Нофорена и Телзап

Лечение ВИЧ-1 и ВИЧ-2 инфекции у взрослых (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

• эссенциальная гипертензия;
• снижение смертности и частоты сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых пациентов:
  • с сердечно-сосудистыми заболеваниями атеротромботического генеза (ИБС, инсульт или поражение периферических артерий в анамнезе);
  • с сахарным диабетом 2 типа с поражением органов-мишеней.

Препарат принимают внутрь, во время приема пищи или натощак, по 1 таб. препарата 1 раз/сут.

Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии препаратом определяется индивидуально лечащим врачом.

Пациентам пожилого возраста следует с осторожностью подбирать режим дозирования, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или применение других лекарственных средств.

Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с КК 50-80 мл/мин. У таких пациентов необходимо проводить постоянный контроль КК и содержания фосфатов в сыворотке крови. У пациентов с КК 30-49 мл/мин интервал между приемами доз препарата следует корректировать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице. При лечении таких пациентов необходимо следить за клинической реакцией на лечение и функцией почек. Препарат не следует назначать пациентам с КК менее 30 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа.

Таблица. Коррекция дозы у пациентов с измененным КК

¹ При подсчетах использовали идеальную массу тела.

С учетом минимального печеночного метаболизма и преимущественного выведения эмтрицитабина почками, представляется маловероятной необходимость коррекции дозы препарата при нарушении функции печени.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, вне зависимости от приема пищи; таблетки следует запивать жидкостью.

Артериальная гипертензия

Начальная рекомендуемая доза препарата Телзап составляет 40 мг (1 таб.) 1 раз/сут. У некоторых пациентов может быть эффективным прием препарата в дозе 20 мг/сут. Дозу 20 мг можно получить путем разделения таблетки 40 мг пополам по риске. В случаях, когда терапевтический эффект не достигается, рекомендуемая доза препарата Телзап может быть увеличена до максимальной - 80 мг 1 раз/сут.

В качестве альтернативы препарат Телзап можно принимать в сочетании с тиазидными диуретиками, например, гидрохлоротиазидом, который при совместном применении оказывал дополнительное антигипертензивное действие. При решении вопроса об увеличении дозы следует принимать во внимание, что максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается в течение 4-8 недель после начала лечения.

Снижение смертности и частоты сердечно-сосудистых заболеваний

Рекомендуемая доза препарата Телзап - 80 мг 1 раз/сут. В начальный период лечения рекомендуется наблюдение за уровнем АД, может потребоваться коррекция гипотензивной терапии.

Особые популяции пациентов

Опыт применения телмисартана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе, ограничен. Данным пациентам рекомендована более низкая начальная доза - 20 мг/сут. Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение препарата Телзап с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела).

Одновременное применение препарата Телзап с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией.

Препарат Телзап противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью). Пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по классификации Чайлд-Пью соответственно) препарат следует назначать с осторожностью, доза не должна превышать 40 мг 1 раз/сут.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции дозы.

Применение препарата Телзап у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

Почечная недостаточность с КК <30 мл/мин, а также пациенты, которым необходим гемодиализ; период лактации; возраст до 18 лет; одновременное применение с диданозином, адефовиром и другими препаратами, содержащими тенофовир или эмтрицитабин; повышенная чувствительность к тенофовиру, эмтрицитабину и/или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: почечная недостаточность с КК >30 мл/мин и <50 мл/мин; пожилой возраст старше 65 лет.

• повышенная чувствительность к активному веществу или любым вспомогательным веществам препарата;
• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными и тяжелыми нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• наследственная непереносимость фруктозы (из-за наличия сорбитола в составе препарата);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью следует применять препарат Телзап при следующих заболеваниях/состояниях:

• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• нарушение функции почек;
• состояние после трансплантации почки (опыт применения отсутствует);
• легкие и умеренные нарушения функции печени;
• снижение ОЦК на фоне предшествующей терапии диуретиками, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты;
• гипонатриемия;
• гиперкалиемия;
• тяжелая хроническая сердечная недостаточность;
• стеноз аортального и митрального клапанов;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• первичный гиперальдостеронизм (эффективность и безопасность не установлены);
• применение у пациентов негроидной расы.

Т.к. препарат содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, то при его приеме возможно возникновение побочных реакций, по характеру и степени тяжести сходных с теми, которые возникают при приеме этих антиретровирусных препаратов.

Побочные действия классифицировали по частоте согласно рекомендациям ВОЗ следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Тенофовира дизопроксил фумарат

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипофосфатемия; нечасто - гипокалиемия; редко - лактацидоз.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боль в животе, вздутие живота, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - панкреатит; редко - жировая дистрофия печени, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, протеинурия; редко - нарушения функции почек, в т.ч. острые, почечная недостаточность, острый некроз канальцев почек, почечная тубулопатия проксимального типа (включая синдром Фанкони), нефрит, в т.ч. острый интерстициальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - рабдомиолиз, мышечная слабость; редко - остеомаляция (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), миопатия.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.

Прочие: очень часто - астения.

Эмтрицитабин

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения; нечасто - анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, бессонница, нарушения сна.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - повышение активности амилазы, в т.ч. панкреатической амилазы, повышение активности сывороточной липазы, рвота боль в животе, диспепсия, повышение активности ACT и/или АЛТ, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - везикулярно-буллезная, пустулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, изменение цвета кожи.

Аллергические реакции: часто - крапивница; нечасто - ангионевротический отек.

Прочие: очень часто - повышение активности креатинкиназы; часто - боли, астения.

Нежелательные реакции, представленные ниже, могут появляться при применении комбинированной антиретровирусной терапии.

Метаболические нарушения: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гиперлактатемия, липодистрофия, в т.ч. потеря периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофия молочных желез, дорсо-цервикальное ожирение ("горб буйвола").

Остеонекроз. Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска или при длительной комбинированной противовирусной терапии. Частота неизвестна.

Синдром восстановления иммунитета. Могут возникнуть воспалительные реакции в ответ на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями и пневмония, аутоиммунные нарушения (например, болезнь Грейвса), которые могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения.

В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией общая частота развития нежелательных реакций в группе телмисартана, как правило, была сходной с таковой в группе плацебо (41.4% и 43.9% соответственно). Частота развития нежелательных реакций не зависела от дозы препарата, а также от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов. Профиль безопасности телмисартана у пациентов, получавших препарат с целью уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости, был сходным с таковым у пациентов с артериальной гипертензией.

Перечисленные ниже нежелательные реакции включают данные клинических исследований у пациентов с гипертензией, а также результаты пострегистрационного опыта клинического применения препарата. В т.ч. представлена информация о частоте развития анафилактических реакций и острой почечной недостаточности по данным долгосрочных клинических исследований у пациентов, принимавших препарат с целью уменьшения частоты сердечно-сосудистых осложнений.

По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

В рамках каждой группы согласно частоте возникновения нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - инфекции мочевыводящих путей, включая цистит, инфекции верхних дыхательных путей, включая фарингит и синусит; редко - сепсис, в т.ч. с летальным исходом¹.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия; редко - эозинофилия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактическая реакция, гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперкалиемия; редко - гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом).

Со стороны психики: нечасто - бессонница, депрессия; редко - тревога.

Со стороны нервной системы: нечасто - обморок; редко - сонливость.

Со стороны органа зрения: редко - зрительные расстройства.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердца: нечасто - брадикардия; редко - тахикардия.

Со стороны сосудов: нечасто - выраженное снижение АД², ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель; очень редко - интерстициальное заболевание легких³.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота; редко - сухость во рту, дискомфорт в области желудка, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - нарушение функции печени/поражение печени⁴.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, гипергидроз, кожная сыпь; редко - ангионевротический отек (также с летальным исходом), экзема, эритема, крапивница, лекарственная сыпь, токсическая кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине (ишиалгия), мышечные спазмы, миалгия; редко - артралгия, боль в конечностях, боль в сухожилиях (тендинитоподобные симптомы).

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность.

Общие расстройства: нечасто - боль в груди, астения (слабость); редко - гриппоподобный синдром.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови; редко - снижение содержания гемоглобина, повышение содержания мочевой кислоты в плазме крови, повышение активности печеночных ферментов и КФК.

Описание отдельных нежелательных реакций

¹ Сепсис

В исследовании PRoFESS частота развития сепсиса в группе телмисартана была выше, чем в группе плацебо. Это может быть расценено как случайная находка или как развитие явления, связанного с неизвестным в настоящее время механизмом.

² Выраженное снижение АД

Данная нежелательная реакция часто регистрировалась у пациентов с контролируемым АД на фоне применения телмисартана в сочетании со стандартной терапией с целью снижения сердечно-сосудистой заболеваемости.

³ Интерстициальное заболевание легких

В течение пострегистрационного периода были получены сообщения о случаях развития интерстициального заболевания легких, имевших временную связь с приемом телмисартана. Однако причинно-следственная связь между применением телмисартана и развитием данного заболевания не установлена.

⁴ Нарушение функции печени/поражения печени

Наибольшее число случаев нарушения функции печени или поражения печени было выявлено при анализе пострегистрационных сообщений о клинических случаях у пациентов японской этнической группы. Пациенты данной этнической группы подвержены развитию нежелательных реакций данного типа.

Комбинированный противовирусный препарат с фиксированными дозами тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина. Обладает специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В.

Тенофовир - аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата, являющийся нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы. Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный аналог цитидина.

Тенофовир и эмтрицитабин фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием тенофовира дифосфата и эмтрицитабина трифосфата соответственно. И тенофовир, и эмтрицитабин при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Тенофовира дифосфат и эмтрицитабина трифосфат конкурируют с натуральными субстратами дезоксиаденозин 5'-трифосфатом и дезоксицитидин 5'-трифосфатом соответственно, ингибируя обратную транскриптазу ВИЧ-1, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК. И тенофовира дифосфат, и эмтрицитабина трифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, не наблюдалось признаков токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo.

При использовании комбинированного препарата, содержащего в фиксированной дозе тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, in vitro отмечался синергизм противовирусной активности. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. ЕС₅₀ составила 0.04-8.5 мкмоль. В культуре клеток тенофовир проявил противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G (ЕС₅₀ находилась в диапазоне 0.5-2.2 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 находилась в диапазоне 1.6-4.9 мкмоль).

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток лимфобластоидов (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. ЕС₅₀ находилась в пределах от 0.0013 до 0.64 мкмоль (0.0003-0.158 мг/мл).

Эмтрицитабин проявил противовирусную активность в отношении культуры клеток подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, F и G (ЕС₅₀ составила 0.007-0.075 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС₅₀ составила 0.007-1.5 мкмоль).

В исследованиях in vitro и у некоторых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, наблюдалась резистентность к тенофовиру и эмтрицитабину, возникновение которой было обусловлено K65R и M184V/1 аминокислотными замещениями в обратной транскриптазе ВИЧ соответственно.

Других механизмов появления резистентности к тенофовиру или эмтрицитабину выявлено не было.

Фармакодинамика

Телмисартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II) (тип AT₁), эффективный при приеме внутрь. Обладает очень высоким сродством к подтипу AT₁-рецепторов, через которые реализуется действие ангиотензина II. Телмисартан вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора; связывается только с подтипом АТ₁-рецепторов ангиотензина II. Связывание носит устойчивый характер. Телмисартан не обладает сродством к другим рецепторам, в т.ч. к АТ₂-рецепторам и другим, менее изученным рецепторам ангиотензина. Функциональное значение этих рецепторов, а также эффект их возможной избыточной стимуляции ангиотензином II, концентрация которого увеличивается при назначении телмисартана, не изучены. Телмисартан снижает концентрацию альдостерона в плазме крови, не снижает активность ренина и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не угнетает АПФ (кининазу II), который также катализирует разрушение брадикинина. Это позволяет избежать побочных эффектов, связанных с действием брадикинина (например, сухой кашель).

Эссенциальная гипертензия

У пациентов телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Действие препарата сохраняется в течение более 24 ч и остается клинически значимым до 48 ч.

Начало антигипертензивного действия отмечается в течение 3 ч после первого приема телмисартана. Максимальное антигипертензивное действие обычно развивается через 4-8 недель после регулярного приема. Постоянное антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 ч после приема телмисартана, включая последние 4 ч перед приемом очередной дозы препарата, что подтверждается результатами измерения АД в амбулаторных условиях. Доказательством продолжительности антигипертензивного действия также являлись значения отношения остаточного действия телмисартана к пиковому действию, которые стабильно превышали 80% после приема препарата в дозе 40 мг и 80 мг в рамках контролируемых клинических исследований.

Показатель продолжительности времени до восстановления исходных показателей систолического АД проявлял отчетливую зависимость от дозы препарата. Аналогичные данные, полученные для диастолического АД, являлись противоречивыми. У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает систолическое и диастолическое АД, не оказывая влияния на ЧСС.

В случае резкого прекращения приема телмисартана АД в течение нескольких дней постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома отмены.

Как показали результаты сравнительных клинических исследований, антигипертензивное действие телмисартана сопоставимо с антигипертензивным действием препаратов других классов (амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлоротиазидом и лизиноприлом).

Частота возникновения сухого кашля была значительно ниже на фоне применения телмисартана в отличие от ингибиторов АПФ.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

У пациентов в возрасте 55 лет и старше с ИБС, инсультом, транзиторной ишемической атакой, поражением периферических артерий или с осложнениями сахарного диабета 2 типа (например, ретинопатией, гипертрофией левого желудочка, макро- или микроальбуминурией) в анамнезе, подверженных риску возникновения сердечно-сосудистых событий, телмисартан оказывал действие, подобное эффекту рамиприла по снижению комбинированной конечной точки: сердечно-сосудистой смертности от инфаркта миокарда без смертельного исхода, инсульта без смертельного исхода и госпитализации в связи с хронической сердечной недостаточностью.

Телмисартан был также эффективен, как и рамиприл в отношении снижения частоты вторичных точек: сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда без летального исхода или инсульта без летального исхода.

Сухой кашель и ангионевротический отек реже были описаны на фоне применения телмисартана в отличие от рамиприла, при этом артериальная гипотензия чаще возникала на фоне приема телмисартана.

Пациенты детского и подросткового возраста

Безопасность и эффективность телмисартана у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Одна таблетка препарата биоэквивалентна одной капсуле эмтрицитабина (200 мг) плюс одной таблетке тенофовира дизопроксила фумарата (300 мг). После приема однократной дозы комбинированного препарата натощак и с пищей C_max тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в сыворотке наблюдались в интервале от 0.5 до 3 ч и от 0.5 до 4.1 ч соответственно. В результате приема таблеток комбинированного препарата с пищей увеличивалась его биодоступность, при этом AUC и C_max тенофовира возрастали приблизительно на 35% и 15% соответственно, а содержание эмтрицитабина не менялось.

Тенофовира дизопроксила фумарат

После приема внутрь у ВИЧ-инфицированных больных тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. C_max тенофовира в сыворотке достигается через 1 ч после приема натощак и через 2 ч после приема с пищей. Биодоступность тенофовира и тенофовира дизопроксила фумарата после приема внутрь натощак составляет приблизительно 25%.

Связывание тенофовира дизопроксила фумарата с белками плазмы человека in vitro составляет менее 0.7% и не зависит от концентрации в пределах 0.01-25 мкг/мл. В in vitro исследованиях было доказано, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не угнетают ферменты цитохрома Р450 человека. Более того, при концентрациях значительно выше терапевтических (более 300 раз) тенофовир не воздействует на метаболические процессы с участием других изоферментов цитохрома Р450 (цитохром Р3А4, Р2Д6, Р2С9, Р2Е1 и др.). Тенофовира дизопроксила фумарат не воздействует на изоферменты цитохрома Р450 за исключением Р1А1/2, когда наблюдались небольшие, но статистически значимые изменения (6%). Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

После однократного приема препарата внутрь T_1/2 тенофовира составляет примерно 17 ч.

Исследования показывают, что фармакокинетика тенофовира не зависит от дозы тенофовира дизопроксила фумарата (при режиме дозирования от 75 до 600 мг), также как и в случаях многократного приема препарата при различном режиме дозирования.

Эмтрицитабин

После приема внутрь отмечается быстрая и значительная абсорбция эмтрицитабина; C_max в плазме достигается через 1-2 ч после приема. После многократного перорального приема эмтрицитабина у 20 ВИЧ-инфицированных больных C_max эмтрицитабина в плазме при равновесном состоянии (среднее±стандартное отклонение) составляет 1.8±0.7 мкг/мл, а AUC при 24-часовом интервале между приемами препарата составляет 10±3.1 ч×мкг/мл. Средние значения минимальных концентраций препарата в плазме спустя 24 ч после приема в равновесном состоянии составляют или превышают среднее значение IC₉₀ - концентрации, необходимой для подавления репликации 90% вирусов in vitro.

Значение средней абсолютной биодоступности эмтрицитабина в капсулах по 200 мг при приеме натощак составляет 93%. Содержание эмтрицитабина в крови не изменяется при одновременном приеме эмтрицитабина с пищей.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляет менее 4% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл. Данные исследований in vitro указывают на то, что эмтрицитабин не оказывает ингибирующего влияния на изоферменты цитохрома Р450 человека. Эмтрицитабин в основном выводится почками (приблизительно 86%) и через кишечник (приблизительно 14%). 13% от введенной лозы эмтрицитабина были обнаружены в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин.

Метаболиты эмтрицитабина включают 3'-сульфоксид диастереомеры (примерно 9% дозы) и их конъюгат с глюкуроновой кислотой в форме 2-О-глюкуронида (примерно 4% от дозы). После однократного перорального приема дозы T_1/2 эмтрицитабина составляет примерно 10 ч. При последующем дозировании в курсовом режиме значение внутриклеточного T_1/2 эмтрицитабина - 5-трифосфата (активная часть эмтрицитабина) в мононуклеарных клетках периферической крови составляет 39 ч.

Эмтрицитабин выводится путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

При многократном приеме препарата, содержащего эмтрицитабина в дозах от 25 до 200 мг, параметры его фармакокинетики находятся в пропорциональной зависимости от дозы.

Доклинические данные по безопасности

Тенофовира дизпроксила фумарат не показал значительной канцерогенной активности в длительных исследованиях на крысах при пероральном приеме. У мышей была отмечена низкая частота возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки, которые были расценены как вероятно связанные с высокими концентрациями тенофовира дизопроксила фумарата в ЖКТ при введении препарата в достаточно высокой дозе 600 мг/кг. Механизм образования опухоли у мышей и потенциальное значение этого эффекта применительно к людям до конца не понятны. Тест на клетках лимфомы мыши in vitro тенофовира дизопроксила фумарата показал мутагенное действие, но при изучении мутагенного действия in vitro в бактериальном тесте (тест Эймса) были получены отрицательные результаты. В микроядерном тесте у мышей in vivo при введении тенофовира дизопроксила фумарата самцам в дозе вплоть до 2000 мг/кг результат был также отрицательным.

Эмтрицитабин не показал мутагенного или кластерного действия в стандартных тестах генетической токсичности. В исследованиях канцерогенности эмтрицитабина при введении крысам и мышам в течение длительного времени не выявлено какого-либо канцерогенного действия препарата.

Всасывание

При приеме внутрь телмисартан быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность - 50%. При приеме одновременно с пищей уменьшение AUC колеблется от 6% (при дозе 40 мг) до 19% (при дозе 160 мг). Через 3 ч после приема концентрация в плазме крови выравнивается, независимо от того, принимался телмисартан одновременно с пищей или нет. Небольшое снижение AUC не приводит к уменьшению терапевтического действия препарата.

Не отмечено линейной взаимосвязи между дозой препарата и его плазменной концентрацией. C_max и, в меньшей степени, AUC возрастают непропорционально повышению дозы при применении в дозах выше 40 мг/сут.

Распределение

Телмисартан прочно связывается с белками плазмы крови (>99.5%), в основном с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (V_d^ss) составляет приблизительно 500 л.

Данных о клинически значимом накоплении телмисартана, принимаемом в рекомендуемых дозах, нет.

Метаболизм

Метаболизируется путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Конъюгат не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Телмисартан характеризуется фармакокинетикой биоэкспоненциального распада с конечным Т_1/2 более 20 ч. Выводится через кишечник в неизмененном виде, выведение почками - менее 1%. Общий плазменный клиренс высокий (около 1000 мл/мин) по сравнению с печеночным кровотоком (около 1500 мл/мин).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол пациентов. Наблюдается разница в плазменных концентрациях у мужчин и женщин. С_max и AUC были приблизительно в 3 и 2 раза соответственно выше у женщин по сравнению с мужчинами, без значимого влияния на эффективность.

Пациенты пожилого возраста. Показатели фармакокинетики телмисартана не отличались у пациентов пожилого возраста и пациентов в возрасте до 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени наблюдалось повышение плазменной концентрации в 2 раза. Однако у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, плазменные концентрации препарата были более низкими. Телмисартан характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови и не выводится из организма посредством гемодиализа. Т_1/2 не изменялся у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Результаты фармакокинетических исследований показали повышение абсолютной биодоступности телмисартана почти до 100% у пациентов с нарушением функции печени. Т_1/2 у пациентов с нарушением функции печени не изменялся.

Препарат следует применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуют кормить грудью с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ.

Беременность

Применение телмисартана при беременности противопоказано.

В настоящее время достоверная информация по безопасности применения телмисартана у беременных женщин отсутствует. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность препарата.

Эпидемиологические доказательства риска тератогенного воздействия ингибиторов АПФ на протяжении I триместра беременности являются недостаточно убедительными, однако не позволяют исключить небольшое повышение риска негативного влияния на плод. Хотя контролируемые эпидемиологические исследования тератогенного эффекта, связанного с приемом антагонистов рецепторов ангиотензина II, не проводились, применение препаратов этой группы может быть сопряжено со сходным риском.

При необходимости длительного лечения телмисартаном пациентки, планирующие беременность, должны выбрать альтернативный гипотензивный препарат с доказанным профилем безопасности применения во время беременности. После установления факта беременности лечение телмисартаном следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативное лечение.

Как показали результаты клинических наблюдений, применение АРА II во II и III триместрах беременности оказывает токсическое действие на плод (ухудшение почечной функции, олигогидрамнион, задержка окостенения черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия и гиперкалиемия). При применении АРА II во II и III триместрах беременности рекомендовано ультразвуковое исследование почек и черепа плода.

Детей, матери которых принимали АРА II во время беременности, следует тщательно наблюдать на предмет артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

Информация по применению телмисартана в период грудного вскармливания отсутствует. Прием препарата Телзап в период грудного вскармливания противопоказан, следует применять альтернативный гипотензивный препарат с более благоприятным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного ребенка.

Фертильность

В доклинических исследованиях не было выявлено влияния телмисартана на женскую или мужскую фертильность.

Препарат не следует назначать одновременно с препаратами, которые содержат тенофовир, эмтрицитабин, или с препаратами, которые содержат ламивудин (из-за его сходства с эмтрицитабином) или адефовир (из-за его сходства с тенофовиром).

Не рекомендуется применение препарата в качестве составного элемента трехкомпонентной нуклеозидной схемы лечения.

Во избежание осложнений препарат следует применять под контролем врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Пациентов необходимо предупредить, что им не следует одновременно самостоятельно применять другие препараты.

Нерегулярный прием препарата может привести к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения.

Терапия препаратом не снижает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови и поэтому не отменяет необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности.

При применении у ВИЧ-инфицированных лиц нуклеотидных и нуклеозидных аналогов в сочетании с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии лактацидоза и выраженного увеличения печени с ее жировой дистрофией, включая случаи с летальным исходом. Клинические и лабораторные признаки лактацидоза выявляются обычно через несколько месяцев после начала лечения, но возможно развитие данного осложнения и в более короткие сроки. Чаще развивается у пациентов с заболеваниями печени и у тучных пациентов, особенно у женщин. В связи с высоким риском развития лактацидоза следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам (особенно женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и жировой дистрофии печени (включая некоторые лекарственные препараты и этанол). Особую группу риска могут представлять пациенты с сочетанной инфекцией вирусом гепатита С, получающие терапию интерфероном альфа и рибавирином. Прием нуклеозидных или нуклеотидных аналогов следует прекратить у пациентов с симптомами гиперлактатемии, метаболическим лактатацидозом, прогрессирующей гепатомегалией или быстрым повышением активности аминотрансфераз.

При появлении у пациента клинических (тошнота, рвота, боли в животе, общее недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, нарушение дыхания, неврологические симптомы - нарушение двигательных функций, мышечная слабость) или лабораторных признаков лактацидоза (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммоль/л), или явной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения активности трансаминаз), лечение препаратом следует прекратить.

Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В или С.

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата в терапии хронического гепатита В. Эмтрицитабин, тенофовир и их комбинация продемонстрировали свою активность против вируса гепатита В в исследованиях фармакодинамики. Ограниченный опыт применения позволяет предположить, что эмтрицитабин и тенофовир обладают активностью против вируса гепатита В при применении в составе комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции.

У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, после прекращения терапии препаратом могут возникать тяжелые обострения гепатита. У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, которые прекратили применение препарата, функцию печени следует контролировать клиническими и лабораторными методами, по крайней мере, на протяжении 6 месяцев. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии хронического гепатита В. У пациентов с тяжелым заболеванием печени (цирроз) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Следует соблюдать осторожность при назначении нуклеотидных и нуклезидных аналогов пациентам с сопутствующим гепатитом С, получающим терапию препаратами интерферона альфа и рибавирина, в связи с высоким риском развития лактацидоза. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать, контролировать лабораторные показатели.

При применении тенофовира в клинической практике сообщалось о случаях выявления почечной недостаточности, острой почечной недостаточности, повышения концентрации креатинина, гипофосфатемии, почечной тубулопатии проксимального типа (включая синдром Фанкони). Всем пациентам рекомендуется определять КК перед началом лечения, а также во время терапии препаратом по клиническим показаниям. У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов, у которых ранее были выявлены нарушения функции почек, в т.ч. при терапии адефовиром, необходимо постоянно контролировать КК и концентрацию фосфора в сыворотке крови. Потенциальную пользу от приема препарата следует оценивать в сравнении с потенциальным риском токсического влияния на почки.

Следует избегать назначения препарата одновременно или после недавнего применения нефротоксических препаратов.

В клиническом исследовании наблюдалось уменьшение минеральной плотности костной ткани в костях поясничного отдела и бедренных костях во время лечения комбинированным препаратом, содержащим фиксированную дозу тенофовира дизопроксил фумарата и эмтрицитабина. Большинство случаев снижения минеральной плотности костной ткани наблюдалось на протяжении первых 24-48 недель и сохранялось в течение 144 недель исследования. Следует наблюдать за состоянием костной ткани ВИЧ-инфицированных пациентов с патологическими переломами костей в анамнезе и риском остеопении. При подозрении на аномалию со стороны костной системы необходимо провести соответствующее обследование.

У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдали накопление/перераспределение жировой клетчатки, включая ожирение в области живота, дорсоцервикальное отложение жира ("горб буйвола"), потерю жировой ткани на конечностях, потерю жировой ткани на лице, увеличение груди и "кушингоидный вид". Механизм развития и долгосрочные эффекты данных изменений неизвестны. Причинно-следственная связь не установлена.

Сообщалось о синдроме восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию. В начальной фазе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с тяжелой степенью иммунодефицита возможно развитие обострения бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (инфекции, вызванные Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii(РСР), или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения. Такие реакции наблюдаются, как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии, пациенты при этом должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, ассоциированными с ВИЧ-инфекцией. На фоне синдрома восстановления иммунитета возможно также формирование аутоиммунных заболеваний (диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), полимиозит, синдром Гийенна-Барре). Время первичных проявлений варьирует, и заболевание может возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Клинические исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что схемы, содержащие три нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы, как правило, менее эффективны, чем тройная терапевтическая схема, содержащая два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы в сочетании либо с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, либо ингибитором протеазы ВИЧ-1. Сообщалось о снижении частоты вирусологического ответа при назначении тройной терапии нуклеозидами (тенофовир в комбинации с абакавиром и ламивудином, так же как и в комбинации с ламивудином и диданозином), а также о развитии резистентности на ранней стадии применения указанных комбинаций при приеме препаратов 1 раз/сут. Таким образом, тройные схемы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы следует применять с осторожностью. У пациентов, принимающих тройной режим только из нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, необходимо провести тщательное обследование и рассмотреть вопрос о модификации терапии.

Хотя этиология остеонекроза считается мультифакторной (в т.ч. прием ГКС, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, повышенный ИМТ), имеются сообщения о таких случаях, особенно у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или продолжительно получающих антиретровирусную терапию. Пациенты должны обратиться за консультацией к лечащему врачу при появлении таких симптомов, как вялость, скованность, боли в суставах или при появлении затруднений при движении.

Аналоги нуклеотидов и нуклеозидов проявляют способность вызвать митохондриальные повреждения in vitro и in vivo. Имеются данные о развитии митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов в период внутриутробного развития и/или постнатально. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и повышение активности липазы. Сообщалось о некоторых отсроченных неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушение поведения). В настоящее время неизвестно являлись ли эти неврологические нарушения преходящими или постоянными. Дети, подвергшиеся воздействию аналогов нуклеоз(т)идов в период внутриутробного развития, в т.ч. ВИЧ-негативные, имеющие описанные или похожие симптомы, должны находиться под клиническим и лабораторным наблюдением на предмет выявления у них митохондриальной дисфункции.

Гепатотоксические реакции возникают в разное время на фоне приема комбинированной антиретровирусной терапии. Риск развития гепатотоксичности при применении комбинированной антиретровирусной терапии выше у пациентов с исходными нарушениями функции печени. За пациентами с заболеваниями печени, получающими комбинацию тенофовир+эмтрицитабин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, следует вести тщательное наблюдение; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или отмены терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводились исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении препаратом. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Нарушение функции печени

Применение телмисартана противопоказано у пациентов с холестазом, обструкцией желчевыводящих путей или тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку телмисартан в основном выводится с желчью. Предполагают, что у таких пациентов снижен печеночный клиренс телмисартана. У пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) телмисартан следует применять с осторожностью.

Реноваскулярная гипертензия

При лечении лекарственными средствами, действующими на РААС, у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки возрастает риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

Нарушение функции почек и трансплантация почки

При применении телмисартана у пациентов с нарушением функции почек рекомендован периодический контроль содержания калия и креатинина в плазме крови. Опыт клинического применения телмисартана у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Снижение ОЦК

Симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после первого приема телмисартана может возникать у пациентов с пониженным ОЦК и/или содержанием натрия в плазме крови на фоне предшествующего лечения диуретиками, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты. Подобные состояния (дефицит жидкости и/или натрия) следует устранить до начала приема телмисартана.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение телмисартана с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение телмисартана и ингибиторов АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

В результате угнетения РААС были отмечены: артериальная гипотензия, обморок, гиперкалиемия и нарушение почечной функции (в т.ч. острая почечная недостаточность) у предрасположенных к этому пациентов, особенно при совместном применении нескольких лекарственных средств, так же действующих на эту систему. Поэтому двойная блокада РААС (например, на фоне приема телмисартана с другими антагонистами РААС) не рекомендована. При необходимости осуществления двойной блокады РААС следует рассматривать каждый случай индивидуально и тщательно контролировать функцию почек, водно-электролитный баланс и показатели АД.

Другие состояния, связанные со стимуляцией РААС

У пациентов, сосудистый тонус и почечная функция которых зависят преимущественно от активности РААС (например, пациенты с хронической сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, в т.ч. при стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки), применение препаратов, влияющих на эту систему, может сопровождаться развитием острой артериальной гипотензии, гиперазотемии, олигурии, и в редких случаях острой почечной недостаточностью.

Первичный гиперальдостеронизм

У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом лечение гипотензивными лекарственными средствами, действие которых осуществляется путем угнетения РААС, как правило, неэффективно. В связи с этим применение телмисартана не рекомендовано.

Стеноз аортального и митрального клапанов, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и в отношении других сосудорасширяющих средств, пациентам с аортальным или митральным стенозом, а также гипертрофической обструктивной кардиомиопатией при применении телмисартана необходимо соблюдать особую осторожность.

Пациенты с сахарным диабетом, получавшие инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь

На фоне лечения телмисартаном у таких пациентов может возникать гипогликемия. Следует усилить контроль гликемии, т.к. может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или гипогликемического средства.

Гиперкалиемия

Применение лекарственных средств, действующих на РААС, может вызывать гиперкалиемию. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью или сахарным диабетом, пациентов, принимающих лекарственные препараты, способствующие повышению содержания калия в плазме крови, и/или пациентов с сопутствующими заболеваниями гиперкалиемия может привести к летальному исходу.

При решении вопроса о сопутствующем применении лекарственных средств, действующих на РААС, необходимо оценить соотношение риска и пользы.

Основными факторами риска развития гиперкалиемии, которые следует учитывать, являются:

• сахарный диабет, почечная недостаточность, возраст (пациенты старше 70 лет);
• сочетание с одним или более лекарственными средствами, действующими на РААС, и/или калийсодержащими пищевыми добавками. Лекарственными препаратами или терапевтическими классами лекарственных препаратов, которые могут вызывать гиперкалиемию, являются заменители соли, содержащие калий, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецептора ангиотензина II, НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, иммунодепрессанты (циклоспорин или такролимус) и триметоприм;
• интеркуррентные заболевания, в особенности обезвоживание, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз, нарушение функции почек, синдром цитолиза (например, острая ишемия конечностей, рабдомиолиз, обширная травма).

Пациентам из группы риска рекомендуется тщательно контролировать содержание калия в плазме крови.

Сорбитол

Телзап содержит сорбитол (E420). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать препарат.

Этнические различия

Как отмечено для ингибиторов АПФ, телмисартан и другие АРА II, по-видимому, менее эффективно снижают АД у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас, возможно, вследствие большей предрасположенности к снижению активности ренина в популяции данных пациентов.

Прочее

Как и при применении других гипотензивных средств, чрезмерное снижение АД у пациентов с ишемической кардиомиопатией или ИБС может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата возможно развитие головокружения или сонливости, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания.

При одновременном приеме тенофовира с диданозином системная экспозиция диданозина увеличивается на 40-60%, в связи с чем возрастает риск развития побочных эффектов диданозина (таких как панкреатит, лактацидоз, в т.ч. с летальным исходом). Одновременное назначение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут приводило к уменьшению количества С04-лимфоцитов (вероятно, за счет внутриклеточного взаимодействия увеличивается фосфорилирование диданозина). Совместное применение комбинации тенофовир+эмтрицитабин и диданозина не рекомендуется.

Препарат не следует применять одновременно с адефовиром, т.к. в исследованиях in vitro показано практически идентичное противовирусное действие тенофовира и адефовира.

При одновременном назначении тенофовира с энтекавиром не выявлено значимого лекарственного взаимодействия.

Атазанавир способен повышать концентрацию тенофовира. Механизм такого взаимодействия не установлен. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, которые вместе с комбинацией тенофовир+эмтрицитабин получают атазанавир. При совместном назначении с комбинацией тенофовир+эмтрицитабин рекомендуется принимать атазанавир в дозе 300 мг вместе с ритонавиром в дозе 100 мг. Не следует принимать препарат одновременно с атазанавиром без ритонавира.

При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром или с дарунавиром/ритонавиром происходит увеличение AUC тенофовира на 32% и 22% соответственно, что потенциально может привести к появлению побочных эффектов тенофовира, включая почечные нарушения. Необходим тщательный контроль функции почек.

Тенофовир выводится из организма, в основном, через почки. Одновременное применение комбинации тенофовир+эмтрицитабин с препаратами, которые влияют на функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может повысить концентрацию в сыворотке крови тенофовира и/или других совместно применяемых препаратов, которые выводятся почками. Необходимо избегать применения комбинации тенофовир+эмтрицитабин одновременно или после недавнего лечения нефротоксичными препаратами (например, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, ганцикловир или интерлейкин-2).

С учетом того, что такролимус оказывает влияние на функцию почек, рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента при совместном назначении такролимуса с комбинацией тенофовир+эмтрицитабин.

Дигоксин

При одновременном применении телмисартана с дигоксином было отмечено среднее повышение С_max дигоксина в плазме крови на 49% и C_min на 20%. В начале лечения, при подборе дозы и прекращении лечения телмисартаном следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови для ее поддержания в рамках терапевтического диапазона.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение телмисартана с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется другим пациентам.

Одновременное применение телмисартана и ингибиторов АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется другим пациентам.

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС вследствие комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенной частотой нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением только одного лекарственного средства, действующего на РААС.

Гиперкалиемия

Риск развития гиперкалиемии может возрастать при совместном применении с другими лекарственными препаратами, способными вызывать гиперкалиемию (калийсодержащие пищевые добавки и заменители соли, содержащие калий, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, иммунодепрессанты (циклоспорин или такролимус) и триметоприм).

Частота развития гиперкалиемии зависит от связанных факторов риска. Риск повышается при применении вышеупомянутых комбинаций, и особенно высок при одновременном применении с калийсберегающими диуретиками и заменителями соли, содержащими калий. Применение телмисартана в комбинации с ингибиторами АПФ или НПВП представляет меньший риск при условии строгого соблюдения мер предосторожности.

Нерекомендуемые комбинации

Калийсберегающие диуретики или калийсодержащие пищевые добавки

Антагонисты рецепторов ангиотензина II, такие как телмисартан, снижают вызываемую диуретиком потерю калия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), калийсодержащие пищевые добавки или заменители соли могут привести к значимому повышению содержания калия в плазме крови.

При необходимости одновременного применения на фоне документально подтвержденной гипокалиемии следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови.

Препараты лития

При совместном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая телмисартан, возникало обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и его токсического действия. При необходимости применения данной комбинации препаратов рекомендуется тщательно контролировать концентрации лития в плазме крови.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

НПВП

НПВП (т.е. ацетилсалициловая кислота в дозах, используемых для противовоспалительного лечения, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) могут ослаблять антигипертензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, пациентов с обезвоживанием, пожилых пациентов с нарушением функции почек) одновременное применение АРА II и препаратов, угнетающих ЦОГ-2, может приводить к дальнейшему ухудшению почечной функции, включая развитие острой почечной недостаточности, которая, как правило, является обратимой. Поэтому одновременное применение препаратов следует осуществлять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Следует обеспечить надлежащее поступление жидкости, кроме того, в начале совместного применения и периодически в дальнейшем следует контролировать показатели функции почек.

Рамиприл

При одновременном применении телмисартана и рамиприла наблюдалось увеличение показателей AUC и С_max рамиприла и рамиприлата в 2.5 раза. Клиническая значимость данного явления не установлена.

Диуретики (тиазидные или "петлевые")

Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах, такими как фуросемид ("петлевой" диуретик) и гидрохлоротиазид (тиазидный диуретик), может привести к гиповолемии и риску развития артериальной гипотензии в начале лечения телмисартаном.

Прочие комбинации

Прочие гипотензивные средства

Действие телмисартана может усиливаться при одновременном применении других гипотензивных лекарственных средств.

На основании фармакологических свойств баклофена и амифостина можно предположить, что они будут усиливать терапевтический эффект всех гипотензивных средств, включая телмисартан. Кроме того, ортостатическая гипотензия может усиливаться на фоне применения этанола, барбитуратов, наркотических средств или антидепрессантов.

Кортикостероиды (для системного применения)

Кортикостероиды ослабляют действие телмисартана.

Информация по передозировке препарата ограничена.

Симптомы: наиболее выраженными проявлениями передозировки были выраженное снижение АД и тахикардия; также сообщали о брадикардии, головокружении, повышении концентрации сывороточного креатинина и острой почечной недостаточности.

Лечение: телмисартан не выводится путем гемодиализа. Следует тщательно контролировать состояние пациентов и проводить симптоматическое, а также поддерживающее лечение. Подход к лечению зависит от времени, прошедшего после приема препарата, и выраженности симптомов. Рекомендуемые мероприятия включают стимуляцию рвоты и/или промывание желудка, целесообразен прием активированного угля. Следует регулярно контролировать содержание электролитов и креатинина в плазме крови. При чрезмерном снижении АД пациенту следует принять горизонтальное положение с приподнятыми ногами, при этом необходимо быстро восполнить ОЦК и недостаток электролитов.