Норфацин и Эумилео

Лечение инфекций, вызванных возбудителями, чувствительными к препарату:

• острые и хронические инфекционные заболевания мочевыводящих путей (уретрит, цистит, пиелонефрит);
• гонорея неосложненная;
• шигеллез;
• сальмонеллез.

Профилактика инфекционных заболеваний у больных с гранулоцитопенией, предупреждение диареи путешественников.

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом.

Внутрь.

При отсутствии особых предписаний врача рекомендуются следующие дозы: по 1 таб. (400 мг) 2 раза/сут за 1 ч или спустя 2 ч после еды. Продолжительность лечения от 7 до 14 дней, при необходимости проводят более длительное лечение.

Лечение хронического бактериального простатита проводится в течение 4-6 недель.

При гонорее препарат назначают однократно в дозе 800-1200 мг или по 2 раза/сут по 400 мг в течение 3-5 дней.

Для профилактики диареи путешественников рекомендуется принимать по 400 мг в день за 1 день до отъезда и в течение всего времени пути (не более 21 дня).

Для профилактики сепсиса при нейтропении назначают по 400 мг 2 раза/сут.

Для профилактики рецидивов инфекций мочевыводящих путей при частых обострениях (до 4-5 раз в год) препарат назначают по 200 мг 1 раз/сут длительно.

Больным с нарушением функции почек при КК более 20 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется.

При КК менее 20 мл/мин (или уровне сывороточного креатинина выше 5 мг/100 мл) и пациентам, находящимся на гемодиализе, назначают половину терапевтической дозы норфлоксацина 2 раза/сут или полную дозу препарата 1 раз/сут.

Для приема внутрь.

Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении данного заболевания.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза/сут. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза/сут.

• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• беременность;
• лактация;
• детский и подростковый возраст (до 18 лет);
• повышенная чувствительность к хинолонам.

С осторожностью: атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, эпилепсия, эпилептический синдром, почечная/печеночная недостаточность.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к диметилфумарату.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, горечь во рту, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, псевдомембранозный энтероколит (при длительном применении), повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны мочевыделителъной системы: кристаллурия, гломерулонефрит, дизурия, полиурия, альбуминурия, уретральные кровотечения, гиперкреатининемия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, обморочные состояния, бессонница, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, аритмии, снижение АД, васкулит.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, отеки, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, тендениты, разрывы сухожилий.

Со стороны системы кроветворения: эозинофилия, лейкопения, снижение гематокрита.

Прочие: кандидоз.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, лимфопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, боль в верхних отделах живота, повышение активности ACT, АЛТ, гастрит, гастроэнтерит, диарея, желудочно-кишечное расстройство.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, эритема.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, кетонурия.

Прочие: гиперчувствительность, "приливы" крови, ощущение жара, ощущение жжения.

Антибактериальное средство из группы фторхинолонов. Оказывает бактерицидное действие. Воздействует на бактериальный фермент ДНК-гиразу, обеспечивающую сверхспирализацию и, таким образом, стабильность ДНК бактерий. Дестабилизация цепи ДНК приводит к гибели бактерий.

Обладает широким спектром антибактериального действия. Чувствительны: Staphylococcus aureus (включая штаммы Staphylococcus spp., резистентные к метициллину), Staphylococcos epidermidis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria rneningitidis, Escherichia coli, Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Hafnia, Proteus spp. (индолположительные и индолотрицательные), Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni, Aeromonas spp., Plesiomonas spp., Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Haemophilus influenzae, Chlamydia spp., Legionella spp. Различной чувствительностью к препарату обладают: Enterococcus faecalis, Streptococcus spp. (pyogenes, pneumoniae и viridans), Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacteriura fortuitum. Нечувствительны: Ureaplasma urealyticum, Nocardia asteroides, анаэробные бактерии (например, Bacteroides spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Eubacter spp., Fusobacteriura spp., Clostridium difficile), Treponema pallidum. Длительность антимикробного эффекта - около 12 ч.

Иммуномодулятор, является производным фумаровой кислоты. Оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие.

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе изучен не до конца. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата, в основном, обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2(Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены (например, NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон оксидоредуктаза типа I; [NQO1]).

Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (ТН1, ТН17) и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (ТН2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови, в среднем на 30% от исходного значения, с последующей его стабилизацией.

Однократный прием диметилфумарата в дозе 240 мг или 360 мг не изменяет продолжительность интервала QT_c.

В ходе клинических исследований в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность диметилфумарата в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.

Норфлоксацин быстро, но не полностью (20-40%) всасывается после приема, пища замедляет абсорбцию препарата. C_max в плазме крови достигаются через 1-2 ч и составляют от 1 до 4 мкг/мл в зависимости от дозы.

Низкая величина связывания норфлоксацина с белками плазмы (10-15%) и высокая растворимость в липидах обусловливают большой V_d препарата и хорошее проникновение в органы и ткани (паренхима почек, яичники, жидкость семенных канальцев, предстательная железа, матка, органы брюшной полости и малого таза, желчь, материнское молоко). Проникает через гемато-энцефалический барьер и плаценту.

В незначительной степени метаболизируется в печени. Выводится почками, путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. В течение 24 ч с момента приема 32% дозы выводится почками в неизмененном виде, 5-8% - в виде метаболитов, с желчью выделяется около 30% принятой дозы.

Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит, монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита, монометилфумарата.

T_max монометилфумарата составляет от 2 до 2.5 ч. Кажущийся V_d монометилфумарата после приема внутрь в дозе 240 мг варьируется от 60 л до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека составляет 27-40%.

У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0.1% диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм диметилфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. При однократном приеме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение СО₂ с дыханием является основным путем выведения.

Выдыхание СО₂ является основным путем выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60% принятой дозы. Выведение препарата почками и кишечником являются вторичными путями элиминации, и составляют 15.5% и 0.9% введенной дозы препарата соответственно.

Т_1/2 монометилфумарата - короткий (примерно 1 ч), и через 24 ч в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приеме диметилфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции исходного препарата или монометилфумарата.

Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. В экспериментальных исследованиях на животных было показано токсическое действие препарата на репродуктивную систему. Не рекомендуется применять диметилфумарат при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Диметилфумарат можно применять при беременности только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли диметилфумарат или его метаболиты с грудным молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии диметилфумаратом следует принимать после тщательной оценки соотношения предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для ребенка.

Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне применения диметилфумарата.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

В период лечения норфлоксацином больные должны получать достаточное количество жидкости (под контролем диуреза).

В период терапии возможно увеличение протромбинового индекса (при проведении хирургических вмешательств следует контролировать состояние системы свертывания крови).

Во время лечения норфлоксацином следует избегать воздействия прямого солнечного света.

При появлении болей в сухожилиях или при первых признаках тендовагинита рекомендуют отменить препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (особенно при одновременном употреблении этанола).

С осторожностью: исходно низкое общее количество лимфоцитов крови (<0.5×10⁹/л); тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин/1.73 м²), т.к. отсутствуют клинические данные; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствуют клинические данные; заболевания ЖКТ в стадии обострения; одновременное применение с противоопухолевыми препаратами и иммунодепрессантами.

До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента (включая подсчет числа лимфоцитов, давностью не более 6 мес). Повторную оценку анализа крови (включая подсчет числа лимфоцитов) рекомендуется провести через 6 мес, а затем регулярно проводить исследование крови каждые 6-12 мес с учетом клинических показаний.

Рекомендуется контролировать функцию почек (например, по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) и печени (например, определение активности АЛТ и ACT) до лечения и спустя 3 и 6 мес от начала лечения, а затем - каждые 6-12 мес в зависимости от клинических показаний.

В клинических исследованиях 34% пациентов, получающих диметилфумарат, отмечали "приливы" крови. В большинстве случаев интенсивность "приливов" оценивалась как легкая или умеренно тяжелая.

При одновременном применении норфлоксацина и теофиллина следует контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови и корректировать его дозу, так как норфлоксацин снижает клиренс теофиллина на 25%, и может наблюдаться развитие соответствующих нежелательных побочных эффектов.

Снижает эффект нитрофуранов.

Норфлоксацин может усиливать терапевтическое действие циклоспорина и варфарина. В отдельных случаях при применении норфлоксацина с циклоспорином наблюдалось увеличение концентрации сывороточного креатинина, поэтому у таких больных необходим контроль этого показателя.

Одновременное применение норфлоксацина и антацидных средств, содержащих гидроксид алюминия или магния, а также препаратов, содержащих железо, цинк, сукральфат, снижает всасывание норфлоксацина (интервал между их приемом должен быть не менее 4 ч).

Одновременное применение с лекарственными средствами, снижающими судорожный порог, может привести к развитию эпилептиформных припадков.

Одновременный прием норфлоксацина с препаратами, обладающими потенциальной способностью понижать АД, может вызвать резкое его снижение. В связи с этим в таких случаях, а также при одновременном введении с барбитуратами и другими лекарственными средствами для общей анестезии следует контролировать ЧСС, АД и показатели ЭКГ.

Противоопухолевые препараты или иммунодепрессанты - при одновременном применении следует проявлять осторожность.

ГКС для в/в применения - кратковременное применение не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.

Живые вакцины - возможно повышение риска инфекционных заболеваний. Не следует применять у пациентов, получающих диметилфумарат, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения.

Другие производные фумаровой кислоты (для местного и системного применения) - следует избегать одновременного применения.

В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450, так же как при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основной метаболит диметилфумарата) с белками плазмы крови.

Интерферон бета-1а (для в/м введения) и глатирамера ацетат - не оказывают влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата.

Ацетилсалициловая кислота - длительное применение не рекомендуется, следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с диметилфумаратом.

Лекарственные средства, обладающие нефротоксическим действием (такие как аминогликозиды, диуретики, НПВС или препараты лития) - возможно увеличение риска нежелательных реакций со стороны почек и мочевыводящих путей (например, протеинурия).

Этанол - употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты нежелательных реакций. Употребление большого количества неразбавленных крепких алкогольных напитков (более 30 об%) может приводить к увеличению скорости растворения диметилфумарата и, как следствие, повышению частоты нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

Пероральные контрацептивы - взаимодействие маловероятно, однако следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств.

При передозировке возможно возникновение следующих симптомов: головокружение, тошнота, рвота, сонливость, "холодный" пот, одутловатое лицо без изменения основных гемодинамических показаний.

Лечение: промывание желудка, адекватная гидратационная терапия с форсированным диурезом. Требуется обследование и наблюдение в стационаре в течение нескольких дней. Специфического антидота нет.