Нормокинезтин и Цефат

Гиперкинетические двигательные нарушения при хорее Гентингтона.

• абдоминальные инфекции;
• гинекологические инфекции;
• сепсис;
• менингит;
• эндокардит;
• инфекции мочевыводящих путей;
• инфекции дыхательных путей;
• инфекции костей и суставов;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• профилактика послеоперационных инфекционных осложнений.

Применяют внутрь. Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гиперкинетических нарушений.

Рекомендуемая начальная доза при хорее Гентингтона для взрослых составляет 12.5 мг от 1 до 3 раз в сут. Далее доза может быть увеличена 1 раз в 3-4 дня на 12.5 мг до достижения оптимального терапевтического эффекта или до появления побочных эффектов (седативный эффект, паркинсонизм, депрессия).

Максимальная доза составляет 200 мг/сут.

В случае отсутствия терапевтического эффекта при приеме тетрабеназина в максимальной суточной дозе в течение 7 дней, то маловероятно, что увеличение дозы или продление срока лечения окажут необходимый эффект.

У пациентов пожилого возраста тетрабеназин рекомендуется применять в стандартной дозе. Возможно ограничение принимаемой дозы появлением симптомов паркинсонизма.

Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести рекомендуется принимать 1/2 начальной дозы с постепенным медленным титрованием до оптимальной терапевтической дозы. Действие препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучалось, поэтому в таких случаях рекомендуется применять препарат с осторожностью.

Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Лечение данной категории пациентов следует проводить с осторожностью.

Препарат вводят в/м и в/в (струйно или капельно).
Взрослым назначают по 0.5-1 г каждые 4-8 ч.
При заболеваниях мочевыводящих путей - 500 мг через каждые 8 ч, в тяжелых случаях - 1 г каждые 8 ч.
При угрожающих жизни инфекциях - по 2 г каждые 4 ч (суточная доза - 12 г).
Детям назначают 50-100 мг/кг массы тела/сут; интервал между введениями составляет 4-8 ч. При тяжелых инфекциях суточная доза препарата может быть увеличена до 150 мг/кг.
При инфекциях, вызванных бета-гемолитическими стрептококками, лечение следует продолжать не менее 10 дней.
Для профилактики послеоперационных осложнений препарат вводят за 30-60 мин до операции: взрослым – 1-2 г; детям – 50-100 мг/кг. Такие же дозы вводят в течение 24-48 ч после операции.
После устранения симптомов заболевания лечение следует продолжить в течение 48-72 ч.
Пациентам, находящимся на гемодиализе, препарат вводят по 1 г каждые 12 ч в/в или в/м (если используется в/м введение, то после завершения гемодиализа дополнительно вводят 1/3-1/2 дозы).
При нарушениях функции почек, ослабленным пациентам и пациентам пожилого возраста с нарушением функции почек режим дозирования препарата корректируют с учетом значений клиренса креатинина.
После начальной дозы 1-2 г (в зависимости от тяжести инфекции) назначают следующие поддерживающие дозы.

Правила приготовления и введения растворов
Для в/м введения порошок (0.5 г или 1 г) растворяют в 3 мл воды для инъекций или 0.9% физиологического раствора натрия хлорида.
Для в/в струйного введения порошок растворяют из расчета 1 г препарата в 10 мл воды для инъекций или 0.9% физиологического раствора натрия хлорида.
Для в/в капельного введения препарат (приготовленный, как описано выше) растворяют в 10% растворе глюкозы или физиологическом растворе.

Повышенная чувствительность к тетрабеназину; одновременный прием с резерпином; одновременное применение ингибиторов МАО; наличие гипокинетического/ригидного синдрома (паркинсонизм); депрессия; беременность и период грудного вскармливания; феохромоцитома; пролактинзависимые опухоли, такие как опухоли гипофиза или рак молочной железы; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: нарушение функции печени; нарушение функции почек.

• повышенная чувствительность к цефалоспоринам, пенициллинам, карбапенемам.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 к <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Нарушения психики: очень часто - депрессия; часто - беспокойство, бессонница, спутанность сознания; частота не установлена - дезориентация, повышенная нервная возбудимость.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость (при приеме в высоких дозах), паркинсонизм (при приеме в высоких дозах); нечасто - изменения уровня сознания; редко - ЗНС; частота не установлена - атаксия, акатизия, дистопия, головокружение, амнезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия; частота не установлена - брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - дисфагия, тошнота, рвота, диарея, запор; частота не установлена - боль в эпигастрии, сухость во рту.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - тяжелые экстрапирамидные симптомы, включая ригидность мышц, вегетативные дисфункции; очень редко - повреждение скелетных мышц.

Общие реакции: нечасто - гипертермия.

При передозировке: сонливость, потливость, артериальная гипотензия, гипотермия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, псевдомембранозный колит, холестатическая желтуха, персистирующий гепатит, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ в плазме крови.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушения выделительной функции почек, снижение клиренса креатинина и повышение азота мочевины (у пациентов с почечной недостаточностью).

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, эозинофилия, лихорадка; редко – отек Квинке, бронхоспазм, анафилактический шок.

Местные реакции: при в/м введении - боль и инфильтрат, при в/в введении - тромбофлебит.

Прочие: дисбактериоз, суперинфекция.

Синтетическое производное бензохинолизина, оказывает специфическое действие на ЦНС сходное с резерпином, но в отличие от последнего тетрабеназин обладает незначительной периферической активностью и меньшей продолжительностью действия.

Тетрабеназин нарушает метаболизм биогенных аминов, например, серотонина и норадреналина в мозге. Ингибирует обратный захват моноаминов в нервных окончаниях пресинаптических нейронов ЦНС, что приводит к уменьшению количества моноаминов, в т.ч. допамина в головном мозге. Истощение допамина приводит к гипокинезии, способствующей снижению тяжести хореи. В синаптических нервных окончаниях тетрабеназин ингибирует обратный захват моноаминов за счет обратимого и краткосрочного связывания везикулярного переносчика моноаминов (VMAT). VMAT 2 переносит моноамины на периферические и центральные нейроны, в то время как VMAT 1 регулирует транспорт в периферических хромаффинных тканях. Тетрабеназин имеет более высокое сродство к VMAT 2, чем к VMAT 1, поэтому препарат обладает кратковременным незначительным периферическим действием.

Цефалоспориновый антибиотик II поколения. Действует бактерицидно. Угнетает транспептидазу, нарушает биосинтез мукопептида клеточной стенки микроорганизмов, вызывая тем самым гибель возбудителя.

Цефат активен в отношении аэробных грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Enterobacter spp. (во время лечения могут приобретать резистентность), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris (некоторые штаммы), Providencia rettgeri, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Shigella spp., Salmonella spp.; аэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp., Streptococcus spp.; анаэробных микроорганизмов: Clostridium spp., Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.

Тетрабеназин имеет низкую и неустойчивую биодоступность, активно метаболизируется при первом прохождении через печень. Основным метаболитом является гидрокситетрабеназин, который образуется путем редукции. Незначительное количество тетрабеназина в неизмененном виде выводится с мочой. Поскольку гидрокситетрабеназин при высвобождении церебральных аминов является таким же активным, как и тетрабеназин, предположительно он и является доминирующим лекарственным средством.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести увеличивается экспозиция и T_1/2 тетрабеназина и гидрокситетрабеназина (от 5 до 9 баллов шкале Чайлд-Пью).

Применение тетрабеназина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучалось.

Всасывание

После в/м введения препарата в дозе 0.5 мг или 1 г C_max достигается через 30-120 мин и составляет 13 мкг/мл и 25 мкг/мл соответственно.

После в/в введения в дозе 1 мг, 2 мг и 3 мг через 10 мин достигается концентрация цефамандола 139 мкг/мл, 240 мкг/мл и 533 мкг/мл и сохраняется на терапевтическом уровне в течение 6 ч.

Распределение

Терапевтические концентрации цефамандола достигаются в плевральной и суставной жидкостях, в желчи и костях.

Выведение

После в/м введения T_1/2 составляет 60 мин, после в/в введения - 32 мин.

Цефамандол выводится в неизмененном виде с мочой (за 8 ч выводится 65-85% введенной дозы). После в/м введения препарата в дозе 0.5 мг и 1 г концентрация цефамандола в моче составляет 254 мкг/мл и 1357 мкг/мл соответственно, после в/в введения препарата в дозе 1 г и 2 г - 750 мкг/мл и 1380 мкг/мл соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности выведение препарата замедляется.

Отсутствуют подтвержденные данные о применении тетрабеназина при беременности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Не следует применять тетрабеназин беременности при возможности применения других методов лечения. При необходимости применения препарата в период беременности следует тщательно соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.

Тетрабеназин противопоказан в период грудного вскармливания. В случае необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

С осторожностью назначают Цефат новорожденным (в т.ч. недоношенным).

Детям назначают 50-100 мг/кг массы тела/сут; интервал между введениями составляет 4-8 ч. При тяжелых инфекциях суточная доза препарата может быть увеличена до 150 мг/кг.

Не следует принимать тетрабеназин у пациентов с редкими наследственными заболеваниями - непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Возможно появление таких дозозависимых побочных реакций, как седативный эффект, депрессия и возникновение гипокинетического/ригидного синдрома (паркинсонизм). В таком случае следует уменьшить дозу или прекратить лечение тетрабеназином.

Ингибиторы МАО противопоказаны и их применение должно быть прекращено за 14 дней до начала лечения тетрабеназином.

Тетрабеназин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени.

ЗНС является редким осложнением терапии и чаще всего возникает в начале лечения, в ответ на изменения в дозе или после длительного лечения, а также после резкой отмены тетрабеназина. Основными симптомами этого заболевания являются психические изменения, ригидность, гипертермия, вегетативные расстройства (потливость и колебания АД) и повышенный уровень КФК. При подозрении на наличие ЗНС необходимо немедленно прекратить применение тетрабеназина и назначить соответствующее лечение.

Тетрабеназин вызывает небольшое увеличение (до 8 мсек) интервала QT.

Тетрабеназин следует применять с осторожностью в комбинации с другими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QTc , у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT и у пациентов с наличием сердечных аритмий в анамнезе.

Использование в педиатрии

Клинические исследования эффективности и безопасности применения препарата у детей не проводили. Назначение тетрабеназина детям не рекомендуется.

Влияние на способность к вождению транспортных средства и работе с механизмами

Тетрабеназин способен вызывать сонливость и, следовательно, может повлиять на выполнение задач, требующих повышенного внимания в разной степени, в зависимости от дозы и индивидуальной переносимости.

С осторожностью назначают Цефат пациентам с выраженными нарушениями функции почек, при колите (в т.ч. язвенном), снижении свертываемости крови, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Использование в педиатрии

С осторожностью назначают Цефат новорожденным (в т.ч. недоношенным).

Тетрабеназин не следует применять одновременно с резерпином, т.к. он может блокировать действие резерпина.

Тетрабеназин не следует применять одновременно с ингибиторами МАО.

Леводопу следует назначать с осторожностью при лечении тетрабеназином, поскольку тетрабеназин подавляет действие леводопы и ослабляет тем самым ее эффективность.

Одновременное применение с трициклическими антидепрессантами, алкоголем, опиоидами, бета-адреноблокаторами, антигипертензивными препаратами, снотворными и нейролептиками не рекомендуется.

Целенаправленное исследование взаимодействия тетрабеназина in vivo не проводилось, поэтому ферменты, участвующие в его метаболизме частично неизвестны. В исследованиях in vitro показано, что тетрабеназин может быть ингибитором изофермента CYP2D6 и вследствие этого вызывать увеличение концентрации в плазме лекарственных средств, метаболизирующихся при участии изофермента CYP2D6.

Ингибиторы изофермента CYP2D6 (например, флуоксетин, пароксетин, тербинафин, моклобемид и хинидин), могут привести к увеличению концентрации в плазме активного метаболита дигидротетрабеназина, поэтому при совместном приеме их следует применять с осторожностью. В этом случае, возможно, будет необходимо снижение дозы тетрабеназина.

Тетрабеназин следует применять с осторожностью с лекарственными препаратами, увеличивающими интервал QTc, в особенности с антипсихотическими препаратами (например, хлорпромазином, тиоридазином), антибиотиками (например, гатифлоксацином, моксифлоксацином) и антиаритмическими препаратами класса I A и III (например, хинидином, прокаинамидом, амиодароном, соталолом).

При одновременном назначении Цефата и "петлевых" диуретиков, а также антибиотиков группы аминогликозидов повышается риск развития нефротоксического действия.

При одновременном применении с аминогликозидами отмечается синергизм антибактериального действия.

Пробенецид при одновременном применении с Цефатом замедляет выведение цефамандола, тем самым увеличивает его концентрацию и продолжительность действия.

При одновременном применении Цефата с антикоагулянтами, тромболитическими препаратами и НПВС возрастает риск развития кровотечения.

При одновременном применении цефамандол пролонгирует эффект этанола и вызывает дисульфирамоподобную реакцию.

Фармацевтическое взаимодействие

Раствор Цефата нельзя смешивать в одном шприце с антибиотиками группы аминогликозидов.