Нормоэнзим Форте и Нубека

• недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы (хронический панкреатит, фиброз);
• хронические воспалительно-дистрофические заболевания желудка (хронический гастрит), кишечника (энтероколиты), печени, желчного пузыря;
• состояния после резекции или облучения органов пищеварения, сопровождающиеся нарушением переваривания пищи, метеоризмом, диареей (в составе комбинированной терапии);
• для улучшения переваривания пищи у пациентов с нормальной функцией ЖКТ в случае нарушения в диете, а также при нарушениях жевательной функции, вынужденной длительной иммобилизации, малоподвижном образе жизни;
• подготовка к рентгенологическому и ультразвуковому исследованию органов брюшной полости;
• метеоризм, диарея неинфекционного генеза.

Неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (нмКРРПЖ).

Принимают внутрь по 1-3 таб. 3 раза/сут во время или сразу после еды. Проглатывают целиком, разжевывать нельзя. Продолжительность курса лечения может изменяться от нескольких дней (при затруднении пищеварения в связи с погрешностями в питании) до нескольких месяцев или лет (при необходимости постоянной заместительной терапии). Перед рентгенологическим исследованием и УЗИ - по 2 таб. 2-3 раза/сут за 2-3 дня до исследования.

Для приема внутрь по 600 мг 2 раза/сут.

Одновременно с терапией даролутамидом пациенты должны получать аналог ГнРГ или им должна быть проведена билатеральная орхиэктомия.

В случае возникновения у пациента токсичности ≥ 3-й степени или появления непереносимой нежелательной реакции следует временно прекратить терапию или уменьшить дозу препарата до 300 мг два раза в сутки до уменьшения симптомов.

Затем терапия может быть возобновлена в дозе 600 мг 2 раза/сут. Снижение дозы препарата ниже 300 мг 2 раза/сут не рекомендуется. Рекомендуемая максимальная эффективная суточная доза даролутамида составляет 600 мг 2 раза/сут.

• острый панкреатит, обострение хронического панкреатита;
• гепатит;
• печеночная недостаточность;
• печеночная кома или прекома;
• механическая желтуха;
• гипербилирубинемия;
• желчнокаменная болезнь;
• эмпиема желчного пузыря;
• кишечная непроходимость;
• детский возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: муковисцидоз, беременность.

Редко при длительном применении возможны аллергические реакции повышенной чувствительности (гиперемия кожи, чиханье, слезотечение), снижение синтеза собственных желчных кислот, диарея, тошнота, боль в животе (в т.ч. кишечная колика). При длительном применении высоких доз препарата возможно развитие гиперурикемии и гиперурикозурии.

У детей (при приеме в больших дозах) - перианальное раздражение, раздражение слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечности.

Со стороны системы кроветворения: часто - снижение количества нейтрофилов.

Со стороны печени: часто - повышение концентрации билирубина, повышение активности АСТ.

Нормоэнзим форте - комбинированный ферментный препарат, улучшающий пищеварение, действие которого обусловлено компонентами, входящими в его состав. Оказывает протеолитическое, амилолитическое и липолитическое действие. Имеет защитную оболочку, которая не растворяется до попадания в тонкий кишечник, что защищает ферменты от разрушающего действия желудочного сока. Препарат компенсирует недостаточность функции поджелудочной железы и желчевыделительной функции печени. Способствует быстрому и полному перевариванию пищи, устраняет симптомы, возникающие вследствие нарушения пищеварения (чувство тяжести и переполнения желудка, метеоризм, диарею). Улучшает процесс переваривания пищи у детей; стимулирует выделение собственных ферментов поджелудочной железы, желудка и тонкого кишечника, а также желчи.

Входящие в состав препарата ферменты - амилаза, липаза и протеаза - облегчают переваривание углеводов, жиров и белков, что способствует более полному их всасыванию в тонком кишечнике. Компоненты желчи действуют желчегонно, способствуют эмульгированию жиров, ускоряют переваривание жиров, способствуют выделению липазы поджелудочной железой, улучшают всасывание жиров и жирорастворимых витаминов А, Е, К.

Фермент гемицеллюлаза расщепляет целлюлозу (составная часть растительных оболочек), что также способствует улучшению пищеварительных процессов, уменьшает брожение и образование газов в кишечнике.

Противоопухолевое средство, нестероидный антагонист андрогеновых рецепторов. Характеризуется гибкой полярно-замещенной пиразольной структурой, которая с высокой аффинностью напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора. Это позволяет сохранить высокую антагонистическую активность в отношении андрогеновых рецепторов (АР). Даролутамид оказывает конкурентное подавляющее действие на связывание андрогенов, транслокацию андрогеновых рецепторов в ядро и опосредованную АР транскрипцию. На моделях in vitro была показана достоверная противоопухолевая эффективность даролутамида (снижение пролиферации опухолевых клеток), что способствовало уменьшению объема опухоли на моделях рака предстательной железы с ксенотрансплантатами, включая модель VCaP кастрационно-резистентного рака с гиперэкспрессией АР.

Даролутамид состоит из двух диастереомеров [(S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид], которые взаимно превращаются друг в друга посредством образования основного циркулирующего метаболита кето-даролутамида. In vitro все три вещества показывают схожую фармакологическую активность. Даролутамид плохо растворим в водных растворителях при широком диапазоне значений рН и, как правило, лучше растворяется в органических растворителях.

Наибольшее значение C_max даролутамида в плазме составляет 4.79 мг/л (коэффициент изменчивости 30.9%) и достигается приблизительно через 4 ч после пероральной дозы даролутамида 600 мг. Соотношение двух диастереомеров, (S,R)-даролутамида к (S,S)-даролутамиду, изменялось от соотношения 1:1 в таблетке до соотношения приблизительно 1: 9 в плазме на основании данных AUC_0-12 в равновесном состоянии. Равновесное состояние достигается через 2-5 дней после перорального приема даролутамида 2 раза/сут одновременно с приемом пищи. Абсолютная биодоступность даролутамида при пероральном приеме натощак составляет приблизительно 30% по сравнению с в/в инъекцией даролутамида. При приеме даролутамида одновременно с приемом пищи биодоступность увеличивалась в 2-2.5 раза. Аналогично отмечалось увеличение концентрации основного метаболита даролутамида - кетодаролутамида.

Связывание даролутамида с белками плазмы составляет 92%. После в/в введения кажущийся V_d даролутамида составляет 119 л. Это указывает на широкое распределение даролутамида во внутриклеточном и внеклеточном пространстве. Связь с белками плазмы о основного метаболита кетодаролутамида высокая и составляет 99.8%. В экспериментальных исследованиях показано, что степень проникновения даролутамида через ГЭБ низкая. Считается, что вероятность проникновения клинически значимого количества даролутамида через неповрежденный ГЭБ у человека также низкая.

Диастереомеры (S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид способны к взаимному превращению посредством образования промежуточного метаболита кетодаролутамида с преимущественным образованием (S,S)-даролутамида.
После однократного перорального приема раствора, содержащего 300 мг ¹⁴С-даролутамида, основным метаболитом являлся кетодаролутамид, который имел общую экспозицию в плазме приблизительно в 2 раза выше, чем у даролутамида. На долю даролутамида и кетодаролутамида в плазме приходилось 87/4% радиоактивного углерода ¹⁴С, что указывает на второстепенное значение других метаболитов.

В основном даролутамид метаболизируется путем окисления, опосредованного главным образом изоферментом CYP3A4, а также путем прямого глюкуронирования, опосредованного преимущественно UGT1А9 и UGT1А1. Также было установлено, что редукция кетодаролутамида до диастереомеров в первую очередь катализируется изоформами АКR1С.

T_1/2 даролутамида и его метаболита кетодаролутамида из плазмы составляет около 20 ч. Эффективный период полувыведения (S,R)-даролутамида является более коротким и составляет 9 ч по сравнению с эффективным T_1/2 диастереомера (S,S)-даролутамида, равного 22 ч.

Клиренс даролутамида после в/в введения составлял 116 мл/мин (КИ: 39.7%). Всего 63.4% веществ, связанных с препаратом, выводится с мочой (приблизительно 7% в неизменном виде), 32.4% - через кишечник. Более 95% полученной дозы выводится в течение 7 дней после введения.

Противопоказан детям до 3 лет.

У детей (при приеме в больших дозах) возможно перианальное раздражение, раздражение слизистой оболочки полости рта.

В исследованиях на животных отмечалось влияние даролутамида на репродуктивную систему самцов крыс и собак.

Во время лечения и в течение 4 недель после терапии даролутамидом необходимо применять надежные средства контрацепции при половом акте с женщиной фертильного возраста. Поскольку воздействие ингибитора андрогенных рецепторов может оказать влияние на развитие плода, необходимо избегать его передачи с эякулятом беременной женщине.

Уменьшает биодоступность препаратов железа. Повышает абсорбцию препаратов - производных парааминосалициловой кислоты (ПАСК), сульфаниламидов, антибиотиков. Циметидин усиливает действие препарата.

Антациды, содержащие ионы магния Mg²⁺ и/или кальция Са²⁺, снижают эффективность препарата.

Даролутамид является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина.

Повторное применение рифампицина (600 мг), сильного индуктора CYP3A4 и Р-гликопротеина, в сочетании с однократным приемом даролутамида (600 мг во время приема пищи) приводило к уменьшению среднего AUC_0-72 даролутамида на 72% и уменьшению его средней C_max в плазме крови на 52%.
Не рекомендуется одновременное применение даролутамида с сильными индукторами CYP3A4 и Р-гликопротеина (например, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), за исключением случаев, когда альтернативная терапия отсутствует. В случае сопутствующей терапии в качестве альтернативного лекарственного средства
следует подбирать препараты, которые не влияют на CYP3A4 и Р-гликопротеин или обладают слабым потенциалом их индукции.

Даролутамид является субстратом CYP3A4, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (ВCRP). Применение итраконазола (200 мг 2 раза/сут в течение одного дня и 1 раз в день в течение последующих 7 дней), сильного ингибитора CYP3A4, Р-гликопротеина и ВCRP, в сочетании с однократным приемом даролутамида (600 мг на пятый день во время приема пищи) приводило к увеличению среднего значения AUC_0-72 даролутамида в 1,7 раза и увеличению его средней C_max в плазме крови в 1.4 раза. Эти данные показывают, что даролутамид можно применять совместно с ингибиторами CYP3A4, Р-гликопротеина и ВCRP. При этом не отмечается клинически значимого взаимодействия между лекарственными препаратами.

Даролутамид является ингибитором ВCRP. При применении даролутамида (600 мг 2 раза/сут в течение 5 дней) перед совместным однократным приемом розувастатина (5 мг) во время еды наблюдалось пятикратное увеличение среднего значения AUC и средней C_max розувастатина в плазме крови. Это означает, что комбинированное применение с даролутамидом может повышать концентрацию в плазме других субстратов ВCRP (например, метотрексат, сульфасалазин, флувастатин, аторвастатин). Рекомендуется учитывать имеющуюся информацию при одновременном применении даролутамида с субстратами ВCRP.

Даролутамид является слабым индуктором изоферментов CYP450.

Симптомы: гиперурикемия и гиперурикурия.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.