Нормокинезтин и Протубпира

Гиперкинетические двигательные нарушения при хорее Гентингтона.

• туберкулез (любой локализации, у взрослых и детей, лечение и профилактика в составе комбинированной терапии).

Применяют внутрь. Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гиперкинетических нарушений.

Рекомендуемая начальная доза при хорее Гентингтона для взрослых составляет 12.5 мг от 1 до 3 раз в сут. Далее доза может быть увеличена 1 раз в 3-4 дня на 12.5 мг до достижения оптимального терапевтического эффекта или до появления побочных эффектов (седативный эффект, паркинсонизм, депрессия).

Максимальная доза составляет 200 мг/сут.

В случае отсутствия терапевтического эффекта при приеме тетрабеназина в максимальной суточной дозе в течение 7 дней, то маловероятно, что увеличение дозы или продление срока лечения окажут необходимый эффект.

У пациентов пожилого возраста тетрабеназин рекомендуется применять в стандартной дозе. Возможно ограничение принимаемой дозы появлением симптомов паркинсонизма.

Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести рекомендуется принимать 1/2 начальной дозы с постепенным медленным титрованием до оптимальной терапевтической дозы. Действие препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучалось, поэтому в таких случаях рекомендуется применять препарат с осторожностью.

Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Лечение данной категории пациентов следует проводить с осторожностью.

Принимается внутрь, после еды по 1-3 таблетки 1 раз в сут (из расчета 5-15 мг/кг/сут изониазида – (максимальная доза 900 мг/сут). Продолжительность курса лечения в период интенсивной терапии – 3-4 месяца ежедневно, затем 2 месяца – через день. Возможно применение препарата в комбинации с другими противотуберкулезными средствами, такими как стрептомицином и др.

Назначение препарата детям старше 3 лет производится исходя из максимальных суточных дозировок изониазида (5-10 мг/кг/сут).

Повышенная чувствительность к тетрабеназину; одновременный прием с резерпином; одновременное применение ингибиторов МАО; наличие гипокинетического/ригидного синдрома (паркинсонизм); депрессия; беременность и период грудного вскармливания; феохромоцитома; пролактинзависимые опухоли, такие как опухоли гипофиза или рак молочной железы; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: нарушение функции печени; нарушение функции почек.

• гиперчувствительность;
• эпилепсия;
• эпилептический синдром;
• бронхиальная астма;
• псориаз;
• хроническая почечная недостаточность;
• гепатит;
• цирроз печени;
• гиперурикемия;
• острая подагра;
• язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;
• микседема;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 3-х лет.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 к <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Нарушения психики: очень часто - депрессия; часто - беспокойство, бессонница, спутанность сознания; частота не установлена - дезориентация, повышенная нервная возбудимость.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость (при приеме в высоких дозах), паркинсонизм (при приеме в высоких дозах); нечасто - изменения уровня сознания; редко - ЗНС; частота не установлена - атаксия, акатизия, дистопия, головокружение, амнезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия; частота не установлена - брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - дисфагия, тошнота, рвота, диарея, запор; частота не установлена - боль в эпигастрии, сухость во рту.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - тяжелые экстрапирамидные симптомы, включая ригидность мышц, вегетативные дисфункции; очень редко - повреждение скелетных мышц.

Общие реакции: нечасто - гипертермия.

При передозировке: сонливость, потливость, артериальная гипотензия, гипотермия.

Побочные эффекты при лечении препаратом Протубпира определяются входящими в его состав активными ингредиентами.

Изониазид

Со стороны центральной нервной системы (ЦНС): головной боль, головокружение, редко – чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменения настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: редко – гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, «металлический» привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени); обострение пептической язвы.

Со стороны центральной нервной системы: головная боль, нарушение сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях – галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Синтетическое производное бензохинолизина, оказывает специфическое действие на ЦНС сходное с резерпином, но в отличие от последнего тетрабеназин обладает незначительной периферической активностью и меньшей продолжительностью действия.

Тетрабеназин нарушает метаболизм биогенных аминов, например, серотонина и норадреналина в мозге. Ингибирует обратный захват моноаминов в нервных окончаниях пресинаптических нейронов ЦНС, что приводит к уменьшению количества моноаминов, в т.ч. допамина в головном мозге. Истощение допамина приводит к гипокинезии, способствующей снижению тяжести хореи. В синаптических нервных окончаниях тетрабеназин ингибирует обратный захват моноаминов за счет обратимого и краткосрочного связывания везикулярного переносчика моноаминов (VMAT). VMAT 2 переносит моноамины на периферические и центральные нейроны, в то время как VMAT 1 регулирует транспорт в периферических хромаффинных тканях. Тетрабеназин имеет более высокое сродство к VMAT 2, чем к VMAT 1, поэтому препарат обладает кратковременным незначительным периферическим действием.

Изониазид

Оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколиевых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для микобактерий туберкулеза минимальная подавляющая концентрация препарата составляет 0.025-0.05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.

Пиразинамид

Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях pH. Хорошо проникает в туберкулезные очаги. Его активность высока при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкулемах. Подвергается ферментативному превращению в активную форму – пиразиноевую кислоту. При кислых значениях pH минимальная подавляющая концентрация пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы не действует.

Тетрабеназин имеет низкую и неустойчивую биодоступность, активно метаболизируется при первом прохождении через печень. Основным метаболитом является гидрокситетрабеназин, который образуется путем редукции. Незначительное количество тетрабеназина в неизмененном виде выводится с мочой. Поскольку гидрокситетрабеназин при высвобождении церебральных аминов является таким же активным, как и тетрабеназин, предположительно он и является доминирующим лекарственным средством.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести увеличивается экспозиция и T_1/2 тетрабеназина и гидрокситетрабеназина (от 5 до 9 баллов шкале Чайлд-Пью).

Применение тетрабеназина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучалось.

Изониазид

Прием изониазида внутрь совместно с препаратами, входящими в состав Протубпира, не влияет на скорость его всасывания из желудочно-кишечного тракта. Изониазид быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект "первого прохождения" через печень. Время достижения C_max препарата в крови (TC_max) – 1-2 ч, C_max после приема внутрь однократной дозы 300 мг – 3-7 мкг/мл. Связь с белками незначительная – до 10%. V_d– 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникает во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования смешанной оксидазной системой цитохрома P450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с «медленным» ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2E1 в печени. Период полувыведения из крови (T_1/2) для "быстрых ацетиляров" - 0.5-1.6 ч; для «медленных» - 2-5 ч. При почечной недостаточности T_1/2 может возрастать до 6.7 ч. T_1/2 для детей в возрасте от 1.5 до 15 лет – 2.3-4.9 ч, а у новорожденных – 7.8-19.8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у новорожденных). Несмотря на то, что показатель T_1/2 значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение T_1/2 составляет 3 ч (прием внутрь 600 мг) и 5.1. ч (900 мг). При повторных назначениях T_1/2 укорачивается до 2-3 ч.

Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов – N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у "быстрых ацетиляров" содержание N-ацетилизониазида составляет 93%, а у "медленных" - не более 63%.

Небольшие количества выводятся с калом. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73% препарата.

Пиразинамид

Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Связь с белками плазмы – 10-20%. Время достижения C_max в крови TC_max – 1-2 ч. Хорошо проникает в ткани и органы.

Метаболизируется в печени, где вначале образуется активный метаболит – пиразиноевая кислота, которая в дальнейшем превращается в неактивный метаболит – 5-гидроксипиразиноевую кислоту. Период полувыведения из крови T_1/2 - 8-9 ч.

Выводится почками: в неизменном виде – 3%, в виде пиразиноевой кислоты – 33%, в виде др. метаболитов – 36%. Удаляется при гемодиализе.

Отсутствуют подтвержденные данные о применении тетрабеназина при беременности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Не следует применять тетрабеназин беременности при возможности применения других методов лечения. При необходимости применения препарата в период беременности следует тщательно соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.

Тетрабеназин противопоказан в период грудного вскармливания. В случае необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Не следует принимать тетрабеназин у пациентов с редкими наследственными заболеваниями - непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Возможно появление таких дозозависимых побочных реакций, как седативный эффект, депрессия и возникновение гипокинетического/ригидного синдрома (паркинсонизм). В таком случае следует уменьшить дозу или прекратить лечение тетрабеназином.

Ингибиторы МАО противопоказаны и их применение должно быть прекращено за 14 дней до начала лечения тетрабеназином.

Тетрабеназин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени.

ЗНС является редким осложнением терапии и чаще всего возникает в начале лечения, в ответ на изменения в дозе или после длительного лечения, а также после резкой отмены тетрабеназина. Основными симптомами этого заболевания являются психические изменения, ригидность, гипертермия, вегетативные расстройства (потливость и колебания АД) и повышенный уровень КФК. При подозрении на наличие ЗНС необходимо немедленно прекратить применение тетрабеназина и назначить соответствующее лечение.

Тетрабеназин вызывает небольшое увеличение (до 8 мсек) интервала QT.

Тетрабеназин следует применять с осторожностью в комбинации с другими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QTc , у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT и у пациентов с наличием сердечных аритмий в анамнезе.

Использование в педиатрии

Клинические исследования эффективности и безопасности применения препарата у детей не проводили. Назначение тетрабеназина детям не рекомендуется.

Влияние на способность к вождению транспортных средства и работе с механизмами

Тетрабеназин способен вызывать сонливость и, следовательно, может повлиять на выполнение задач, требующих повышенного внимания в разной степени, в зависимости от дозы и индивидуальной переносимости.

В период лечения необходимо воздерживаться от приема этанола.

При длительной терапии у пациентов с нарушением функции печени необходимо регулярно контролировать общий анализ крови и показатели функции печени.

Для профилактики и лечения периферической полиневропатии, которая может развиваться на фоне терапии, дополнительно назначают пиридоксин (витамин B6).

У пациентов с приступами подагры в анамнезе периодически контролируют концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови.

При назначении пациентам с гипопластической анемией учитывают влияние препарата на время свертывания крови.

Тетрабеназин не следует применять одновременно с резерпином, т.к. он может блокировать действие резерпина.

Тетрабеназин не следует применять одновременно с ингибиторами МАО.

Леводопу следует назначать с осторожностью при лечении тетрабеназином, поскольку тетрабеназин подавляет действие леводопы и ослабляет тем самым ее эффективность.

Одновременное применение с трициклическими антидепрессантами, алкоголем, опиоидами, бета-адреноблокаторами, антигипертензивными препаратами, снотворными и нейролептиками не рекомендуется.

Целенаправленное исследование взаимодействия тетрабеназина in vivo не проводилось, поэтому ферменты, участвующие в его метаболизме частично неизвестны. В исследованиях in vitro показано, что тетрабеназин может быть ингибитором изофермента CYP2D6 и вследствие этого вызывать увеличение концентрации в плазме лекарственных средств, метаболизирующихся при участии изофермента CYP2D6.

Ингибиторы изофермента CYP2D6 (например, флуоксетин, пароксетин, тербинафин, моклобемид и хинидин), могут привести к увеличению концентрации в плазме активного метаболита дигидротетрабеназина, поэтому при совместном приеме их следует применять с осторожностью. В этом случае, возможно, будет необходимо снижение дозы тетрабеназина.

Тетрабеназин следует применять с осторожностью с лекарственными препаратами, увеличивающими интервал QTc, в особенности с антипсихотическими препаратами (например, хлорпромазином, тиоридазином), антибиотиками (например, гатифлоксацином, моксифлоксацином) и антиаритмическими препаратами класса I A и III (например, хинидином, прокаинамидом, амиодароном, соталолом).

Изониазид

При комбинировании с парацетамолом возрастет гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома P450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов. Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм. Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови. Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила. Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида. Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации системы цитохрома P450.

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови. Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).

Пиразинамид

Совместим с другими противотуберкулезными лекарственными средствами: при хронических деструктивных формах пиразинамид рекомендуется сочетать с рифампицином или этамбутолом (лучше переносимость, чем при сочетании с рифампицином, но слабее эффект).

При одновременном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций. Усиливает противотуберкулезное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

Изониазид

Симптомы: головокружение, дизартрия, вялость, дезориентация, гиперрефлексия, периферическая полиневропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1-3 ч после применения препарата), кома.

Лечение: периферическая полиневропатия (витамины: пиридоксин, тиамин, глутаминовая кислота, никотинамид; массаж, физиотерапевтические процедуры); судороги (в/м пиридоксина гидрохлорид – 200-250 мг, в/м 25% раствор магния сульфата – 10 мл, диазепам); нарушение функции печени (метионин, тиоктовая кислота, цианокобаламин).

Пиразинамид

Симптомы: нарушение функции печени, усиление выраженности побочных эффектов со стороны центральной нервной системы.

Лечение: симптоматическое.