Нормосанг и Симвалимит

• острые приступы печеночной порфирии (острой перемежающейся порфирии, вариегатной порфирии и наследственной копропорфирии).

Гиперхолестеринемия:

• первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготные семейная и несемейная, типы IIa, IIb и смешанный по классификации Фредриксона) - при неэффективности диетотерапии с низким содержанием холестерина и других немедикаментозных мероприятий (физическая нагрузка и снижение массы тела) у пациентов с повышенным риском возникновения коронарного атеросклероза;
• комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, гиперлипопротеинемия, не поддающаяся коррекции специальной диетой и физической нагрузкой;

Ишемическая болезнь сердца:

• вторичная профилактика с целью снижения суммарного риска смерти, инфаркта миокарда (для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза), инсульта и преходящих нарушений мозгового кровообращения, уменьшение риска процедур реваскуляризации.

Концентрат для приготовления раствора для в/в инфузионного введения. Рекомендуемая суточная доза определяется из расчета 3 мг/кг 1 раз/сут в течение 4 дней. Концентрат растворяют в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида в стеклянном флаконе и вводят инфузионно в течение, как минимум, 30 мин в подкожную вену предплечья или центральную вену. Максимальная суточная доза составляет 250 мг (1 ампула). В исключительных случаях, курс может быть повторен при недостаточном ответе на первый курс терапии, при строгом контроле биохимических показателей.

Применение у пожилых

Корректировки дозы у пожилых пациентов не требуется.

Применение у детей

Острые приступы порфирии у детей редки, однако ограниченный опыт применения препарата при тирозинемии предполагает безопасность диапазона доз, не превышающих суточные дозы, из расчета 3 мг/кг в течение 4 дней, при тех же мерах предосторожности, что и у взрослых пациентов.

Концентрат, разведенный в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида, вводят в одну из подкожных вен предплечья или в центральную вену. Поскольку раствор для инфузии является гипертоническим, он должен вводиться очень медленно. Для предотвращения раздражения вены, длительность инфузии должна составлять не менее 30 мин.

По окончании инфузии следует в/в ввести 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида для промывания вены: сначала ввести 3-4 болюсные инъекции по 10 мл, а затем - оставшийся объем в течение 10-15 мин инфузионно.

Подготовка раствора для инфузии

Нормосанг разводится непосредственно перед введением в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида в стеклянном флаконе. Для этого рассчитанное относительно массы тела пациента количество препарата переносят из ампулы во флакон. Растворение должно происходить во флаконе из стекла, т.к. гемин быстрее разлагается в емкостях из поливинилхлорида.

Не следует готовить раствор для инфузии более чем из 1 ампулы на одного пациента/сут.

Приготовленный раствор необходимо использовать в течение 1 ч после разведения.

Так как Нормосанг имеет темный цвет, после разведения визуально затруднительно оценить наличие посторонних частиц в полученной суспензии. Из этих соображений рекомендуется использовать инфузионный набор с фильтром.

Неиспользованная часть препарата вне зависимости от его количества, а также использованные при инфузии расходные материалы должны быть утилизированы в соответствии с действующими санитарно-гигиеническими нормами.

До начала лечения препаратом Симвалимит пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения. Симвалимит следует принимать внутрь 1 раз/сут вечером, запивая достаточным количеством воды.

Время приема препарата не следует связывать с приемом пищи.

Длительность применения препарата определяется лечащим врачом индивидуально.

Гиперхолестеринемия

Рекомендуемая доза препарата Симвалимит для лечения гиперхолестеринемии варьирует от 5 до 80 мг 1 раз/сут вечером. Рекомендуемая начальная доза препарата обычно для пациентов с гиперхолестеринемией составляет 10 мг. Максимальная суточная доза - 80 мг. Изменения (подбор) дозы следует проводить с интервалами в 4 недели. У большинства больных оптимальный эффект достигается при приеме препарата в дозах до 20 мг/сут.

У больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией рекомендуемая суточная доза препарата Симвалимит составляет 40 мг (2 таб. по 20 мг) 1 раз/сут вечером или 80 мг в три приема (20 мг утром, 20 мг днем и 40 мг вечером). Таким пациентам рекомендуется применять Симвалимит в сочетании с другой гиполипидемической терапией (например, аферезом ЛПНП).

Ишемическая болезнь сердца

При лечении больных с ИБС или высоким риском развития ИБС, с гиперлипидемией или без нее, эффективные дозы препарата Симвалимит составляют 20-40 мг/сут. Поэтому рекомендуемая начальная доза у таких больных - 20 мг/сут. Изменения (подбор) дозы следует проводить с интервалами в 4 недели, при необходимости дозу можно увеличить до 40 мг/сут (2 таб. по 20 мг препарата Симвалимит ). Если содержание ЛПНП менее 75 мг/мл (1.94 ммоль/л), содержание общего холестерина - менее 140 мг/мл (3.6 ммоль/л), дозу препарата необходимо уменьшить.

Сопутствующая терапия

У больных, получающих лечение циклоспорином, даназолом, гемфиброзилом, другими фибратами или никотиновой кислотой в липидоснижающих дозах (более 1 г/сут), рекомендуемая максимальная суточная доза препарата Симвалимит не должна превышать 10 мг. Дальнейшего повышения дозы в таких ситуациях не рекомендуется. Для пациентов, одновременно принимающих амиодарон или верапамил, суточная доза препарата Симвалимит не должна превышать 20 мг.

Для пациентов, одновременно принимающих дилтиазем, суточная доза препарата Симвалимит не должна превышать 40 мг.

У больных пожилого возраста и у больных с легкой или умеренно выраженной почечной недостаточностью коррекции дозы препарата не требуется.

У больных с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Симвалимит не должна превышать 10 мг/сут. При необходимости увеличения дозы проводится тщательное наблюдение за такими больными.

• повышенная чувствительность к активной субстанции или любому другому компоненту препарата.

• заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение активности печеночных трансаминаз неясной этиологии;
• одновременный прием ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (изофермент CYP3A4) (например, итраконазол, кетоконазол, ингибиторов ВИЧ-протеазы, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон);
• заболевания скелетной мускулатуры (миопатия);
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучены);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к симвастатину или к другим компонентам препарата, а также к другим препаратам статинового ряда (ингибиторам ГМК-КоА-редуктазы) в анамнезе.

С осторожностью: алкоголизм, заболевания печени в анамнезе, тяжелые нарушения водно-электролитного баланса, выраженные эндокринные и метаболические нарушения, артериальная гипотензия, тяжелые острые инфекции (сепсис), миопатия, неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травма; одновременный прием с фибратами, циклоспорином, никотиновой кислотой в липидоснижающих дозах (более 1 г/сут), амиодароном, верапамилом, дилтиаземом, грейпфрутовым соком; выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Из побочных реакций наиболее часто отмечались реакции в месте введения, особенно в тех случаях, когда вена, через которую выполнялась инфузия, имела недостаточный диаметр.

Частота встречаемости побочных эффектов: очень часто (>10%); часто (1-10%); нечасто (0.1-1%) и редко (0.01-0.1%).

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактоидные реакции, аллергические реакции (такие как медикаментозный дерматит, отек языка).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - флебит в области инфузии, боль в области инфузии, отек в области инфузии; редко - лихорадка.

Лабораторные показатели: нечасто - увеличение концентрации ферритина в плазме крови.

Местные реакции: очень часто - недостаточный венозный доступ.

Повышение концентрации ферритина в плазме отмечалось у пациентов после нескольких лет терапии с многократными инфузиями, что может свидетельствовать об избыточном поступлении железа

Классификация частоты развития побочных эффектов представлена в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Со стороны пищеварительной системы: запор, боль в животе, метеоризм, диспепсия, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и креатинфосфокиназы (КФК); редко - острый панкреатит.

Со стороны ЦНС и органов чувств: астения, головная боль, парестезии, головокружение, периферическая невропатия, бессонница, мышечные судороги, расплывчатость зрения, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны костно-мышечной системы: миопатия, рабдомиолиз, миалгия, мышечные судороги, слабость.

Аллергические и иммунопатологические реакции: развернутый синдром повышенной чувствительности (ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение скорости оседания эритроцитов, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы крови к коже лица, одышка).

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция.

Прочие: анемия, ощущение сердцебиения, острая почечная недостаточность (вследствие рабдомиолиза), снижение потенции.

Аргинат гема показан при печеночной порфирии (острая перемежающаяся порфирия, вариегатная порфирия и наследственная копропорфирия). Данные заболевания характеризуются существованием ферментативной блокады синтеза гема, что приводит к:

• дефициту гема, необходимого для синтеза различных гемопротеинов;
• кумуляции метаболических предшественников гема, обладающих прямым или опосредованным токсическим воздействием на организм.

При назначении гемина, устраняющего дефицит гема по механизму отрицательной обратной связи, подавляется активность синтазы дельта-аминолевулиновой кислоты, ключевого фермента в синтезе порфиринов, что приводит к уменьшению синтеза порфиринов и токсичных метаболических предшественников гема.

Таким образом, способствуя нормализации уровня гемопротеинов и дыхательных пигментов, гем корректирует патофизиологические нарушения, наблюдаемые при порфирии. Поскольку биодоступность аргината гема и метгемальбумина (физиологической формы переноса гема) сопоставимы, назначение препарата эффективно как при ремиссии, так и при остром приступе порфирии.

В обоих случаях, и, в особенности, при остром приступе, инфузии гемина с большой вероятностью нормализуют экскрецию с мочой дельта-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена - двух веществ, чья кумуляция лежит в основе патогенеза заболевания. Это справедливо и для острой перемежающейся и для вариегатной порфирии.

В отличие от ранее производившихся галенических препаратов, инфузии аргината гема не вызывают значительных изменений показателей свертываемости крови и фибринолиза у здоровых добровольцев. Показано, что все эти показатели остаются неизменными за исключением концентраций факторов X и XI, обратимо снижающихся на 10-15% от исходных значений.

Гиполипидемическое средство, получаемое синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме подвергается гидролизу с образованием гидроксикислотного производного. Активный метаболит ингибирует 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу), фермент, катализирующий начальную реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап синтеза холестерина, то применение симвастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме.

Симвастатин вызывает понижение содержания в плазме крови триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и общего холестерина (в случаях гетерозиготной семейной и несемейной форм гиперхолестеринемии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышенное содержание холестерина является фактором риска) за счет угнетения синтеза холестерина в печени и увеличения числа рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Повышает содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и общий холестерин/ЛПВП. Не обладает мутагенным эффектом.

Начало проявления эффекта - через 2 недели от начала приема, максимальный терапевтический эффект достигается через 4-6 недель. Действие сохраняется при продолжении лечения; при прекращении терапии содержание холестерина постепенно возвращается к исходному уровню.

После в/в инфузии гемина (3 мг/кг) у здоровых добровольцев и пациентов с порфирией были определены следующие фармакокинетические показатели: С(0)- 60.0 ± 17 мкг/мл, T_1/2 -10.8±1.6 ч, Общий клиренс плазмы - 3.7±1.2 мл/мин, V_d - 3.4±0.9 л, после 4-й инфузии T_1/2 гема увеличивается до 18.1 ч.

Абсорбция симвастатина высокая, биодоступность - менее 5%. После приема внутрь C_max в плазме крови достигается примерно через 1.3-2.4 ч и снижается на 90% через 12 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет около 95%.

Поступает в организм в неактивной форме. Гидролизируется в тканях в свою активную форму - бета-гидроксикислоту и неактивные метаболиты. Метаболизируется в печени, имеет эффект первого прохождения через печень. В метаболизме препарата участвуют изоферментыCYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. T_1/2 активных метаболитов составляет 1.9 ч.

Выводится преимущественно через кишечник (60%) в виде метаболитов. Около 10-15% выводится почками в неактивной форме.

Экспериментальные и клинические данные о применении Нормосанга при беременности отсутствуют, риск применения препарата при беременности неизвестен. Тем не менее, до настоящего времени не сообщалось о нежелательных последствиях у детей, чьи матери получали Нормосанг во время беременности.

Применение Нормосанга в период лактации не изучалось. Назначение Нормосанга при грудном вскармливании следует проводить с осторожностью, поскольку большое количество препаратов выделяется с грудным молоком.

Из-за недостаточности данных об использовании Нормосанга при беременности и грудном вскармливании, его назначение не рекомендовано за исключением случаев острой необходимости.

Симвастатин может оказывать неблагоприятное воздействие на плод и противопоказан к применению у беременных. Имеется несколько сообщений о развитии аномалий у новорожденных, матери которых принимали Симвалимит.

Женщины репродуктивного возраста, принимающие Симвалимит, должны избегать зачатия. Применение препарата Симвалимит не рекомендуется у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Если в процессе лечения беременность все же наступила, Симвалимит должен быть отменен, а женщина должна быть предупреждена о возможной опасности для плода.

Данные о выделении симвастатина с грудным молоком отсутствуют. При необходимости применения препарата Симвалимит в период кормления грудью следует учитывать, что многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и имеется угроза развития тяжелых реакций, поэтому кормление грудью во время приема препарата Симвалимит необходимо прекратить.

Острые приступы порфирии у детей редки, однако ограниченный опыт применения препарата при тирозинемии предполагает безопасность диапазона доз, не превышающих суточные дозы, из расчета 3 мг/кг в течение 4 дней, при тех же мерах предосторожности, что и у взрослых пациентов.

Концентрат, разведенный в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида, вводят в одну из подкожных вен предплечья или в центральную вену. Поскольку раствор для инфузии является гипертоническим, он должен вводиться очень медленно. Для предотвращения раздражения вены, длительность инфузии должна составлять не менее 30 мин.

По окончании инфузии следует в/в ввести 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида для промывания вены: сначала ввести 3-4 болюсные инъекции по 10 мл, а затем - оставшийся объем в течение 10-15 мин инфузионно.

Противопоказан:

• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучены).

Перед началом терапии следует подтвердить диагноз острого приступа печеночной порфирии по следующим критериям:

• положительный или предполагаемый семейный или индивидуальный анамнез;
• характерная клиническая картина;
• количественное определение дельта-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена в моче (предпочтительнее, чем менее надежные тесты Хоша и Уотсона-Шварца).

Чем раньше начато лечение Нормосангом с момента начала приступа, тем выше его эффективность.

Как результат инфузии Нормосанга, боль в животе и другие симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, как правило, исчезают в течение 2-4 дней. Неврологические осложнения (паралич, психологические нарушения) подвержены лечению в меньшей степени. Поскольку приступы порфирии часто связаны с различными сердечно-сосудистыми и неврологическими проявлениями, необходимо обеспечить соответствующий контроль за состоянием пациентов.

Пациенты должны быть обязательно информированы о том, что при голодании или приеме некоторых лекарственных средств (в частности, барбитуратов, эстрогенов и других стероидных гормонов) риск возникновения приступов повышается вплоть до их провоцирования. Вышеуказанные факторы увеличивают потребность печени в гемме, что прямо или опосредованно индуцирует активность синтазы дельта-аминолевулиновой кислоты.

Для предупреждения раздражения вены, препарат желательно вводить в крупную вену предплечья или центральную вену, а длительность инфузии должна быть не менее 30 мин. При повторных инфузиях наблюдаются изменения периферических вен, что затрудняет последующий доступ в те же вены и оправдывает использование центрального венозного русла. Поэтому после проведения инфузии препарата рекомендуется промывание вены 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Увеличение концентрации ферритина в плазме отмечалось после многократных инфузии. Рекомендуется регулярно измерять концентрацию ферритина в плазме для оценки депонированного в организме железа.

Темный цвет раствора Нормосанга может придавать плазме крови необычный оттенок.

Предпринимаемые в процессе производства препарата Нормосанг мероприятия по предотвращению инфекций, развивающихся при использовании медицинских продуктов, приготовленных из крови или плазмы человека, признаны эффективными в отношении оболочечных вирусов, таких как ВИЧ, вирусы гепатитов В и С. Они включают в себя отбор доноров, скрининг индивидуальных образцов крови по специфическим маркерам инфекций, а также использование в производственном процессе этапов инактивации или удаления вирусов. Несмотря на эти меры, при назначении препаратов, приготовленных из человеческой крови или плазмы, возможность передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключена. Это относится также к неизвестным и появляющимся вирусам и другим патогенам.

При каждом введении Нормосанга следует записывать имя пациента и номер серии препарата, для того, чтобы поддерживать связь между пациентом и определенной серией Нормосанга.

В 1 ампуле (10 мл) Нормосанга содержится 1 г 96%-го этанола. Данное количество может нанести вред пациентам с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, при повреждениях или заболеваниях головного мозга, а также беременным женщинам и детям. Наличие этанола в Нормосанге может изменять или усиливать эффект других препаратов.

Нормосанг не следует использовать как средство профилактической терапии, поскольку имеющиеся данные весьма ограничены, а долговременный курс регулярных инфузии несет в себе риск перенасыщения организма железом.

В дополнение к терапии Нормосангом, необходимы и другие меры, такие как устранение пусковых факторов и наличие достаточного количества углеводов в пище.

У пациентов со сниженной функцией щитовидной железы (гипотиреоз) или при наличии некоторых заболеваний почек (нефротический синдром) при повышении концентрации холестерина следует сначала проводить терапию основного заболевания.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) лечение проводят под контролем функции почек.

Лечение препаратом Симвалимит, как и другими ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, иногда приводящую к рабдомиолизу с развитием или без почечной недостаточности, вследствие миоглобинурии. Риск развития миопатии повышается при увеличении дозы препарата Симвалимит и у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

Среди предрасполагающих факторов для развития миопатии выделяют пожилой возраст (старше 65 лет), принадлежность к женскому полу, неконтролируемый гипотиреоз и нарушение функции почек.

При лечении препаратом Симвалимит возможно возрастание активности КФК, что следует учитывать при дифференциальной диагностике болей за грудиной и после выполнения интенсивных физических нагрузок.

Перед началом терапии препаратом Симвалимит или увеличением его дозы пациенты должны быть проинформированы о риске развития миопатии и необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления необъяснимой боли, напряжения или слабости в мышцах, особенно если это сопровождается недомоганием или лихорадкой. Исходную активность КФК перед началом терапии необходимо определять в следующих ситуациях:

• у пожилых пациентов;
• при нарушении функции почек;
• при декомпенсированном гипотиреозе;
• при отягощенном семейном анамнезе по наследственным заболеваниям мышц;
• при наличии в анамнезе токсического воздействия на мышцы гиполипидемических средств - ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины) или фибратов;
• при злоупотреблении алкоголем.

При лечении препаратом Симвалимит необходимо оценивать возможный риск и ожидаемую пользу от его применения. Если исходно активность КФК значительно повышена (более 5 раз относительно верхней границы нормы), измерение необходимо повторить через 5-7 дней для подтверждения результатов. При повторно полученном значительно большем указанной нормы значении активности КФК препарат назначать не рекомендуется.

До начала и во время курса лечения пациент должен находиться на гипохолестериновой диете.

Во время лечения препаратом Симвалимит при появлении боли в мышцах, слабости или судорог необходимо определить активность КФК. Критерием отмены препарата служит увеличение активности КФК в сыворотке крови более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы. Если симптомы со стороны мышц сильно выражены и причиняют дискомфорт пациенту даже при концентрации КФК, меньшей в 5 раз верхней границы нормы, возможно, следует прекратить лечение. При подозрении на миопатию терапию необходимо прекратить, вне зависимости от причины миопатии. Если симптомы исчезают и активность КФК вернулась к норме, возможно повторное назначение гиполипидемических средств - ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины) или альтернативного препарата того же класса в минимально клинически эффективной дозе и под тщательным медицинским наблюдением.

Прием препарата Симвалимит необходимо временно прекратить за несколько дней до проведения крупных хирургических вмешательств.

Меры по снижению риска миопатии, вызванной лекарственными взаимодействиями

Риск миопатии и рабдомиолиза значительно возрастает при одновременном применении симвастатина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазола, кетоконазола, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, ингибиторов ВИЧ-протеазы, нефазодона), что свидетельствует о противопоказании их совместного применения. Риск миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при совместном применении фибратов, циклоспорина и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), а также амиодарона и верапамила с высокими дозами препарата Симвалимит (выше 20 мг/сут). У пациентов, получавших дилтиазем одновременно с препаратом Симвалимит в дозе 80 мг, риск развития миопатии увеличивался.

Влияние на печень

Лечение препаратом Симвалимит может вызывать повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови. Это повышение обычно незначительно и клинически несущественно. После отмены препарата Симвалимит активность печеночных трансаминаз обычно медленно снижается до исходного значения. Тем не менее, перед началом лечения и в дальнейшем необходимо проводить исследование функции печени (контролировать активность печеночных трансаминаз каждые 6 недель в течение первых 3 месяцев, затем каждые 8 недель в течение оставшегося первого года, и затем 1 раз в полгода). При необходимости повышения дозы до 80 мг, обязателен контроль функции печени перед увеличением дозы, через 3 месяца после повышения и затем периодически (например, 1 раз в 6 месяцев) в течение первого года лечения препаратом Симвалимит. При стойком увеличении активности АСТ (ACT) и/или АЛТ (АЛТ) в сыворотке крови в 3 раза относительно верхних границ нормы, лечение препаратом Симвалимит должно быть прекращено.

С осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевание печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата Симвалимит на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось. Тем не менее, следует учитывать, что при применении препарата Симвалимит отмечены единичные случаи головокружения и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Данный препарат не должен смешиваться с какими-либо другими средствами за исключением 0.9% раствора натрия хлорида при разведении.

Во время лечения Нормосангом активность изоферментов цитохрома Р450 повышается. Метаболизм совместно применяемых с Нормосангом лекарственных средств, опосредуемый системой цитохрома Р450 (например, эстрогенов, барбитуратов и стероидных гормонов), ускоряется, что приводит к снижению их системной экспозиции.

Фармакодинамические виды взаимодействия

Одновременное применение симвастатина с фибратами, никотиновой кислотой (более 1 г/сут) увеличивает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз (при одновременном применении с фенофибратом не доказано увеличения риска развития миопатии в сравнении с монотерапией каждым препаратом в отдельности).

Одновременное применение с гемфиброзилом может приводить к повышению концентрации симвастатина в сыворотке крови.

Фармакокинетические виды взаимодействия

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон), участвующего в метаболическом превращении симвастатина в печени, повышают риск развития миопатии и рабдомиолиза на фоне терапии симвастатином. Одновременное применение с этими препаратами противопоказано. Осторожно следует назначать одновременно с менее мощными ингибиторами изофермента CYP3A4: циклоспорином, верапамилом и дилтиаземом.

Суточная доза препарата Симвалимит при одновременном приеме с циклоспорином не должна превышать 10 мг.

Суточная доза препарата Симвалимит на фоне одновременного приема амиодарона или верапамила не должна превышать 20 мг, и 40 мг - на фоне одновременного приема дилтиазема, если только ожидаемая польза явно не превосходит потенциальный риск развития миопатии и рабдомиолиза.

Симвастатин в дозе 20-40 мг/сут у здоровых добровольцев и пациентов с гиперхолестеринемией потенцирует эффекты непрямых антикоагулянтов - производных кумарина (например, варфарин), в частности увеличение протромбинового времени и международного нормализованного отношения (MHO). Поэтому у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время и MHO необходимо определять перед началом терапии симвастатином, в начальном периоде лечения, при изменении дозы симвастатина или отмене препарата. При достижении стабильного показателя протромбинового времени и MHO, дальнейший контроль необходимо проводить с интервалами, рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. Терапия симвастатином не вызывает изменений протромбинового времени и риска развития кровотечений у пациентов, не принимающих антикоагулянты. Колестирамин и колестипол снижают биодоступность (применение препарата Симвалимит возможно через 4 ч после приема указанных лекарственных средств, при этом отмечается аддитивный эффект).

Симвастатин повышает концентрацию дигоксина в плазме крови.

Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повышать концентрацию в плазме крови средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после употребления 250 мл сока/сут является минимальным и не имеет клинического значения. Однако потребление большого объема сока (более 1 л/сут) при приеме препарата Симвалимит значительно увеличивает ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута в больших количествах.

Симптомы: зафиксировано 3 случая передозировки Нормосанга. В двух из них - из-за неправильной интерпретации дозировки пациенты получили дозы, на порядок превышающие рекомендуемые. Выздоровление пациента в одном из этих случаев прошло без осложнений: наблюдались рвота слабой интенсивности, боль и болезненность в области предплечья (в месте инфузии). У другого пациента, получившего 2500 мг Нормосанга при однократной инфузии, наблюдалась острая печеночная недостаточность. У третьего пациента, получившего 6 ампул (3000 мг) Нормосанга в течение 2 сут наблюдались гипербилирубинемия, анемия и генерализованный геморрагический диатез. Данные явления сохранялись в течение нескольких дней с момента введения, но выздоровление прошло без остаточных явлений.

Имеется сообщение, что гематин (еще одна форма гема) в высоких дозах вызывал транзиторную почечную недостаточность у пациента.

Нормосанг содержит 4000 мг/10 мл пропиленгликоля в 1 ампуле. Пропиленгликоль в высоких дозах может вызывать нарушения со стороны центральной нервной системы, лактоацидоз, увеличение осмолярности плазмы, гемолитические реакции, а также оказывать токсическое воздействие на почки и печень.

Лечение:

• необходимо назначить инфузию альбумина для связывания свободно циркулирующего и потенциально реактивного гемина.
• Назначение активированного угля обеспечит прерывание энтерогепатической рециркуляции гемма.
• Необходим гемодиализ для выведения пропиленгликоля из организма.

Следует непрерывно наблюдать за показателями свертываемости, функцией печени, почек и поджелудочной железы до их нормализации. Также следует контролировать состояние сердечно-сосудистой системы из-за вероятности развития сердечных аритмий.

Ни в одном из известных нескольких случаев передозировки (максимально принятая доза - 450 мг) специфических симптомов выявлено не было.

Лечение: симптоматическое, необходимо проводить общие мероприятия: мониторинг и поддержание жизненно важных функций, предотвращение дальнейшего всасывания лекарственного средства (промывание желудка, прием активированного угля или слабительных средств). Следует контролировать функции печени и почек, активность КФК в сыворотке крови. Специфического антидота не существует.

При развитии миопатии с рабдомиолизом (редкий, но тяжелый побочный эффект) следует немедленно прекратить прием препарата и ввести больному диуретик и натрия гидрокарбонат (в/в инфузия).

Рабдомиолиз может вызывать гиперкалиемию, которую можно устранить в/в введением кальция хлорида или кальция глюконата, инфузией глюкозы с инсулином, использованием калиевых ионообменных сорбентов или, в тяжелых случаях, с помощью гемодиализа