клиренса оланзапина в среднем на 16%.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила

Исследования in vitro

Метаболизм силденафила, в основном, происходит под действием изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Следовательно, ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила.

Исследования in vivo

При популяционном фармакокинетическом анализе результатов клинического исследования было выявлено снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как, кетоконазол, эритромицин, циметидин). При этом увеличения частоты нежелательных явлений у этих пациентов отмечено не было. Пациентам, принимающим ингибиторы изофермента CYP3A4, лечение силденафилом рекомендуется начинать с дозы 25 мг.

Одновременное применение силденафила (100 мг 1 раз/сут) с ингибитором ВИЧ-протеазы - ритонавиром (500 мг 2 раза/сут) (мощным ингибитором цитохрома Р450) увеличивает С_max и AUC силденафила в плазме крови на 300% (т.е. в 4 раза) и 1000% (т.е. в 11 раз) соответственно. Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составляла примерно 200 нг/мл (при приеме только силденафила - 5 нг/мл). Учитывая результаты фармакокинетического исследования, одновременное применение силденафила с ритонавиром противопоказано.

Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы - саквинавира (ингибитор изофермента CYP3A4) в равновесном состоянии (1200 мг 3 раза/сут) с силденафилом (100 мг 1 раз/сут) увеличивает С_max и AUC силденафила на 140% и 210% соответственно. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира. Вероятно, более мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол и итраконазол) оказывают более выраженное действие на фармакокинетику силденафила.

При одновременном применении силденафила (100 мг однократно) с эритромицином (специфический ингибитор изофермента CYP3A4) в равновесном состоянии (500 мг 2 раза/сут в течение 5 дней) AUC силденафила увеличивается на 182%. У здоровых добровольцев азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не вызывает изменений фармакокинетических показателей (AUC, С_max, ТС_max, скорость выведения или T_1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Циметидин (неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4) (800 мг) у здоровых добровольцев увеличивает концентрацию силденафила (50 мг) в плазме крови на 56%.

Грейпфрутовый сок, слабый ингибитор изофермента CYP3A4 в стенке кишки, может незначительно увеличить концентрацию силденафила в плазме крови.

Однократное применение антацида (магния гидроксид и алюминия гидроксид) не изменяет биодоступность силденафила.

Хотя взаимодействие с перечисленными ниже препаратами специально не изучалось, популяционный фармакокинетический анализ не выявил изменений фармакокинетики силденафила при одновременном применении с: ингибиторами изофермента CYP2C9 (такими как толбутамид, варфарин, фенитоин), ингибиторами изофермента CYP2D6 (такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты), тиазидами и тиазидоподобными диуретиками, "петлевыми" и калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами или индукторами изофермента CYP450 (такими как рифампицин и барбитураты).

Никорандил - представляет собой гибрид активатора калиевых каналов и нитрата. В связи с наличием нитрата в составе препарата возможно серьезное взаимодействие с силденафилом.

Влияние силденафила на фармакокинетику других препаратов

Исследования in vitro

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (IC₅₀>150 мкмоль). С_max силденафила после приема рекомендуемых доз составляет примерно 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил влияет на клиренс субстратов этих изоферментов. Отсутствуют данные о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами ФДЭ, такими как теофиллин или дипиридамол.

Исследования in vivo

Силденафил оказывает действие на систему NO/цГМФ, поэтому он усиливает гипотензивное действие нитратов. Одновременное применение с донаторами NO (такими как амилнитрит) или нитратами в любых формах противопоказано.

У некоторых пациентов одновременное применение силденафила с альфа-адреноблокаторами может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии. Артериальная гипотензия чаще всего развивается в течение 4 ч после приема силденафила. В клинических исследованиях изучали применение силденафила (25 мг, 50 мг или 100 мг) на фоне приема альфа-адреноблокатора - доксазозина в дозах 4 мг или 8 мг у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и стабильной гемодинамикой. Выявлено дополнительное снижение АД в горизонтальном положении пациента, в среднем, на 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт. ст. соответственно, и в вертикальном положении - в среднем, на 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт. ст. У пациентов со стабильной гемодинамикой на фоне приема доксазозина при добавлении к терапии силденафила отмечены редкие случаи развития симптоматической ортостатической гипотензии, клинически проявляющейся головокружением, но без развития обморочных состояний.

Взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9, не выявлено. Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного удлинения времени кровотечения при одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой (150 мг).

Силденафил (50 мг) не потенцирует гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев (С_max этанола в сыворотке крови составила, в среднем, 80 мг/дл). Нежелательные эффекты гипотензивных препаратов, в т.ч. диуретиков, бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, вазодилататоров, препаратов центрального действия, блокаторов адренергических нейронов, блокаторов медленных кальциевых каналов и альфа-адреноблокаторов, не отличались у пациентов, применявших силденафил или плацебо. В исследовании по изучению лекарственного взаимодействия одновременного применения силденафила (100 мг) с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией отмечено дополнительное снижение в горизонтальном положении систолического АД на 8 мм рт. ст. и диастолического АД - на 7 мм рт. ст. Дополнительное снижение АД сопоставимо с таковым при приеме только силденафила у здоровых добровольцев.

Силденафил (100 мг) в равновесном состоянии не влиял на фармакокинетические показатели ингибиторов ВИЧ-протеазы: саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами изофермента CYP3A4.

Симптомы: при однократном применении препарата в дозе до 800 мг нежелательные реакции были такими же, как и в случае применения препарата в более низких дозах, но встречались чаще. При применении препарата в дозе 200 мг не происходило повышения эффективности, но частота нежелательных реакций (головная боль, приливы, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение зрения) возрастала.

Лечение: проведение стандартных мероприятий по поддержанию жизненно важных функций организма; проведение симптоматической терапии. Диализ не ускоряет клиренс, поскольку силденафил в значительной степени связывается с белками плазмы и не выводится с мочой.