Нувик и Оксалиплатин

• лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора свертывания крови VIII).

Нувик может применяться у всех возрастных групп пациентов.

• адъювантная терапия колоректального рака III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом;
• диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);
• рак яичников (в качестве второй линии терапии).

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с гемофилией. Препарат вводят в/в после растворения в прилагаемом растворителе (вода для инъекций). Следует использовать только прилагаемые приспособления для растворения и введения, т.к. вследствие адсорбции фактора VIII на внутренней поверхности любых других контейнеров и устройств для проведения инъекции лечение может быть неэффективным.

Скорость введения раствора не должна превышать 4 мл/мин.

Доза и длительность проведения заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора VIII, локализации и тяжести кровотечения, а также от объективного состояния пациента.

Количество единиц фактора VIII в препарате выражается в Международных Единицах (МЕ), установленных действующим стандартом ВОЗ для препаратов фактора VIII. Активность фактора VIII в плазме выражается в процентах (относительно содержания фактора VIII в нормальной человеческой плазме) или в МЕ (относительно Международного Стандарта фактора VIII).

1 ME активности фактора VIII эквивалентна содержанию фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Режим терапии "по требованию"

Расчет требуемой дозы основан на эмпирически полученных результатах, согласно которым 1 МЕ фактора VIII/кг массы тела повышает уровень активности фактора VIII в плазме примерно на 2% от нормальной активности (или 2 МЕ/дл). Расчет требуемой дозы проводят по формуле:

• Необходимая доза = масса тела (кг) × желаемое повышение уровня фактора VIII (%) (МЕ/дл) × 0.5 (МЕ/кг на МЕ/дл)
• Ожидаемое повышение уровня фактора VIII (% от нормы): 2 × количество введенного фактора VIII (МЕ) / масса тела (кг)

Дозы и частота применения препарата всегда должны быть ориентированы на достижение клинического эффекта в каждом индивидуальном случае.

В случае последующих кровотечений уровень активности фактора VIII не должен уменьшаться ниже заданного уровня активности в плазме (% от нормального содержания) в соответствующий период времени. Таблица ниже может быть использована в качестве ориентира для выбора доз при различных кровотечениях и хирургических вмешательствах.

Таблица 5. Рекомендуемые дозы препарата Нувик при различных видах кровотечений и хирургических вмешательствах

Режим терапии "профилактика"

Для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии А средняя доза фактора VIII составляет 20-40 МЕ/кг массы тела с интервалами в 2-3 дня.

В некоторых случаях, особенно у более молодых пациентов, может возникнуть необходимость сокращения промежутка между введениями или же повышения дозы.

Во время курса лечения рекомендуется определять уровень фактора VIII с целью коррекции дозы и частоты повторных введений. В случае больших хирургических вмешательств необходим тщательный мониторинг заместительной терапии путем контроля свертываемости крови (активность фактора VIII в плазме). Ответ на лечение может быть разным у отдельных пациентов, что свидетельствует о различиях в периоде полувыведения и восстановления.

Пациенты, ранее не получавшие лечения

Информация о безопасности и эффективности препарата Нувик у пациентов, ранее не получавших лечение, на данный момент отсутствует.

Применение у детей

Применение препарата у детей соответствует таковому у взрослых, однако для детей могут потребоваться более короткие интервалы введения или более высокие дозы.

Подготовка препарата к введению

Лиофилизат разводят с помощью прилагаемого растворителя (2.5 мл воды для инъекций) и приспособлений для растворения и введения. Раствор после восстановления должен быть бесцветным, прозрачным или слегка опалесцирующим, pH от 6.5 до 7.5.

Восстановленный препарат используют немедленно.

Инструкция по приготовлению и введению

1. Довести шприц с растворителем (вода для инъекций) и закрытый флакон с лиофилизатом до комнатной температуры. Можно согреть их в руке. Не использовать никаких других способов нагревания. Следует поддерживать комнатную температуру препарата в процессе восстановления.
2. Удалить пластиковую flip-off крышку с флакона с лиофилизатом. Не снимать алюминиевый колпачок и не извлекать резиновую пробку.

1. Протереть верх флакона дезинфицирующей спиртовой салфеткой. Дать спирту высохнуть.
2. Удалить бумажное покрытие с упаковки адаптера для флакона. Не вынимать адаптер из упаковки.

1. Поставить флакон с лиофилизатом на ровную поверхность и удерживать его. Поместить упаковку с адаптером острием вниз по центру резиновой пробки. Надавить на адаптер с усилием, чтобы игла проткнула пробку. Когда адаптер займет нужное положение, раздастся щелчок.

1. Снять бумажное покрытие с упаковки шприца. Следует держать шток поршня за конец и не трогать штифт. Вставить шток поршня концом с резьбой в поршень шприца с растворителем. Поворачивать шток поршня по часовой стрелке, пока не почувствуется легкое сопротивление.

1. Отломить пластиковый колпачок с индикацией вскрытия от шприца с растворителем по перфорации колпачка. Не следует дотрагиваться до внутренней части колпачка или открывшегося конца шприца. Если раствор не будет сразу же использован, необходимо закрыть шприц пластиковым колпачком на время хранения.

1. Снять упаковку с адаптера для флакона и поместить в контейнер для отходов.
2. Надежно соединить шприц с растворителем с адаптером для флакона, поворачивая по часовой стрелке, пока не почувствуется сопротивление.

1. Нажимая на шток поршня, осторожно ввести растворитель во флакон с лиофилизатом.

1. Не извлекая шприц, следует осторожно вращать флакон или двигать по кругу до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать флакон.
2. Перед введением обязательно осмотреть раствор на предмет наличия частиц и изменения цвета. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Не следует использовать мутный раствор или раствор, в котором есть частицы.
3. Перевернуть флакон с присоединенным шприцем вверх дном и медленно ввести раствор обратно в шприц. Необходимо убедиться, что все содержимое флакона перенесено в шприц.

1. Отсоединить заполненный шприц от адаптера флакона, поворачивая его против часовой стрелки, пустой флакон поместить в контейнер для отходов.
2. Раствор в шприце готов для введения. Не хранить в холодильнике после разведения. Приготовленный раствор после разведения следует использовать немедленно.
3. Очистить место введения одной из прилагающихся дезинфицирующих салфеток.
4. Подсоединить к шприцу прилагающуюся систему для введения (иглу-бабочку). Ввести иглу-бабочку в выбранную вену. При использовании жгута для облегчения введения в вену иглы перед введением раствора необходимо снять жгут. Следует следить за тем, чтобы кровь не попала внутрь шприца, чтобы исключить риск образования фибриновых сгустков.
5. Медленно ввести раствор в вену (со скоростью не более 4 мл/мин).

Если планируется использовать несколько флаконов с препаратом для одной процедуры введения, можно использовать ту же иглу для введения восстановленного препарата из других флаконов.

Адаптер флакона и шприц предназначены только для одноразового использования.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с существующими правилами.

Внутривенно в виде 2-6 ч инфузий. Гипергидратации при применении оксалиплатина не требуется.

Применяется только у взрослых.

Препарат должен применяться сразу же после приготовления раствора. При комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Адъювантная терапия колоректального рака: по 85 мг/м 1 раз в 2 недели в течение 12 циклов (6 мес).

Диссеминированный колоректальный рак: по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом.

Повторное введение оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов более 1500/мкл и тромбоцитов более 50000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина.

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <50000/мкл) назначение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов <50000/мкл) доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена с 85 мг/м² до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и до 75 мг/м² при адъювантной терапии в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае их комбинированного применения.

Больным, у которых в ходе инфузий или в течение нескольких часов после 2-х часовой инфузий развивается острая гортанно-глоточная парестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 ч.

Рекомендации по корректировке дозы оксалиплатина при развитиии нейротоксичности:

• при симптомах нейротоксичности, вызывающих боль, продолжительностью более, чем 7 дней, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 мг/м² до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и до 75 мг/м² при адъювантной терапии.
• при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 мг/м" до 65

мг/м при терапии метастазирующего колоректального рака и до 75 мг/м при адъювантной терапии;

• при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен;
• при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения. При развитии стоматита и/или мукозитов 2-ой и более степени токсичности, лечение оксалиплатином должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени.

Больные с почечной недостаточностью. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умереной степенью нарушения функции почек, перед применением препарата следует взвесить отношение польза/риск для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.

Больные с недостаточностью функции печени. Изменение дозировки у больных со слабой или умеренной формой недостаточности функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Пожилые пациенты. Профиль безопасности оксалиплатина как средства монотерапии или при комбинации с 5-фторурацилом у больных старшее 65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет.

Инструкции по приготовлению раствора препарата.

При приготовлении растворов и введении оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Препарат перед применением растворяют в воде для инъекций или в 5 % растворе декстрозы, получая раствор с концентрацией 5 мг/мл оксалиплатина (во флакон 50 мг вводят 10 мл растворителя, во флакон 100 мг 20 мл, во флакон 150 мг - 30 мл растворителя). Восстановленный таким образом препарат тут же разбавляют 250 - 500 мл 5 % раствора декстрозы. Концентрация полученного раствора оксалиплатина должна составлять от 0,2 до 0,7 мг/мл; при этом 0,7 мг/мл - наиболее высокая концентрация, применяемая в клинической практике при дозе 85 мг/м².

Для приготовления раствора препарата должны применяться только рекомендованные растворители.

Нельзя применять препарат неразбавленным.

Не использовать для растворения препарата или разведения раствора препарата (для приготовления инфузионного раствора) солевые растворы (раствор натрия хлорида). Не смешивать в одной емкости, не назначать одновременно в одной инфузионной системе с другими препаратами (в особенности с 5-фторурацилом, основными растворами, трометамолом и препаратами фолиниевой кислоты, содержащими трометамол в своем составе).

Оксалиплатин может назначаться совместно с инфузиями фолиниевой кислоты. В этом случае препараты не следует смешивать в одной емкости для инфузий. Фолиниевую кислоту для проведения инфузий следует разводить с использованием 5 % раствора глюкозы, но ни в коем случае не следует использовать растворы, содержащие натрия хлорид, или щелочные растворы.

Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенных частиц. В противном случае раствор препарата применять нельзя. Раствор препарата применяют сразу же после приготовления.

Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата должен быть уничтожен.

Препарат следует вводить в центральную венозную линию или в периферическую вену в течение 2-6 часов.

В случае экстравазации введение препарата должно быть немедленно прекращено.

Материалы, использованные для приготовления раствора и его введения, должны быть уничтожены в соответствии с правилами использования цитотоксических препаратов.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из компонентов препарата.

• миелосупрессия до начала первого курса терапии при уровне нейтрофилов менее 2×10⁹/л и/или тромбоцитов менее 100×10⁹/л;
• периферическая сенсорная невропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;
• выраженное нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к оксалиплатину, другим производным платины или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции почек, тяжелых нарушениях функции печени.

Общая характеристика профиля безопасности

Гиперчувствительность или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, жжение и зуд в месте введения препарата, озноб, покраснение лица, генерализованную крапивницу, головную боль, локальную крапивницу, гипотензию, заторможенность, тошноту, беспокойство, тахикардию, чувство стеснения в груди, звон в ушах, рвоту, свистящее дыхание) при применении препаратов фактора VIII наблюдались редко, но в некоторых случаях прогрессировали с развитием тяжелой анафилаксии (включая шок).

В ходе клинических исследований применения препарата Нувик у получавших предшествующее лечение детей (от 2 до 11 лет, n=58), подростков (от 12 до 17 лет, n=3) и взрослых пациентов (n=74) с тяжелой формой гемофилии А в общей сложности было зарегистрировано 8 нежелательных реакций (НЛР) (6 у взрослых и 2 у детей) у 5 пациентов (3 взрослых и 2 ребенка). У подростков НЛР не наблюдались. Общее число пациентов в исследованиях составляло 135.

Таблица 6. Сведения о частоте нежелательных реакций в клинических исследованиях у пациентов с тяжелой формой гемофилии А, получавших предшествующее лечение

* Все перечисленные нежелательные реакции возникали однократно.

Описание отдельных нежелательных реакций

Не-нейтрализующие антитела к фактору VIII определялись у одного взрослого пациента. Тест выполнялся в центральной лаборатории при восьми разведениях. Результат был положительным только при коэффициенте разбавления 1, при этом титр антител был очень низким. Ингибирующая активность по данным модифицированного теста Бетезда не определялась. Клиническая эффективность и восстановление активности препарата Нувик in vivo у данного пациента не изменялись.

Применение у детей

Предполагается, что частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций у детей сходны с данными показателями у взрослых.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: очень часто (>1/10); часто (>1/100, ≤1/10); нечасто (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10 000, ≤1/1000); очень редко (≤1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко - гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит/мукозит, боли в области живота, запор, потеря аппетита; часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, кишечное кровотечение, икота, метаболический ацидоз, панкреатит; нечасто - паралитический илеус, кишечная непроходимость; редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко синусоидальная обструкция портального кровотока, пелиоз печени, нодулярная регенеративная гиперплазия печеночной ткани, перисинусоидальный фиброз; клинически осложнения проявляются портальной гипертензией и/или повышением активности печеночных трансаминаз.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная невропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто - головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; нечасто - повышенная нервозность; редко - дизартрия, судороги. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Часто симптомы сенсорной невропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения в виде затруднения выполнения точных движений являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений при суммарной дозе около 850 мг/м² (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м² (12 циклов). После прекращения лечения в большинстве случаев степень тяжести неврологических симптомов уменьшается или они полностью купируются. У 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локальные парестезии умеренной интенсивности (2.3%), или парестезии, влияющие на функциональную активность (0.5%). На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались воздействием холода. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1-2%) - острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм мышц челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхолитических средств. Увеличение продолжительности инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяет уменьшить частоту этого синдрома.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей, боль в области грудной клетки; редко - интерстициальная пневмония, фиброз легких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия, гемолитико-уремический синдром, острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Дерматологические реакции: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Со стороны органов зрения и слуха: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, неврит зрительного нерва, снижение слуха, неврит слухового нерва.

Аллергические реакции: редко (при применении в виде монотерапии) или часто (в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение АД, анафилактический шок. Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.

Местные реакции: при экстравазации препарата - покраснение, боль и воспалительные реакции в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, активности печеночных ферментов, содержания билирубина, ЛДГ; часто - повышение уровня креатинина.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, повышение массы тела, нарушения вкуса, носовое кровотечение.

Симоктоког альфа, фактор свертывания крови VIII человеческий (рДНК), представляет собой высокоочищенный протеин, состоящий из 1440 аминокислот. Последовательность аминокислот сравнима с таковой фактора свертывания VIII (фактор VIII) из плазмы человека, состоящего их двух цепей с молекулярной массой 90 кДа и 80 кДа и не содержащего В-домен. Препарат получают при помощи технологии рекомбинантной ДНК из клеточных линий эмбриональной почки человека (НЕК 293F клетки). Никакие вещества человеческого или животного происхождения в процессе производства и в готовый препарат не добавляются.

Посттрансляционные модификации препарата Нувик аналогичны таковым в эндогенном факторе VIII у здоровых людей, и в отличие от препарата из клеточных линий хомячка препарат рекомбинантного фактора VIII из клеточных линий человека не имеет карбогидратных эпитопов, обладающих антигенными свойствами.

Комплекс фактор VIII/фактор Виллебранда состоит из двух молекул (фактор VIII и фактор Виллебранда) с различными физиологическими функциями. При введении пациентам с гемофилией фактор VIII связывается с фактором Виллебранда в кровеносном русле. Активированный фактор VIII действует как кофактор для активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, при этом может сформироваться тромб. Гемофилия А - это связанное с полом наследственное нарушение свертывания крови, связанное со снижением уровня фактора VIII и приводящее к профузным кровотечениям в суставы, мышцы или внутренние органы, как спонтанным, так и в результате случайных травм или хирургических вмешательств. При проведении заместительной терапии достигается временная коррекция дефицита фактора VIII в плазме и коррекция кровотечений.

Иммуногенность препарата Нувик изучалась в клинических исследованиях, в которых приняли участие 135 пациентов с тяжелой гемофилией А, ранее получавших лечение (74 взрослых и 61 ребенок). Ни у одного из пациентов появление ингибиторов не наблюдалось.

В клиническом исследовании с участием 32 взрослых пациентов с тяжелой гемофилией А среднее потребление препарата Нувик в целях профилактики составило 468.7 МЕ/кг в месяц. Средняя доза для лечения острых кровотечений была 33.0 МЕ/кг для пациентов, получавших Нувик в профилактических целях. В другом клиническом исследовании 22 взрослых пациента получали лечение при необходимости. Всего 986 случаев кровотечений потребовали лечения со средней дозой 30.9 МЕ/кг. В целом малые кровотечения требуют применения несколько меньших доз препарата, а более тяжелые кровотечения требуют введения препарата в дозах, вплоть до трех раз превышающих средние дозы препарата.

Фармакодинамика у детей

Данные были получены от 29 ранее получавших лечение детей в возрасте от 2 до 5 лет, 31 в возрасте от 6 до 12 лет и одного старше 14 лет. Средняя доза профилактических инфузий составила 37.8 МЕ/кг. Двадцать пациентов получали среднюю дозу более 45 МЕ/кг. Среднее потребление препарата Нувик в целях профилактики составило 521.9 МЕ/кг в месяц. Исследования показали, что для лечения кровотечений у детей средняя доза препарата Нувик (43.9 МЕ/кг) выше, чем у взрослых (33.0 МЕ/кг), а также что средняя доза, необходимая для остановки от средних до сильных кровотечений, выше чем для слабых кровотечений (78.2 МЕ/кг против 41.7 МЕ/кг). Для детей младшего возраста в основном требуется большая средняя доза (6-12 лет: 43.9 МЕ/кг, 2-5 лет: 52.6 МЕ/кг).

Противоопухолевый препарат. Относится к новому классу соединений на основе платины, в которых атом платины образует комплексную связь с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой.

Оксалиплатин обладает противоопухолевой активностью при различных видах опухолей, включая колоректальный рак. Эффективен также при лечении опухолей, устойчивых к цисплатину. Действие проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Механизм противоопухолевого эффекта оксалиплатина основан на цитотоксическом действии и до конца не изучен. Предположительно, оксалиплатин образует меж- и внутритяжевые связи с ДНК, ингибируя тем самым фазы ее репликации и транскрипции.

При применении с 5-фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия.

Препарат может оказывать эмбриотоксическое, тератогенное, кардиотоксическое и нейротоксическое действие. Возможны проявления нефротоксичности при применении препарата в высоких дозах.

Таблица 1. Фармакокинетика препарата Нувик (50 МЕ/кг) у взрослых в возрасте от 18 до 65 лет с тяжелой формой гемофилии А, ранее получавших лечение (n=20)

Таблица 2. Фармакокинетика препарата Нувик (50 МЕ/кг) у детей в возрасте от 6 до 12 лет с тяжелой формой гемофилии А, ранее получавших лечение (n=12)

Таблица 3. Фармакокинетика препарата Нувик (50 МЕ/кг) у детей в возрасте от 2 до 5 лет с тяжелой формой гемофилии А, ранее получавших лечение (n=13)

AUC = площадь под кривой (FVIII:C), Т_1/2 = период полувыведения, IVR = восстановление фактора in vivo, CL = клиренс, СО = стандартное отклонение.

Фармакокинетика у детей

В соответствии с литературными данными время восстановления и Т_1/2 несколько меньше у детей, чем у взрослых, в то же время клиренс препарата у детей выше, что может быть связано с известным фактом, что у детей объем плазмы на килограмм массы тела выше, чем у взрослых.

Разделение на подгруппы по массе тела

Таблица 4. Фармакокинетика препарата Нувик (50 МЕ/кг) в зависимости от массы тела у взрослых в возрасте от 18 до 65 лет с тяжелой формой гемофилии А, ранее получавших лечение (n=20)

Нормальная масса тела: ИМТ 18.5-25 кг/м²
Предожирение: ИМТ 25-30 кг/м²
Ожирение: ИМТ >30 кг/м²

Фармакокинетика оксалиплатина после 2-часовой инфузии в дозе 130 мг/м² с 3-недельным интервалом для плазмы, ультрафильтрата плазмы и эритроцитов представлена в таблице.

C_кон - концентрация оксалиплатина в конце инфузии;

NA — не применимо

Распределение

В организме оксалиплатин распределяется следующим образом: в виде платины, связанной с белками плазмы, в виде свободной платины в плазме, а также в виде платины, связанной с эритроцитами. Связывание платины с белками плазмы к концу 2-часовой инфузии составляет 70%, через 5 дней возрастает до 95%. Около 37% введенной платины проникает в эритроциты. В результате необратимого связывания платины эритроцитами и белками плазмы, длительность T_1/2 платины из крови приближается к естественной скорости обновления эритроцитов и белков сыворотки.

Значительной кумуляции оксалиплатина не отмечали даже после 7 циклов химиотерапии.

Метаболизм

Основными метаболитами оксалиплатина являются (транс-1,2-диаминоциклогексан) дихлороплатина, (транс-1,2-диаминоциклогексан) монохлоромоноакваплатина и глутатион (транс-1,2-диаминоциклогексан) платина. Эти метаболиты выводятся из организма с мочой.

Выведение

Процесс элиминации длительный: 33% оксалиплатина выводится в течение 48 ч после 2-часовой инфузии в дозе 130 мг/м²; около половины общей дозы выводится с мочой в течение 3 дней, незначительное количество выводится с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс платины у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучен.

Противопоказано назначение препарата при беременности и в период лактации.

Женщинам и мужчинам детородного возраста во время лечения Оксалиплатином-Тева и в течение 6 мес после окончания терапии Оксалиплатином-Тева следует использовать надежные способы контрацепции.

Не требуется коррекции режима дозирования при назначении оксалиплатина пожилым пациентам в возрасте старше 65 лет (в т.ч. при применении в комбинации с фторурацилом).

Гиперчувствительность

Как и при применении любого белкового препарата для в/в введения возможно развитие аллергических реакций гиперчувствительности. Нувик содержит следы человеческих белков хозяина, отличных от фактора VIII. При появлении симптомов реакции гиперчувствительности пациенту следует немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу. Пациенты должны быть проинформированы о ранних признаках реакций гиперчувствительности, включая аллергическую сыпь, генерализованную крапивницу, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, гипотензию и анафилаксию.

В случае развития шока следует проводить стандартное лечение.

Ингибиторы

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Обычно этими ингибиторами являются направленные против прокоагулянтной активности фактора VIII иммуноглобулины IgG, содержание которых определяется в модифицированных единицах Бетезда (BU) на мл плазмы с использованием модифицированного метода.

Риск появления ингибиторов коррелирует с количеством раз (дней) введения фактора VIII и наиболее высок в течение первых 20 дней введения. В редких случаях ингибиторы могут появиться после первых 100 дней введения.

Случаи рецидивирующего появления ингибиторов (с низким титром) наблюдались после перехода с лечения одним препаратом фактора VIII на лечение другим препаратом фактора VIII у пациентов, ранее получавших препарат (введение более 100 дней), у которых отмечалось появление ингибиторов в анамнезе. Поэтому рекомендуется проводить тщательное наблюдение за пациентами на предмет появления ингибиторов после перехода с одного препарата фактора VIII на другой.

В целом состояние пациентов, получающих лечение препаратами фактора VIII, следует тщательно мониторировать на предмет появления ингибиторов путем соответствующего клинического наблюдения и проведения лабораторных тестов (необходимо периодически определять уровень активности фактора VIII). Если ожидаемый уровень активности фактора VIII в плазме не достигнут, или если при применении адекватной дозы не удается контролировать кровотечение, необходимо выполнить соответствующий анализ для выявления ингибиторов фактора VIII. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов лечение фактором VIII может быть неэффективным, при этом необходимо рассмотреть вопрос о применении альтернативных методов лечения (например, индукция иммунной толерантности). Лечение таких пациентов должен проводить врач, имеющий опыт лечения гемофилии при наличии ингибиторов к фактору VIII.

Осложнения, связанные с применением катетера

При необходимости применения устройства для центрального венозного доступа следует учитывать риск осложнений, связанных с его применением, в т.ч. местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте введения катетера.

При каждом введении препарата Нувик пациенту настоятельно рекомендуется регистрировать название препарата и номер серии для того, чтобы можно было проследить связь состояния пациента с введением препарата конкретной серии.

Применение у детей

Приведенные выше указания в одинаковой степени относятся как к взрослым, так и к детям.

Ограничения, связанные с вспомогательными веществами

В одном флаконе препарата содержится < 1 ммоль (23 мг) натрия. Однако в зависимости от массы тела и показаний пациент может применять более одного флакона препарата. Это следует учитывать пациентам, придерживающимся диеты с ограничением содержания натрия.

Влияние на способность к управлению транспортом и работу с техникой

Нувик не оказывает влияния на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Оксалиплатин-Тева должен применяться только под наблюдением врача-онколога, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением препарата следует проводить контроль форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.

Перед началом каждого введения и в ходе лечения следует проводить неврологическое обследование пациентов на предмет выявления признаков нейротоксичности, особенно в случае применения Оксалиплатина-Тева с другими препаратами, оказывающими специфическое токсическое влияние на нервную систему. Больных следует проинформировать о возможности сохранения симптомов периферической сенсорной невропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут сохраняться до 3 лет после окончания применения препарата в целях адъювантной терапии.

При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение Оксалиплатином-Тева следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.

Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении Оксалиплатина-Тева в комбинации с фторурацилом.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на Оксалиплатин-Тева, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение Оксалиплатина-Тева в случае развития аллергических реакций противопоказано.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.

В случае попадания препарата в глаза их необходимо немедленно промыть большим количеством воды или раствора хлорида натрия. В случае попадания препарата на кожу необходимо немедленно промыть место соприкосновения с препаратом большим количеством воды. В случае вдыхания препарата или попадания его в рот необходимо немедленно обратиться к врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований по влиянию оксалиплатина на скорость психомоторных реакций не проводилось. Но т.к. на фоне применения оксалиплатина могут развиться тошнота, рвота, головокружение и другие неврологические симптомы, влияющие на общее состояние, от вождения автомобиля и работы с другими механизмами на этот период рекомендуется воздержаться.

Исследования взаимодействий препарата Нувик с другими лекарственными средствами не проводились.

Ввиду отсутствия исследований совместимости данный препарат не следует смешивать с другими препаратами.

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтически несовместим с 0.9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

О случаях передозировки не сообщалось.

Симптомы: усиление побочных эффектов препарата, таких как периферическая невропатия, миелосупрессия, диарея и мукозит.

Лечение: проведение симптоматической терапии, регулярный контроль картины крови. Специфического антидота нет.