Нормосанг и Пролиа

• острые приступы печеночной порфирии (острой перемежающейся порфирии, вариегатной порфирии и наследственной копропорфирии).

• лечение постменопаузного остеопороза;
• лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы и у мужчин с раком предстательной железы, получающим гормон-депривационную терапию.

Концентрат для приготовления раствора для в/в инфузионного введения. Рекомендуемая суточная доза определяется из расчета 3 мг/кг 1 раз/сут в течение 4 дней. Концентрат растворяют в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида в стеклянном флаконе и вводят инфузионно в течение, как минимум, 30 мин в подкожную вену предплечья или центральную вену. Максимальная суточная доза составляет 250 мг (1 ампула). В исключительных случаях, курс может быть повторен при недостаточном ответе на первый курс терапии, при строгом контроле биохимических показателей.

Применение у пожилых

Корректировки дозы у пожилых пациентов не требуется.

Применение у детей

Острые приступы порфирии у детей редки, однако ограниченный опыт применения препарата при тирозинемии предполагает безопасность диапазона доз, не превышающих суточные дозы, из расчета 3 мг/кг в течение 4 дней, при тех же мерах предосторожности, что и у взрослых пациентов.

Концентрат, разведенный в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида, вводят в одну из подкожных вен предплечья или в центральную вену. Поскольку раствор для инфузии является гипертоническим, он должен вводиться очень медленно. Для предотвращения раздражения вены, длительность инфузии должна составлять не менее 30 мин.

По окончании инфузии следует в/в ввести 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида для промывания вены: сначала ввести 3-4 болюсные инъекции по 10 мл, а затем - оставшийся объем в течение 10-15 мин инфузионно.

Подготовка раствора для инфузии

Нормосанг разводится непосредственно перед введением в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида в стеклянном флаконе. Для этого рассчитанное относительно массы тела пациента количество препарата переносят из ампулы во флакон. Растворение должно происходить во флаконе из стекла, т.к. гемин быстрее разлагается в емкостях из поливинилхлорида.

Не следует готовить раствор для инфузии более чем из 1 ампулы на одного пациента/сут.

Приготовленный раствор необходимо использовать в течение 1 ч после разведения.

Так как Нормосанг имеет темный цвет, после разведения визуально затруднительно оценить наличие посторонних частиц в полученной суспензии. Из этих соображений рекомендуется использовать инфузионный набор с фильтром.

Неиспользованная часть препарата вне зависимости от его количества, а также использованные при инфузии расходные материалы должны быть утилизированы в соответствии с действующими санитарно-гигиеническими нормами.

Введение

Проведение инъекции препарата требует предварительного обучения - см. рекомендации по введению препарата, приведенные в конце настоящей инструкци.

Рекомендуемая доза препарата Пролиа - одна п/к инъекция 60 мг каждые 6 месяцев. В течение курса лечения рекомендуется дополнительно принимать препараты кальция и витамин D.

Дети

Препарат Пролиа не рекомендован к применению в педиатрии, так как эффективность и безопасность данного препарата не изучались в этой возрастной группе.

Пациенты пожилого возраста

Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе, не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Почечная недостаточность

Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной группе пациентов, не требуется коррекции режима дозирования препарата.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или находящихся на диализе существует большой риск развития гипокальциемии. Таким пациентам необходимо дополнительно принимать препараты кальция и витамин D.

Печеночная недостаточность

Эффективность и безопасность не изучались.

Инструкция по использованию

Следует оценить раствор перед введением на предмет наличия включений или изменения цвета. Раствор нельзя использовать при помутнении или изменении цвета. Не встряхивать.

Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует согреть раствор до комнатной температуры (до 25°С) перед инъекцией, а затем медленно ввести все содержимое предварительно заполненного шприца. Шприц с остатками препарата выбросить.

Любые количества неиспользованного препарата или неиспользованные материалы должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями

• повышенная чувствительность к активной субстанции или любому другому компоненту препарата.

• гипокальциемия;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Из побочных реакций наиболее часто отмечались реакции в месте введения, особенно в тех случаях, когда вена, через которую выполнялась инфузия, имела недостаточный диаметр.

Частота встречаемости побочных эффектов: очень часто (>10%); часто (1-10%); нечасто (0.1-1%) и редко (0.01-0.1%).

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактоидные реакции, аллергические реакции (такие как медикаментозный дерматит, отек языка).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - флебит в области инфузии, боль в области инфузии, отек в области инфузии; редко - лихорадка.

Лабораторные показатели: нечасто - увеличение концентрации ферритина в плазме крови.

Местные реакции: очень часто - недостаточный венозный доступ.

Повышение концентрации ферритина в плазме отмечалось у пациентов после нескольких лет терапии с многократными инфузиями, что может свидетельствовать об избыточном поступлении железа

Данные, подученные при контролируемом применении в клинических исследованиях.

Нежелательные реакции приводятся по классам систем органов в терминах Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA).

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

В каждой группе систем органов и частоты сообщений нежелательные реакции приводятся по убыванию степени серьезности.

Аргинат гема показан при печеночной порфирии (острая перемежающаяся порфирия, вариегатная порфирия и наследственная копропорфирия). Данные заболевания характеризуются существованием ферментативной блокады синтеза гема, что приводит к:

• дефициту гема, необходимого для синтеза различных гемопротеинов;
• кумуляции метаболических предшественников гема, обладающих прямым или опосредованным токсическим воздействием на организм.

При назначении гемина, устраняющего дефицит гема по механизму отрицательной обратной связи, подавляется активность синтазы дельта-аминолевулиновой кислоты, ключевого фермента в синтезе порфиринов, что приводит к уменьшению синтеза порфиринов и токсичных метаболических предшественников гема.

Таким образом, способствуя нормализации уровня гемопротеинов и дыхательных пигментов, гем корректирует патофизиологические нарушения, наблюдаемые при порфирии. Поскольку биодоступность аргината гема и метгемальбумина (физиологической формы переноса гема) сопоставимы, назначение препарата эффективно как при ремиссии, так и при остром приступе порфирии.

В обоих случаях, и, в особенности, при остром приступе, инфузии гемина с большой вероятностью нормализуют экскрецию с мочой дельта-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена - двух веществ, чья кумуляция лежит в основе патогенеза заболевания. Это справедливо и для острой перемежающейся и для вариегатной порфирии.

В отличие от ранее производившихся галенических препаратов, инфузии аргината гема не вызывают значительных изменений показателей свертываемости крови и фибринолиза у здоровых добровольцев. Показано, что все эти показатели остаются неизменными за исключением концентраций факторов X и XI, обратимо снижающихся на 10-15% от исходных значений.

Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL - активатора ядерного фактора кВ (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоев кости.

Фармакодинамические эффекты

Назначение деносумаба в дозе 60 мг приводило к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани - 1С-телопептида (СТХ) - приблизительно на 70% в течение 6 ч после п/к введения и приблизительно на 85% в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в 6-месячном интервале между дозированием. Скорость снижения концентрации СТХ в сыворотке крови частично уменьшалась при снижении концентрации деносумаба в сыворотке крови, что отражает обратимость влияния деносумаба на ремоделирование кости. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например, костноспецифической щелочной фосфатазы и сывороточного N-концевого пропептида коллагена 1 типа) с первого месяца после введения первой дозы деносумаба. Маркеры ремоделирования кости (маркеры образования кости и резорбции кости), как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее, чем через 9 месяцев после приема последней дозы препарата. После возобновления лечения деносумабом степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.

Было показано, что перевод с лечения алендроновой кислотой (средняя продолжительность применения - 3 года) на деносумаб приводит к дополнительному снижению концентрации СТХ в сыворотке по сравнению с группой женщин в постменопаузе с низкой костной массой, продолжавших лечение алендроновой кислотой. В то же время изменения содержания кальция в сыворотке были одинаковыми в обеих группах.

В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK/RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc), приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому, лечение деносумабом может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания зубов.

Иммуногенность

Деносумаб - человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других лекарственных средств белковой природы существует теоретический риск иммуногенности. Более чем 13 000 пациентов были обследованы на предмет образования, связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1% пациентов, принимавших деносумаб в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее, транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro, нейтрализующих антител не обнаружено. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.

Клиническая эффективность

Лечение остеопороза в постменопаузе

У женщин с постменопаузным остеопорозом Пролиа увеличивает минеральную плотность кости (МПК), уменьшает частоту переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Эффективность и безопасность деносумаба в лечении постменопаузного остеопороза была доказана в исследовании, длительностью 3 года. Результаты исследования показывают, что деносумаб существенно, в сравнении с плацебо снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов, переломов шейки бедра у женщин с остеопорозом в постменопаузе. В исследование было включено 7808 женщин, из которых у 23% отмечались часто встречающиеся переломы позвонков. Все три конечные точки эффективности в отношений переломов достигали статистически значимых значений, оцениваемых по предварительно заданной последовательной схеме тестирования.

Снижение риска возникновения новых вертебральных переломов при применении деносумаба в течение более чем 3 лет оставалось стабильным и значимым. Риск снижался независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. На снижение риска также не влияли наличие часто встречающихся переломов позвонков в анамнезе, невертебральные переломы, возраст, пациентов, МПК, уровень ремоделирования кости и предшествующая терапия по поводу остеопороза.

У женщин старше 75 лет в постменопаузе деносумаб уменьшал частоту возникновения новых вертебральных переломов, и, по данным post hoc анализа, уменьшал частоту переломов шейки бедра.

Уменьшение частоты возникновения невертебральных переломов наблюдалось независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов.

Деносумаб существенно, по сравнению с плацебо, увеличивал МПК во всех анатомических областях. МПК определяли через 1 год, 2 и 3 года после начала терапии. Сходное влияние на МПК отмечено в поясничном отделе позвоночника независимо от возраста, расовой принадлежности, индекса массы тела (ИМТ), МПК и ремоделирования кости.

Гистологические исследования подтвердили нормальную архитектонику кости и, как и ожидалось, снижение костного ремоделирования по сравнению с плацебо. Не отмечено патологических изменений, включая фиброз, остеомаляцию и нарушение архитектоники костной ткани.

Клиническая эффективность при лечении потери костной массы, вызванной гормондепривационной терапией или терапией ингибиторами ароматазы

Лечение потери костной массы, вызванной депривацией андрогенов

Эффективность и безопасность деносумаба при лечении потери костной массы, ассоциированной со снижением концентрации андрогенов, были доказаны в 3-х летнем исследовании включавшем 1 468 пациентов с неметастатическим раком предстательной железы.

Существенное увеличение МПК определяли в поясничном отделе позвоночника, всей бедренной кости, шейке бедренной кости, вертеле бедренной кости спустя 1 месяц после приема первой дозы. Увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника не зависело от возраста, расовой принадлежности, географического региона, ИМТ, начальных значений МПК, ремоделирования кости; продолжительности проведения гормон-депривационной терапии и наличия вертебрального перелома в анамнезе.

Деносумаб значительно уменьшал риск возникновения новых вертебральных переломов на протяжении 3 лет применения. Уменьшение риска наблюдалось через 1 год и через 2 года после начала терапии. Деносумаб также снижал риск возникновения более чем одного остеопоротического перелома любой локализации.

Лечение потери костной массы, у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной желеы

Эффективность и безопасность деносумаба в лечении потери костной массы, вызванной адъювантной терапией ингибитором ароматазы, оценивалась в 2-летнем исследовании, включавшем 252 пациентки с неметастатическим раком молочной железы. Деносумаб значительно увеличивал МПК во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, в течение 2 лет. Увеличение МПК наблюдалось в поясничном отделе позвоночника спустя месяц после приема первой дозы. Положительное влияние на МПК в люмбальном отделе позвоночника отмечали вне зависимости от возраста, продолжительности терапии ингибитором ароматазы, ИМТ, предшествующей химиотерапии, предшествующего использования селективного модулятора рецепторов эстрогена (СМРЭ) и времени, прошедшего от начала менопаузы.

После в/в инфузии гемина (3 мг/кг) у здоровых добровольцев и пациентов с порфирией были определены следующие фармакокинетические показатели: С(0)- 60.0 ± 17 мкг/мл, T_1/2 -10.8±1.6 ч, Общий клиренс плазмы - 3.7±1.2 мл/мин, V_d - 3.4±0.9 л, после 4-й инфузии T_1/2 гема увеличивается до 18.1 ч.

При п/к введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше.

Всасывание

После п/к введения деносумаба в дозе 60 мг биодоступность составила 61% и C_max деносумаба - 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл), данные параметры наблюдались через 10 дней (диапазон 2-28 дней). После достижения C_max содержание препарата в сыворотке крови снижалось с T_1/2 26 дней (диапазон 6-52 дня) и далее в течение 3 месяцев (диапазон 1.5-4.5 месяцев). У 53% пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 месяцев от последнего введения препарата.

Распределение

Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за все время приема многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 месяцев

Метаболизм

Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. На основании данных доклинических исследований, ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Выведение

На основании доклинических данных, выведение деносумаба будет происходить по пути выведения всех иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Отдельные группы пациентов

Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику деносумаба по данным фармакокинетического анализа в популяции пациентов от 28 лет до 87 лет.

Фармакокинетика у детей не изучалась.

Фармакокинетика деносумаба не зависит от расовой принадлежности.

В исследовании на 55 пациентах с различной степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба; поэтому не требуется коррекции режима дозирования деносумаба при хронической почечной недостаточности.

Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику деносумаба не проводилось.

Экспериментальные и клинические данные о применении Нормосанга при беременности отсутствуют, риск применения препарата при беременности неизвестен. Тем не менее, до настоящего времени не сообщалось о нежелательных последствиях у детей, чьи матери получали Нормосанг во время беременности.

Применение Нормосанга в период лактации не изучалось. Назначение Нормосанга при грудном вскармливании следует проводить с осторожностью, поскольку большое количество препаратов выделяется с грудным молоком.

Из-за недостаточности данных об использовании Нормосанга при беременности и грудном вскармливании, его назначение не рекомендовано за исключением случаев острой необходимости.

Нет каких-либо данных по применению препарата во время беременности Пролиа не рекомендуется для применения у беременных женщин.

В токсикологических исследованиях на низших приматах было показано, что в дозах, 100-кратно превышающих рекомендуемые для клинического применения, деносумаб не оказывал влияния на фертильность или развитие плода.

Эксперименты на мышах с выключенным геном показали, что отсутствие RANKL может приводить к нарушению развития лимфатических узлов у плода, а в постнатальном периоде может быть причиной нарушения прорезывания зубов, и роста костей; также возможно влияние на созревание молочной железы, что может приводить к ослаблению лактации.

Неизвестно, выводится ли деносумаб в грудное молоко. Поскольку известно, что потенциально деносумаб может вызывать нежелательные реакции у детей грудного возраста, необходимо или прекратить грудное вскармливание, или отменить препарат.

Острые приступы порфирии у детей редки, однако ограниченный опыт применения препарата при тирозинемии предполагает безопасность диапазона доз, не превышающих суточные дозы, из расчета 3 мг/кг в течение 4 дней, при тех же мерах предосторожности, что и у взрослых пациентов.

Концентрат, разведенный в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида, вводят в одну из подкожных вен предплечья или в центральную вену. Поскольку раствор для инфузии является гипертоническим, он должен вводиться очень медленно. Для предотвращения раздражения вены, длительность инфузии должна составлять не менее 30 мин.

По окончании инфузии следует в/в ввести 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида для промывания вены: сначала ввести 3-4 болюсные инъекции по 10 мл, а затем - оставшийся объем в течение 10-15 мин инфузионно.

Перед началом терапии следует подтвердить диагноз острого приступа печеночной порфирии по следующим критериям:

• положительный или предполагаемый семейный или индивидуальный анамнез;
• характерная клиническая картина;
• количественное определение дельта-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена в моче (предпочтительнее, чем менее надежные тесты Хоша и Уотсона-Шварца).

Чем раньше начато лечение Нормосангом с момента начала приступа, тем выше его эффективность.

Как результат инфузии Нормосанга, боль в животе и другие симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, как правило, исчезают в течение 2-4 дней. Неврологические осложнения (паралич, психологические нарушения) подвержены лечению в меньшей степени. Поскольку приступы порфирии часто связаны с различными сердечно-сосудистыми и неврологическими проявлениями, необходимо обеспечить соответствующий контроль за состоянием пациентов.

Пациенты должны быть обязательно информированы о том, что при голодании или приеме некоторых лекарственных средств (в частности, барбитуратов, эстрогенов и других стероидных гормонов) риск возникновения приступов повышается вплоть до их провоцирования. Вышеуказанные факторы увеличивают потребность печени в гемме, что прямо или опосредованно индуцирует активность синтазы дельта-аминолевулиновой кислоты.

Для предупреждения раздражения вены, препарат желательно вводить в крупную вену предплечья или центральную вену, а длительность инфузии должна быть не менее 30 мин. При повторных инфузиях наблюдаются изменения периферических вен, что затрудняет последующий доступ в те же вены и оправдывает использование центрального венозного русла. Поэтому после проведения инфузии препарата рекомендуется промывание вены 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Увеличение концентрации ферритина в плазме отмечалось после многократных инфузии. Рекомендуется регулярно измерять концентрацию ферритина в плазме для оценки депонированного в организме железа.

Темный цвет раствора Нормосанга может придавать плазме крови необычный оттенок.

Предпринимаемые в процессе производства препарата Нормосанг мероприятия по предотвращению инфекций, развивающихся при использовании медицинских продуктов, приготовленных из крови или плазмы человека, признаны эффективными в отношении оболочечных вирусов, таких как ВИЧ, вирусы гепатитов В и С. Они включают в себя отбор доноров, скрининг индивидуальных образцов крови по специфическим маркерам инфекций, а также использование в производственном процессе этапов инактивации или удаления вирусов. Несмотря на эти меры, при назначении препаратов, приготовленных из человеческой крови или плазмы, возможность передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключена. Это относится также к неизвестным и появляющимся вирусам и другим патогенам.

При каждом введении Нормосанга следует записывать имя пациента и номер серии препарата, для того, чтобы поддерживать связь между пациентом и определенной серией Нормосанга.

В 1 ампуле (10 мл) Нормосанга содержится 1 г 96%-го этанола. Данное количество может нанести вред пациентам с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, при повреждениях или заболеваниях головного мозга, а также беременным женщинам и детям. Наличие этанола в Нормосанге может изменять или усиливать эффект других препаратов.

Нормосанг не следует использовать как средство профилактической терапии, поскольку имеющиеся данные весьма ограничены, а долговременный курс регулярных инфузии несет в себе риск перенасыщения организма железом.

В дополнение к терапии Нормосангом, необходимы и другие меры, такие как устранение пусковых факторов и наличие достаточного количества углеводов в пище.

Рекомендуется прием препаратов кальция и витамина D во время применения препарата Пролиа.

Гипокальциемия может быть скорректирована приемом препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах перед началом терапии деносумабом. Рекомендуется контроль концентрации кальция у пациентов, предрасположенных к гипокальциемии.

У пациентов, получающих препарат Пролиа, могут развиться инфекции кожи и ее придатков (преимущественно воспаление подкожной клетчатки), в отдельных случаях требующие госпитализации. О таких реакциях чаще сообщалось для группы деносумаба (0.4%) чем группы плацебо (0.1%). При этом общая частота возникновения кожных инфекций сравнима в группах деносумаба и плацебо. Пациентов следует проинструктировать незамедлительно обратиться за врачебной помощью в случае развития симптомов и признаков воспаления подкожной клетчатки.

У пациентов с распространенным раком, получавших 120 мг деносумаба каждые 4 недели сообщалось о развитии случаев остеонекроза челюсти. Имеются отдельные сообщения о развитии остеонекроза челюсти на дозе 60 мг каждые 6 месяцев.

Лица с аллергией на латекс не должны касаться резинового колпачка иглы (производное латекса).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния на способность к вождению автотранспортных средств и управлению механизмами не проводилось.

Данный препарат не должен смешиваться с какими-либо другими средствами за исключением 0.9% раствора натрия хлорида при разведении.

Во время лечения Нормосангом активность изоферментов цитохрома Р450 повышается. Метаболизм совместно применяемых с Нормосангом лекарственных средств, опосредуемый системой цитохрома Р450 (например, эстрогенов, барбитуратов и стероидных гормонов), ускоряется, что приводит к снижению их системной экспозиции.

Исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Симптомы: зафиксировано 3 случая передозировки Нормосанга. В двух из них - из-за неправильной интерпретации дозировки пациенты получили дозы, на порядок превышающие рекомендуемые. Выздоровление пациента в одном из этих случаев прошло без осложнений: наблюдались рвота слабой интенсивности, боль и болезненность в области предплечья (в месте инфузии). У другого пациента, получившего 2500 мг Нормосанга при однократной инфузии, наблюдалась острая печеночная недостаточность. У третьего пациента, получившего 6 ампул (3000 мг) Нормосанга в течение 2 сут наблюдались гипербилирубинемия, анемия и генерализованный геморрагический диатез. Данные явления сохранялись в течение нескольких дней с момента введения, но выздоровление прошло без остаточных явлений.

Имеется сообщение, что гематин (еще одна форма гема) в высоких дозах вызывал транзиторную почечную недостаточность у пациента.

Нормосанг содержит 4000 мг/10 мл пропиленгликоля в 1 ампуле. Пропиленгликоль в высоких дозах может вызывать нарушения со стороны центральной нервной системы, лактоацидоз, увеличение осмолярности плазмы, гемолитические реакции, а также оказывать токсическое воздействие на почки и печень.

Лечение:

• необходимо назначить инфузию альбумина для связывания свободно циркулирующего и потенциально реактивного гемина.
• Назначение активированного угля обеспечит прерывание энтерогепатической рециркуляции гемма.
• Необходим гемодиализ для выведения пропиленгликоля из организма.

Следует непрерывно наблюдать за показателями свертываемости, функцией печени, почек и поджелудочной железы до их нормализации. Также следует контролировать состояние сердечно-сосудистой системы из-за вероятности развития сердечных аритмий.

В клинических исследованиях не отмечено случаев передозировки препарата.

В клинических исследованиях вводили дозы деносумаба до 180 > мг каждые 4 недели (кумулятивная доза до 1080 мг в 6 месяцев).