Нормокинезтин и Тробальт

Гиперкинетические двигательные нарушения при хорее Гентингтона.

Применяют внутрь. Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гиперкинетических нарушений.

Рекомендуемая начальная доза при хорее Гентингтона для взрослых составляет 12.5 мг от 1 до 3 раз в сут. Далее доза может быть увеличена 1 раз в 3-4 дня на 12.5 мг до достижения оптимального терапевтического эффекта или до появления побочных эффектов (седативный эффект, паркинсонизм, депрессия).

Максимальная доза составляет 200 мг/сут.

В случае отсутствия терапевтического эффекта при приеме тетрабеназина в максимальной суточной дозе в течение 7 дней, то маловероятно, что увеличение дозы или продление срока лечения окажут необходимый эффект.

У пациентов пожилого возраста тетрабеназин рекомендуется применять в стандартной дозе. Возможно ограничение принимаемой дозы появлением симптомов паркинсонизма.

Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести рекомендуется принимать 1/2 начальной дозы с постепенным медленным титрованием до оптимальной терапевтической дозы. Действие препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучалось, поэтому в таких случаях рекомендуется применять препарат с осторожностью.

Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Лечение данной категории пациентов следует проводить с осторожностью.

Для приема внутрь.

Дозу подбирают индивидуально, путем титрования.

Максимальная общая начальная суточная доза составляет 300 мг (по 100 мг 3 раза/сут). Далее общую суточную дозу повышают максимум на 150 мг каждую неделю в соответствии с реакцией больного на лечение и переносимостью. Эффективная поддерживающая доза обычно варьирует от 600 мг/сут до 1200 мг/сут.

Максимальная поддерживающая доза – 1200 мг/сут. Безопасность и эффективность в дозах более чем 1200 мг/сут не установлена.

При отмене лечения дозу следует снижать постепенно.

При КК 50-80 мл/ми коррекция дозы не требуется.

У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (КК< 50 мл/мин) начальную и поддерживающую дозу ретигабина следует уменьшить на 50%. Общая суточная начальная доза составляет 150 мг, в период титрования общую суточную дозу следует увеличивать на 50 мг каждую неделю, максимальная общая суточная доза составляет 600 мг/сут.

У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (≥7 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется уменьшение начальной и поддерживающей дозы на 50%. Общая суточная начальная доза составляет 150 мг, в период титрования общую суточная дозу следует увеличивать на 50 мг каждую неделю, максимальная общая суточная доза составляет 600 мг/сут.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется уменьшение начальной и поддерживающей дозы ретигабина. Общая суточная начальная доза составляет 150 мг, в период титрования общую суточная дозу следует увеличивать на 150 мг каждую неделю в соответствии с индивидуальной эффективностью и переносимостью. Не рекомендуется применение в дозе более 900 мг/сут.

Повышенная чувствительность к тетрабеназину; одновременный прием с резерпином; одновременное применение ингибиторов МАО; наличие гипокинетического/ригидного синдрома (паркинсонизм); депрессия; беременность и период грудного вскармливания; феохромоцитома; пролактинзависимые опухоли, такие как опухоли гипофиза или рак молочной железы; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: нарушение функции печени; нарушение функции почек.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 к <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Нарушения психики: очень часто - депрессия; часто - беспокойство, бессонница, спутанность сознания; частота не установлена - дезориентация, повышенная нервная возбудимость.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость (при приеме в высоких дозах), паркинсонизм (при приеме в высоких дозах); нечасто - изменения уровня сознания; редко - ЗНС; частота не установлена - атаксия, акатизия, дистопия, головокружение, амнезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия; частота не установлена - брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - дисфагия, тошнота, рвота, диарея, запор; частота не установлена - боль в эпигастрии, сухость во рту.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - тяжелые экстрапирамидные симптомы, включая ригидность мышц, вегетативные дисфункции; очень редко - повреждение скелетных мышц.

Общие реакции: нечасто - гипертермия.

При передозировке: сонливость, потливость, артериальная гипотензия, гипотермия.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100).

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, усиление аппетита.

Психические нарушения: часто - спутанность сознания, психотические расстройства, галлюцинации, дезориентация, тревога.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, сонливость; часто - амнезия, афазия, нарушение координации движений, вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, нарушения памяти, дисфазия, дизартрия, нарушение внимания, нарушение походки, миоклония, гипокинезия.

Со стороны органа зрения: часто - диплопия, затуманивание зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор, диспепсия, сухость во рту; нечасто - дисфагия.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение функциональных тестов печени.

Со стороны кожи: нечасто - кожная сыпь, гипергидроз.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия, нарушение мочеиспускания, гематурия, хроматурия; нечасто - задержка мочи, нефролитиаз.

Общие реакции: очень часто - слабость; часто - астения, недомогание, периферические отеки.

Синтетическое производное бензохинолизина, оказывает специфическое действие на ЦНС сходное с резерпином, но в отличие от последнего тетрабеназин обладает незначительной периферической активностью и меньшей продолжительностью действия.

Тетрабеназин нарушает метаболизм биогенных аминов, например, серотонина и норадреналина в мозге. Ингибирует обратный захват моноаминов в нервных окончаниях пресинаптических нейронов ЦНС, что приводит к уменьшению количества моноаминов, в т.ч. допамина в головном мозге. Истощение допамина приводит к гипокинезии, способствующей снижению тяжести хореи. В синаптических нервных окончаниях тетрабеназин ингибирует обратный захват моноаминов за счет обратимого и краткосрочного связывания везикулярного переносчика моноаминов (VMAT). VMAT 2 переносит моноамины на периферические и центральные нейроны, в то время как VMAT 1 регулирует транспорт в периферических хромаффинных тканях. Тетрабеназин имеет более высокое сродство к VMAT 2, чем к VMAT 1, поэтому препарат обладает кратковременным незначительным периферическим действием.

Противосудорожное средство. В исследованиях in vitro показано, что ретигабин действует преимущественно через открытие калиевых каналов (KCNQ2 и KCNQ3) в нейронах. Это стабилизирует мембранный потенциал покоя и контролирует подпороговую возбудимость нейронов, предотвращая, таким образом, начало эпилептиформного действия потенциальных импульсов. Мутации в каналах KCNQ происходят при некоторых наследственных заболеваниях человека, включая эпилепсию (KCNQ2 и 3).

Механизм действия ретигабина на калиевые каналы хорошо изучен, однако другие механизмы, которые определяют противоэпилептический эффект ретигабина окончательно не установлены.

Тетрабеназин имеет низкую и неустойчивую биодоступность, активно метаболизируется при первом прохождении через печень. Основным метаболитом является гидрокситетрабеназин, который образуется путем редукции. Незначительное количество тетрабеназина в неизмененном виде выводится с мочой. Поскольку гидрокситетрабеназин при высвобождении церебральных аминов является таким же активным, как и тетрабеназин, предположительно он и является доминирующим лекарственным средством.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести увеличивается экспозиция и T_1/2 тетрабеназина и гидрокситетрабеназина (от 5 до 9 баллов шкале Чайлд-Пью).

Применение тетрабеназина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучалось.

Фармакокинетика линейна в после однократной дозы в диапазоне до от 25 до 600 мг у здоровых добровольцев и до 1200 мг/сут у пациентов с эпилепсией.

После приема внутрь ретигабин быстро всасывается из ЖКТ. Т_max составляет 0.5-2 ч. Абсолютная биодоступность – около 60%. Связывание с белками плазмы составляет около 80% в концентрациях 0.1-2 мкг/мл. V_d в равновесном состоянии составляет 2-3 л/кг после в/в введения.

Ретигабин подвергается интенсивному метаболизму с образованием неактивного метаболита N-глюкуронида. Ретигабин также метаболизируется с образованием N-ацетил метаболита, который затем подвергается глюкуронизации. N-ацетил метаболит обладает противоэпилептической активностью на моделях у животных, но менее выраженной, чем ретигабин.

Не имеется данных об окислительном метаболизме в печени ретигабина или N-ацетильного метаболита. Поэтому при одновременном применении с ингибиторами или индукторами изоферментов системы цитохрома P450 взаимодействие маловероятно.

Т_1/2 ретигабина – 6-10 ч. Общий клиренс ретигабина из плазмы после в/в введения – 0.4-0.6 л/кг/ч.

Выводится почками и путем печеночного метаболизма. Выведение с мочой – 84%: N-ацетильный метаболит (18%), N-глюкурониды (24%) и неизмененное вещество (36%). Только 14% выводится с калом.

Кумуляции при повторном введении не ожидается.

Влияние гемодиализа на клиренс ретигабина не изучено.

Отсутствуют подтвержденные данные о применении тетрабеназина при беременности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Не следует применять тетрабеназин беременности при возможности применения других методов лечения. При необходимости применения препарата в период беременности следует тщательно соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.

Тетрабеназин противопоказан в период грудного вскармливания. В случае необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Не рекомендуется применять ретигабин при беременности и у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли ретигабин с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что ретигабин и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Влияние на фертильность у человека не установлено.

Не следует принимать тетрабеназин у пациентов с редкими наследственными заболеваниями - непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Возможно появление таких дозозависимых побочных реакций, как седативный эффект, депрессия и возникновение гипокинетического/ригидного синдрома (паркинсонизм). В таком случае следует уменьшить дозу или прекратить лечение тетрабеназином.

Ингибиторы МАО противопоказаны и их применение должно быть прекращено за 14 дней до начала лечения тетрабеназином.

Тетрабеназин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени.

ЗНС является редким осложнением терапии и чаще всего возникает в начале лечения, в ответ на изменения в дозе или после длительного лечения, а также после резкой отмены тетрабеназина. Основными симптомами этого заболевания являются психические изменения, ригидность, гипертермия, вегетативные расстройства (потливость и колебания АД) и повышенный уровень КФК. При подозрении на наличие ЗНС необходимо немедленно прекратить применение тетрабеназина и назначить соответствующее лечение.

Тетрабеназин вызывает небольшое увеличение (до 8 мсек) интервала QT.

Тетрабеназин следует применять с осторожностью в комбинации с другими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QTc , у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT и у пациентов с наличием сердечных аритмий в анамнезе.

Использование в педиатрии

Клинические исследования эффективности и безопасности применения препарата у детей не проводили. Назначение тетрабеназина детям не рекомендуется.

Влияние на способность к вождению транспортных средства и работе с механизмами

Тетрабеназин способен вызывать сонливость и, следовательно, может повлиять на выполнение задач, требующих повышенного внимания в разной степени, в зависимости от дозы и индивидуальной переносимости.

С осторожностью применять у пациентов с риском задержки мочи. Риск задержки мочи повышен при применении в течение первых 8 недель.

С осторожностью применять на фоне лечения препаратами, которые способны увеличивать интервал QT и у пациентов с пролонгированным интервалом QT, с застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией левого желудочка, гипокалиемией или гипомагниемией, в начале лечения у пациентов в возрасте 65 лет и более. В таких случаях, а также если интервал QTc >440 мс, следует контролировать ЭКГ перед началом лечения и при достижении поддерживающей дозы.

Риск возникновения спутанности сознания, психотических расстройств и галлюцинаций повышен в течение первых 8 недель лечения. Это нарушения часто могут стать причиной отмены лечения.

Нельзя исключить риск возникновения суицидальных идей и поведения во время применения ретигабина. Механизм данного действия не известен. При возникновении признаков таких нарушений пациент или лица, ухаживающие за пациентом, должны обратиться к врачу.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) повышен риск нарушений со стороны ЦНС, задержки мочи и фибрилляции предсердий; у данной категории пациентов применять с осторожностью.

Лечение следует прекращать постепенно, уменьшая дозу в течение не менее 3 недель.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам с повышенным риском развития побочных эффектов со стороны ЦНС и зрения следует воздерживаться от вождения транспортных средств и других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Тетрабеназин не следует применять одновременно с резерпином, т.к. он может блокировать действие резерпина.

Тетрабеназин не следует применять одновременно с ингибиторами МАО.

Леводопу следует назначать с осторожностью при лечении тетрабеназином, поскольку тетрабеназин подавляет действие леводопы и ослабляет тем самым ее эффективность.

Одновременное применение с трициклическими антидепрессантами, алкоголем, опиоидами, бета-адреноблокаторами, антигипертензивными препаратами, снотворными и нейролептиками не рекомендуется.

Целенаправленное исследование взаимодействия тетрабеназина in vivo не проводилось, поэтому ферменты, участвующие в его метаболизме частично неизвестны. В исследованиях in vitro показано, что тетрабеназин может быть ингибитором изофермента CYP2D6 и вследствие этого вызывать увеличение концентрации в плазме лекарственных средств, метаболизирующихся при участии изофермента CYP2D6.

Ингибиторы изофермента CYP2D6 (например, флуоксетин, пароксетин, тербинафин, моклобемид и хинидин), могут привести к увеличению концентрации в плазме активного метаболита дигидротетрабеназина, поэтому при совместном приеме их следует применять с осторожностью. В этом случае, возможно, будет необходимо снижение дозы тетрабеназина.

Тетрабеназин следует применять с осторожностью с лекарственными препаратами, увеличивающими интервал QTc, в особенности с антипсихотическими препаратами (например, хлорпромазином, тиоридазином), антибиотиками (например, гатифлоксацином, моксифлоксацином) и антиаритмическими препаратами класса I A и III (например, хинидином, прокаинамидом, амиодароном, соталолом).

Фенитоин уменьшает системную биодоступность ретигабина на 35%.

Карбамазепин уменьшает системную биодоступность ретигабина на 33%.

В исследованиях in vitro показано, что N-ацетильный метаболит ретигабина ингибирует Р-гликопротеин-опосредованный транспорт в зависимости от концентрации, указывая на то, что данный метаболит ингибирует почечный клиренс дигоксина. Ретигабин в терапевтических дозах может уменьшать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Ретигабин может увеличивать продолжительность анестезии некоторых средств для наркоза (например, тиопентала натрия).

При одновременном применении с этанолом наблюдалось помутнение зрения у здоровых добровольцев.

Ретигабин способен изменять результаты клинических лабораторных тестов в сыворотке и в моче, приводя к ложному увеличению результатов исследований.