Нукала и Тимексон

• в качестве дополнительной поддерживающей терапии тяжелой бронхиальной астмы с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей у пациентов в возрасте от 6 лет и старше;
• лечение эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) у пациентов старше 18 лет.

• рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз.

Препарат Нукала должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и терапии тяжелой бронхиальной астмы с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей, эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса).

Препарат Нукала предназначен только для п/к введения, которое должен осуществлять медицинский работник. Препарат можно вводить в область плеча, бедра или живота.

Порошок следует растворить перед введением, восстановленный раствор необходимо использовать немедленно.

Тяжелая бронхиальная астма

У взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше рекомендуемая доза составляет 100 мг меполизумаба п/к 1 раз каждые 4 недели; у детей в возрасте от 6 до 12 лет рекомендуемая доза составляет 40 мг меполизумаба п/к 1 раз каждые 4 недели.

Один флакон с препаратом Нукала предназначен для применения у одного пациента, неиспользованный остаток восстановленного раствора препарата подлежит уничтожению.

Препарат Нукала предназначен для длительной терапии. Врач должен оценивать необходимость продолжения терапии по крайней мере ежегодно на основании степени тяжести заболевания у пациента и результатов контроля обострений.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса)

Рекомендуемая доза составляет 300 мг меполизумаба п/к 3 отдельными инъекциями по 100 мг меполизумаба п/к 1 раз каждые 4 недели. При введении нескольких инъекций одновременно расстояние между местами введения инъекций должно быть не менее 5 см.

Для получения дозы 300 мг следует растворить и ввести содержимое 3 отдельных флаконов, следуя указаниям, представленным в разделе "Рекомендации по применению" для введения дозы 100 мг.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность применения препарата Нукала у детей в возрасте до 6 лет не установлена.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек и печени коррекции дозы не требуется.

Рекомендации по применению

Препарат Нукала не содержит консервантов, поэтому его восстановление необходимо проводить в асептических условиях.

Инструкция по восстановлению

1. Препарат во флаконе восстанавливают с помощью 1.2 мл стерильной воды для инъекций. Предпочтительно использование шприца объемом 2-3 мл и иглы калибром 21. Струя стерильной воды для инъекций должна быть направлена вертикально в центр лиофилизата. Восстановление проводят при комнатной температуре, аккуратно вращая флакон круговыми движениями на протяжении 10 сек с 15-секундными интервалами до растворения препарата.

Примечание: в процессе приготовления восстановленный раствор встряхивать нельзя, т.к. это может привести к образованию пены или осаждению препарата. Процесс восстановления обычно занимает 5 мин после добавления стерильной воды, но может продлиться дольше.

2. В случае использования механического устройства для восстановления препарата (вихревой мешалки) восстановление может быть проведено при перемешивании со скоростью 450 оборотов/мин продолжительностью не более 10 мин. Также приемлемо перемешивание со скоростью 1000 оборотов/мин продолжительностью не более 5 мин.

3. Перед применением восстановленный раствор визуально проверяют на наличие посторонних частиц и прозрачность. Раствор должен быть от прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до светло-желтого или светло-коричневого цвета, не должен содержать видимых частиц. Однако ожидается и допускается присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха. При наличии посторонних частиц в растворе или если раствор выглядит мутным или имеет молочно-белый цвет, раствор использовать нельзя.

4. Если восстановленный раствор препарата не использован немедленно, его необходимо:

• защищать от солнечного света;

• хранить при температуре ниже 30°С, не замораживать;

• утилизировать, если раствор не использован в течение 8 ч после восстановления.

Введение дозы 100 мг

1. Для п/к введения предпочтительно использование полипропиленового шприца объемом 1 мл с одноразовой иглой калибром 21-27×0.5 дюйма (13 мм).

2. Непосредственно перед введением набирают в шприц 1 мл восстановленного раствора. Во время процедуры восстановленный раствор препарата встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата.

3. Вводят п/к в область плеча, бедра или живота 1 мл раствора (эквивалентно 100 мг меполизумаба).

Введение дозы 40 мг

1. Для п/к введения предпочтительно использование полипропиленового шприца объемом 1 мл с одноразовой иглой калибром 21-27×0.5 дюйма (13 мм).

2. Непосредственно перед введением набирают в шприц 0.4 мл восстановленного раствора. Во время процедуры восстановленный раствор препарата встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата. Оставшийся раствор утилизируют.

3. Вводят п/к в область плеча, бедра или живота 0.4 мл раствора (эквивалентно 40 мг меполизумаба).

Утилизация

Весь неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Препарат применяют в виде п/к инъекций.

Рекомендуемая доза - по 20 мг глатирамера ацетата (один заполненный раствором препарата шприц для инъекций) 1 раз/сут ежедневно, предпочтительно в одно и то же время дня, минимальный интервал между инъекциями – 24 ч.

Препарат не предназначен для в/в или в/м введения.

В настоящее время данные о длительности курса лечения отсутствуют. Решение о назначении длительного курса лечения должен принимать лечащий врач в каждом конкретном случае.

Пациентам рекомендуется пройти обучение по технике самостоятельного проведения инъекций. Первая инъекция (а также 30 мин после нее) должна проходить под наблюдением квалифицированного специалиста. Для снижения риска появления раздражения или боли в области инъекций каждый раз необходимо менять место инъекции.

Каждый шприц с глатирамера ацетатом предназначен только для однократного применения.

Проспективные, рандомизированные, клинически контролируемые исследования среди детей и подростков не проводились. Тем не менее, немногочисленные опубликованные данные свидетельствуют о том, что профиль безопасности у подростков в возрасте от 12 до 18 лет, ежедневно получавших глатирамера ацетат п/к, аналогичен профилю, наблюдаемому у взрослых. Нет достоверной информации о возможности применения глатирамера ацетата у детей младше 12 лет для того, чтобы рекомендовать лечение. Таким образом, глатирамера ацетат не должен применяться для данной возрастной группы.

Эффективность и безопасность препарата у пациентов пожилого возраста не изучались.

Эффективность и безопасность препарата у пациентов с почечной недостаточностью не изучались.

Рекомендации для пациентов по применению препарата

1. Следует убедиться в том, что есть все необходимое для инъекции: одноразовый шприц, заполненный раствором препарата, контейнер для использованных шприцев, ватный тампон, смоченный спиртом.
2. Перед инъекцией удалить этикетку с контурной ячейковой упаковки и извлечь одноразовый шприц.
3. Выдержать шприц с раствором при комнатной температуре не менее 20 мин.
4. Перед введением препарата тщательно вымыть руки водой с мылом.
5. Внимательно осмотреть раствор в шприце. При наличии взвешенных частиц или изменений цвета раствора препарат не следует применять.
6. Выбрать место для инъекции. Возможные зоны для инъекций обозначены на рис.1 и 2: руки, бедра, ягодицы, живот (следует избегать зоны примерно 5 см вокруг пупка). Не следует проводить инъекцию в болезненные места, обесцвеченные, покрасневшие участки кожи или области с уплотнениями и узелками. Выбирая новое место, можно уменьшить неприятные ощущения и боль во время инъекции. Внутри каждой инъекционной зоны достаточно места для нескольких инъекций. Рекомендуется составить схему мест инъекций и иметь ее при себе. Для инъекций на ягодицах и руках потребуется помощь другого человека.

Рис. 1. Схема расположения мест инъекций.

Рис. 2. Схема расположения мест инъекций в ягодичную область.

1. Снять защитный колпачок с иглы.
2. Предварительно обработав место инъекции ватным тампоном, смоченным спиртовым раствором, слегка собрать кожу в складку большим и указательным пальцами (рис.3).
3. Располагая иглу шприца перпендикулярно месту инъекции (рис. 4), проколоть кожу и, равномерно надавливая на поршень шприца, ввести его содержимое в место инъекции.

Рис. 3.

Рис. 4.

1. Удалить иглу движением шприца перпендикулярно месту инъекции.
2. Поместить шприц в контейнер для использованных шприцев.

Если пациент забыл ввести препарат Тимексон , необходимо сделать инъекцию немедленно, как только пациент вспомнит об этом. Нельзя вводить двойную дозу препарата.

• повышенная чувствительность к меполизумабу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

• гиперчувствительность к глатирамера ацетату или маннитолу;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью: предрасположенность к развитию аллергических реакций, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение функции почек, беременность, период грудного вскармливания.

Тяжелая бронхиальная астма

В клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелой бронхиальной астмой наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями во время терапии являлись головная боль, реакции в месте инъекции и боль в спине.

Перечень нежелательных реакций

В общей сложности 915 пациентов с тяжелой бронхиальной астмой получали меполизумаб п/к или в/в во время трех плацебо-контролируемых клинических исследований продолжительностью 24-52 недели. Ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших меполизумаб п/к в дозе 100 мг (N=263). Профиль безопасности меполизумаба при применении у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (N=998) в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании соответствовал профилю безопасности, наблюдавшемуся в плацебо-контролируемых исследованиях.

Частота встречаемости нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - фарингит, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности (системные аллергические)*; редко - анафилаксия**.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в верхних отделах живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - местные реакции в месте инъекции, пирексия, реакции на введение препарата (системные неаллергические)***.

* Системные реакции, в т.ч. реакции гиперчувствительности, регистрировали с общей частотой, сопоставимой с частотой при применении плацебо. Примеры сопутствующих проявлений и описание времени до их развития см. в разделе "Особые указания", подраздел "Гиперчувствительность и реакции на введение препарата".

** Из спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде.

*** Наиболее распространенными проявлениями, связанными с сообщениями о системных неаллергических реакциях на введение препарата, являлись сыпь, приливы жара и миалгия; эти проявления регистрировали нечасто и у <1% пациентов, получавших меполизумаб п/к в дозе 100 мг.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса)

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) (300 мг меполизумаба, N=136) не выявлено побочных реакций дополнительно к побочным реакциям, зарегистрированным в клинических исследованиях у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции в месте инъекции

В двух плацебо-контролируемых исследованиях частота развития местных реакций в месте инъекции при п/к введении меполизумаба в дозе 100 мг и плацебо составляла 8% и 3% соответственно. Все эти явления были несерьезными, легкой или умеренной степени выраженности, и большинство разрешились в течение нескольких дней. Местные реакции в месте инъекции возникали преимущественно в начале терапии и во время первых 3 инъекций, сообщения о развитии реакций при последующих инъекциях регистрировали реже. Наиболее распространенные проявления этих явлений включали боль, эритему, припухлость, зуд и ощущение жжения.

Дети

Тридцать семь пациентов в возрасте 12-17 лет были включены в четыре плацебо-контролируемые исследования (25 получали меполизумаб в/в или п/к) в течение 24-52 недель. Тридцать шесть пациентов в возрасте 6-11 лет получали меполизумаб п/к в открытом исследовании в течение 12 недель. После 8-недельного перерыва в терапии 30 пациентов из данной группы продолжили лечение меполизумабом в течение следующих 52 недель. Профиль нежелательных явлений был сходным с профилем, наблюдаемым у взрослых. Не были выявлены дополнительные нежелательные реакции.

Большинство данных по безопасности применения глатирамера ацетата 40 мг/мл были накоплены на основании применения препарата глатирамера ацетата 20 мг/мл в виде ежедневных инъекций. В этом разделе представлены данные, накопленные за время проведения 4 плацебо-контролируемых клинических исследований по применению препарата глатирамера ацетата в виде раствора для п/к инъекций в дозе 20 мг/мл 1 раз/сут и 1 плацебо-контролируемого исследования применения глатирамера ацетата в виде раствора для п/к инъекций в дозе 40 мг/мл 3 раза в неделю.

Глатирамера ацетат 20 мг/мл (применяется ежедневно)

Наиболее часто в ходе клинических исследований препарата глатирамера ацетата отмечались реакции в месте введения инъекции. Проведенные плацебо-контролируемые исследования показали, что доля пациентов, сообщивших о данных нежелательных явлениях минимум 1 раз в неделю, составляла 70% для препарата глатирамера ацетата и 37% для плацебо. Чаще всего наблюдались покраснение, боль, уплотнение, зуд, отек, воспаление и гиперчувствительность.

Реакция, ассоциированная, по крайней мере, с одним или более симптомов (вазодилатация, боль в груди, одышка, учащенное сердцебиение или тахикардия), которая проявляется через несколько минут после инъекции, называется немедленной постинъекционной реакцией. По крайней мере один из симптомов указанной реакции наблюдался минимум один раз у 31% пациентов, получавших препарат глатирамера ацетат, по сравнению с 13% пациентов, получавших плацебо.

Все нежелательные реакции, наиболее часто наблюдаемые у пациентов, получавших глатирамера ацетат, по сравнению с группой плацебо, представлены ниже. Эти данные были получены в ходе 4 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований с участием 512 пациентов, получавших глатирамера ацетат ежедневно и 509 пациентов, получавших плацебо, в течение 36 месяцев. В трех исследованиях участвовали 269 пациентов с диагнозом рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, которые получали глатирамера ацетат ежедневно в течение 35 месяцев и 271 пациент из группы плацебо. В четвертом исследовании участвовали 243 пациента (группа глатирамера ацетата) с первым клиническим эпизодом заболевания, у которых был установлен высокий риск развития клинически подтвержденного рассеянного склероза, и 238 пациентов, получавших плацебо. Продолжительность исследования составляла 36 месяцев.

Частота развития нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000).

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции, грипп; часто – бронхит, гастроэнтерит, средний отит, инфекция, вызванная Herpes simplex, ринит, периодонтальный абсцесс, вагинальный кандидоз*; нечасто – абсцесс, воспаление подкожно-жировой клетчатки, фурункулез, пиелонефрит, инфекция, вызванная Varicella zoster.

Новообразования, включая полипы и кисты: часто - доброкачественные новообразования кожи, новообразования; нечасто - рак кожи.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: часто - лимфаденопатия*; нечасто - лейкоцитоз, лейкопения, спленомегалия, тромбоцитопения, изменение морфологии лимфоцитов.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - зоб, гипертиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, увеличение массы тела*; нечасто - непереносимость алкоголя, подагра, гиперлипидемия, гипернатриемия, снижение концентрации ферритина в сыворотке крови.

Нарушение психики: очень часто - тревога*, депрессия; часто - нервозность; нечасто – необычные сновидения, психоз, эйфория, галлюцинации, агрессивность, мания, расстройства личности, суицидальные попытки.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - извращение вкуса, гипертонус мышц, мигрень, нарушения речи, обмороки, тремор*; нечасто - туннельный синдром запястья, когнитивные расстройства, судороги, дисграфия, дислексия, дистония, нарушение моторных функций, миоклонус, неврит, нейромышечная блокада, нистагм, паралич, паралич малоберцового нерва, ступор, дефект полей зрения.

Со стороны органов зрения: часто - диплопия, нарушение зрения*; нечасто - катаракта, повреждение роговицы, сухость склеры и роговицы, кровоизлияние в глаз, птоз век, мидриаз, атрофия зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто - нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - вазодилатация*; часто - ощущение сердцебиения*, тахикардия*; нечасто - экстрасистолия, синусовая брадикардия, пароксизмальная тахикардия, варикозное расширение вен.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка*; часто - кашель, сезонный ринит; нечасто - апноэ, ощущение удушья, носовое кровотечение, гипервентиляция легких, ларингоспазм, легочные нарушения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота*; часто - аноректальные нарушения, запор, кариес, диспепсия, дисфагия, недержание каловых масс, рвота*; нечасто - колит, энтероколит, полипоз толстой кишки, отрыжка, язвенная болезнь пищевода, периодонтит, ректальное кровотечение, увеличение слюнных желез.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонение показателей печеночных проб; нечасто - желчнокаменная болезнь, гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - кожная сыпь*; часто - экхимоз, гипергидроз, кожный зуд, заболевания кожи*, крапивница; нечасто - ангионевротический отек, контактный дерматит, узловатая эритема, кожные узелки.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, боль в спине*; часто - боль в шее; нечасто - артрит, бурсит, боль в боку, мышечная атрофия, остеоартрит.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - императивные позывы, поллакиурия, задержка мочи; нечасто - гематурия, нефролитиаз, заболевания мочевыделительного тракта, отклонения от лабораторных норм анализа мочи.

Беременность, послеродовое и перинатальное состояние: нечасто - самопроизвольный аборт.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - нагрубание молочных желез, эректильная дисфункция, пролапс тазовых органов, приапизм, заболевания простаты, отклонение лабораторных показателей в мазках из канала шейки матки, нарушение функции яичек, вагинальное кровотечение, вульвовагинальные нарушения.

Прочие: очень часто - астения, боль в груди*, реакции в месте инъекции* ^и **, боль*; часто - озноб*, отек лица*, атрофия в месте инъекции***, местные реакции*, периферический отек, отек, лихорадка; нечасто – гипотермия, немедленная постинъекционная реакция, воспаление, киста, похмельный синдром, заболевания слизистых оболочек, поствакцинальный синдром, некроз в месте инъекции.

* Вероятность развития таких случаев у пациентов, принимавших глатирамера ацетат, составляет более 2% (>2/100) по сравнению с группой плацебо. Нежелательная реакция без знака "*" указывает на разницу, меньшую или равную 2%.
** "Реакции в месте инъекции" (различные виды) включает любые нежелательные явления, возникающие в месте инъекции, за исключением атрофии и некроза, которые приведены отдельно.
*** Относится к локализованной липоатрофии в месте инъекции.

В ходе четвертого клинического исследования, указанного выше, после плацебо-контролируемой фазы следовала "открытая" фаза исследования, которая длилась 5 лет. В течение этого исследования не было выявлено изменений установленного ранее профиля безопасности препарата глатирамера ацетата.

У пациентов с рассеянным склерозом, получавших глатирамера ацетат, при проведении неконтролируемых клинических исследований, а также в период постмаркетингового применения, были зафиксированы редкие (≥1/10000, но <1/1000) случаи анафилактоидных реакций.

Глатирамера ацетат в дозировке 40 мг/мл (применяется 3 раза в неделю)

В ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования, которое длилось 12 месяцев, оценивалась безопасность препарата глатирамера ацетата (40 мг/мл) у 943 пациентов с диагнозом рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз в сравнении с группой плацебо, включавшей 461 пациента.

В целом у пациентов, которые принимали глатирамера ацетат 40 мг/мл 3 раза в неделю, нежелательные реакции в месте инъекции совпадали с теми, которые были отмечены при ежедневном введении глатирамера ацетата 20 мг/мл.

В частности, реакции в месте инъекции (РМИ) и немедленные постинъекционные реакции (НПИР) при введении глатирамера ацетата 40 мг/мл 3 раза в неделю наблюдались реже, чем при ежедневных инъекциях глатирамера ацетата (35.5% по сравнению с 70% для РМИ и 7.8% по сравнению с 31% для НПИР соответственно).

У 36% пациентов при применении глатирамера ацетата 40 мг/мл по сравнению с 5% пациентов на фоне приема плацебо наблюдались РМИ. У 8% пациентов, получавших препарат глатирамера ацетат 40 мг/мл, по сравнению с 2% пациентов, принимавших плацебо, были выявлены НПИР.

При этом были отмечены несколько специфических нежелательных реакций:

• у пациентов с рассеянным склерозом, получавших препарат глатирамера ацетата 20 мг/мл при проведении неконтролируемых клинических исследований, а также по результатам постмаркетингового опыта применения в редких случаях (≥1/10000, но <1/1000) наблюдалась анафилактическая реакция. У пациентов, принимавших препарат глатирамера ацетата 40 мг/мл, таких случаев было 0.3% (нечасто: ≥1/1000, но <1/100);
• ни одного случая некроза в месте инъекции выявлено не было;
• у 2.1% пациентов, получавших глатирамера ацетат 40 мг/мл (часто: ≥1/100, но <1/10), наблюдались случаи покраснения кожи и боли в конечностях, которые не выявлялись в случае применения препарата глатирамера ацетата в дозе 20 мг/мл;
• у одного пациента (0.1%), получавшего препарат глатирамера ацетата 40 мг/мл (нечасто: ≥1/1000, но <1/100), наблюдалось лекарственно-индуцированное поражение печени и токсический гепатит, которые также редко встречались у пациентов с рассеянным склерозом, принимавших препарат глатирамера ацетата 20 мг/мл в период постмаркетингового наблюдения.

Механизм действия

Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgG1, каппа), направленное против интерлейкина-5 (ИЛ-5) человека с высоким сродством и специфичностью. ИЛ-5 является основным цитокином, который отвечает за рост, дифференцировку, привлечение, активацию и выживание эозинофилов. Меполизумаб ингибирует биоактивность ИЛ-5 в наномолярных дозах посредством блокирования связывания ИЛ-5 с альфа-цепью рецепторного комплекса ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, что приводит к ингибированию передачи сигнала ИЛ-5 и снижению продукции и выживаемости эозинофилов.

Фармакодинамические эффекты

После п/к введения препарата взрослым и детям в возрасте от 12 лет с тяжелой бронхиальной астмой с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей (далее - тяжелая бронхиальная астма) в дозе 100 мг каждые 4 недели на протяжении 32 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 290 до 40 клеток/мкл на 32-й неделе (N=182) (снижение на 84% по сравнению с плацебо). Данная величина снижения количества эозинофилов в крови сохранялась у пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной астмой (N=998), получавших препарат в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании.

После п/к введения препарата детям в возрасте 6-11 лет с тяжелой бронхиальной астмой в дозе 40 мг (при массе тела <40 кг) и в дозе 100 мг (при массе тела ≥40 кг) каждые 4 недели в течение 52 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 306 (N=16) до 48 клеток/мкл (N=15) и с 331 до 44 клеток/мкл (N=10) соответственно (снижение на 85% и 87% соответственно).

Данную величину снижения наблюдали у взрослых и у детей в течение 4 недель терапии.

После п/к введения препарата пациентам с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) в дозе 300 мг каждые 4 недели в течение 52 недель количество эозинофилов в крови снизилось до среднего геометрического количества 38 клеток/мкл (снижение на 83% по сравнению с плацебо).

Иммуногенность

В соответствии с возможными иммуногенными свойствами белковых и пептидных препаратов, у пациентов после проведения терапии могут появиться антитела к меполизумабу. В плацебо-контролируемых исследованиях у 15 из 260 (6%) пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, получавших препарат п/к в дозе 100 мг, и у 1 из 68 (1%) пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса), получавших 300 мг меполизумаба п/к, были обнаружены антитела к меполизумабу после введения как минимум одной дозы меполизумаба. Профиль иммуногенности меполизумаба при применении у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (N=998) в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании соответствовал профилю иммуногенности, наблюдавшемуся в плацебо-контролируемых исследованиях.

В начальной краткосрочной фазе клинического исследования у 2 из 35 (6%) детей в возрасте 6-11 лет с тяжелой бронхиальной астмой, получавших препарат п/к в дозе 40 мг (при массе тела <40 кг) или в дозе 100 мг (при массе тела ≥40 кг), были обнаружены антитела к меполизумабу после введения как минимум одной дозы меполизумаба. Во время долгосрочной фазы клинического исследования ни у одного ребенка не были выявлены антитела к меполизумабу. Нейтрализующие антитела были выявлены у одного взрослого пациента с тяжелой бронхиальной астмой, получавшего меполизумаб в дозе 100 мг. Антитела к меполизумабу не оказывали значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику меполизумаба у большинства пациентов, также не было отмечено корреляции между титрами антител и изменением уровня эозинофилов в крови.

Механизм действия глатирамера ацетата у пациентов с рассеянным склерозом (РС) не до конца изучен. Полагают, что глатирамера ацетат изменяет иммунные процессы, предположительно играющие основную роль в патогенезе рассеянного склероза. Данная гипотеза подтверждается результатами исследований, проведенных с целью изучения патогенеза экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ). ЭАЭ часто используют в качестве экспериментальной модели рассеянного склероза. Исследования, проведенные на животных и с участием пациентов с рассеянным склерозом, показали, что введение глатирамера ацетата вызывает периферическую индукцию и активацию глатирамера ацетат-специфических супрессорных Т-лимфоцитов.

Рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (РРРС)

В трех контролируемых исследованиях 269 пациентов получали лечение глатирамера ацетатом. Первое двухлетнее исследование включало 50 пациентов (глатирамера ацетат – 25 пациентов, плацебо – 25 пациентов) с определенным РРРС в соответствии с действовавшими на тот момент времени критериями постановки диагноза и имевших, по крайней мере, 2 обострения заболевания за предыдущие 2 года. Второе исследование включало 251 пациента, получавших лечение в течение 35 месяцев (глатирамера ацетат – 125 пациентов, плацебо – 126 пациентов), третье исследование проводилось в течение 9 месяцев и включало 239 пациентов (глатирамера ацетат – 119 пациентов, плацебо – 120 пациентов), в этом исследовании были те же критерии включения, что и в первых двух исследованиях, и один дополнительный критерий – наличие у пациента по меньшей мере одного очага, накапливающего контраст (Gd+), визуализируемого на T1- взвешенных МРТ изображениях.

В клинических исследованиях было отмечено значимое уменьшение количества обострений у пациентов с РС, получавших лечение глатирамера ацетатом, по сравнению с группой плацебо.

В самом крупном контролируемом исследовании частота обострений в группе глатирамера ацетата по сравнению с группой плацебо снизилась на 32% (1.98 в группе плацебо и 1.34 в группе глатирамера ацетата).

В настоящее время имеются данные о 103 пациентах, получающих лечение глатирамера ацетатом в течение 12 лет.

Глатирамера ацетат также продемонстрировал превосходство над плацебо во влиянии на МРТ параметры, характерные для РРРС.

Нет доказательств того, что лечение глатирамера ацетатом влияет на прогрессирование инвалидизации, продолжительность и тяжесть рецидивов.

В настоящее время нет данных относительно применения препарата у пациентов с первично- или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом.

Клинически изолированный синдром (КИС)

Было проведено одно плацебо-контролируемое клиническое исследование (КИ), включавшее 481 пациента (глатирамера ацетат – 243 пациента, плацебо – 238 пациента) с достоверным единичным монофокальным неврологическим проявлением и МРТ признаками, более вероятными для РС (по крайней мере 2 очага в головном мозге, более 6 мм в диаметре на Т2-взвешенных МРТ изображениях) (КИС). Пациенты исключались из исследования, если симптом(ы) можно было объяснить любыми другими заболеваниями, нежели РС. После плацебо-контролируемой фазы исследования, пациенты продолжали лечение в открытой фазе (без плацебо): после перехода в клинически достоверный рассеянный склероз (КДРС) или после 3 лет лечения, в зависимости от того, что наступит раньше. Открытая фаза лечения продолжалась 2 года, при этом общая продолжительность лечения не должна была превышать 5 лет. Из 243 пациентов, изначально распределенных в группу лечения глатирамера ацетатом, 198 пациентов продолжили терапию в открытой фазе исследования. Из 238 пациентов, изначально распределенных в группу плацебо, 211 пациентов перешли в группу лечения глатирамера ацетатом во время открытой фазы исследования.

Во время плацебо-контролируемой фазы КИ продолжительностью 3 года, глатирамера ацетат статистически достоверно замедлял переход от КИС в клинически диагностируемый РС (в соответствии с критериями Позера), снижая риск трансформации на 45% (Hazard Ratio = 0.55; 95% ДИ [0.40; 0.77], p=0.0005). Доля пациентов, у которых КИС переходил в КДРС, составила 43% в группе плацебо и 25% в группе пациентов, получавших глатирамера ацетат.

Положительный лечебный эффект по сравнению с плацебо был также продемонстрирован во влиянии на количество новых очагов в головном мозге, визуализируемых на Т2-взвешенных изображениях и объем очагов на Т2-взвешенных изображениях по данным МРТ.

После п/к введения пациентам с тяжелой бронхиальной астмой фармакокинетика меполизумаба была пропорциональна дозе в диапазоне доз от 12.5 мг до 250 мг. Фармакокинетические свойства меполизумаба у пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) были сопоставимы с фармакокинетическими свойствами меполизумаба у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. Системное воздействие после п/к введения меполизумаба в дозе 300 мг пациентам с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) примерно в 3 раза превышало системное воздействие после введения меполизумаба в дозе 100 мг пациентам с тяжелой бронхиальной астмой.

Всасывание

После п/к введения здоровым добровольцам или пациентам с тяжелой бронхиальной астмой меполизумаб всасывался медленно с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Т_max) в диапазоне от 4 до 8 сут.

После однократного п/к введения в область живота, бедра или плеча здоровым добровольцам абсолютная биодоступность меполизумаба составила 64%, 71% и 75% соответственно. У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой абсолютная биодоступность меполизумаба при п/к введении в область плеча составляла 74-80%. После многократного п/к введения каждые 4 недели наблюдалось приблизительно двукратное накопление препарата в равновесном состоянии.

Распределение

После однократного в/в введения меполизумаба пациентам с тяжелой бронхиальной астмой средний V_d составлял от 55 до 85 мл/кг.

Метаболизм

Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое расщепляется при воздействии протеолитических ферментов, широко распространенных не только в ткани печени, но и во всем организме.

Выведение

После однократного в/в введения препарата пациентам с тяжелой бронхиальной астмой средний общий клиренс (CL) составлял от 1.9 до 3.3 мл/сут/кг, а средний конечный T_1/2 - примерно 20 сут. После п/к введения меполизумаба средний конечный T_1/2 составлял от 16 до 22 сут. В популяционном фармакокинетическом анализе расчетный общий клиренс меполизумаба составлял 3.1 мл/сут/кг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Данные по фармакокинетике меполизумаба при применении у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) в клинических исследованиях ограничены (N=90). Однако в популяционном фармакокинетическом анализе не выявлены признаки влияния возраста (12-82 года) на фармакокинетику меполизумаба.

Пациенты с нарушением функции почек. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику меполизумаба не проводились. На основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы у пациентов с КК 50-80 мл/мин не требуется. Данные для пациентов с КК <50 мл/мин ограничены.

Пациенты с нарушением функции печени. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику меполизумаба не проводились. Поскольку меполизумаб расщепляется широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в ткани печени, маловероятно, что изменения функции печени окажут какое-либо влияние на выведение из организма меполизумаба.

Дети

Данные по фармакокинетике у детей ограничены (59 пациентов с эозинофильным эзофагитом, 55 пациентов с тяжелой бронхиальной астмой). Фармакокинетику меполизумаба при в/в введении оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе в исследовании, проведенном с участием детей в возрасте 2-17 лет с эозинофильным эзофагитом. Фармакокинетика у детей была в значительной степени прогнозируемой на основании данных, полученных у взрослых, после коррекции по массе тела. Фармакокинетика меполизумаба у подростков с тяжелой бронхиальной астмой, включенных в исследования III фазы, соответствовала фармакокинетике у взрослых.

В открытом неконтролируемом исследовании продолжительностью 12 недель оценивали фармакокинетику после п/к введения у детей в возрасте от 6 до 11 лет включительно с тяжелой бронхиальной астмой. Фармакокинетика у детей в целом соответствовала данным у взрослых и подростков после введения поправки на массу тела и с учетом биодоступности. Абсолютная биодоступность при п/к введении является полной, в то время как у взрослых и подростков она составляет 76%. Содержание препарата в сыворотке крови после п/к введения в дозе 40 мг (при массе тела <40 кг) или 100 мг (при массе тела ≥40 кг) было в 1.32 и 1.97 раза выше, чем у взрослых после введения дозы 100 мг.

Изучение режима дозирования, предусматривающего п/к введение в дозе 40 мг каждые 4 недели, у детей в возрасте 6-11 лет при широком диапазоне массы тела 15-70 кг, с использованием методов моделирования фармакокинетических процессов и имитационного моделирования, позволяет прогнозировать, что содержание препарата в сыворотке крови при этом режиме дозирования будет в среднем составлять около 38% от данного параметра у взрослых после введения дозы 100 мг. Этот режим дозирования препарата считается приемлемым благодаря широкому терапевтическому индексу меполизумаба.

Исследований фармакокинетики у пациентов не проводилось. Данные in vitro, а также ограниченные данные, полученные при участии здоровых добровольцев, показывают, что при п/к введении действующее вещество быстро абсорбируется, при этом большая часть его распадается на мелкие фрагменты в подкожной клетчатке.

Данные доклинических исследований

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, репродуктивной токсичности, генотоксичности или канцерогенности, не указывают на наличие особых вредных факторов для человека, кроме данных, уже включенных в разделы данной инструкции по медицинскому применению препарата. Ввиду отсутствия данных по фармакокинетике, невозможно определить допустимые пределы концентрации у человека в сравнении с животными.

У небольшого количества крыс и обезьян, которым вводили препарат по меньшей мере в течение 6 месяцев, отмечалось отложение иммунных комплексов в почечных клубочках. В 2-летнем исследовании на крысах не наблюдалось отложения иммунных комплексов в почечных клубочках.

У сенсибилизированных животных (морских свинок и мышей) после введения препарата отмечалась анафилаксия. Актуальность этих данных для человека неизвестна.

Токсическое действие в месте инъекции после повторного введения препарата животным относится к распространенным реакциям.

Беременность

Данные по применению меполизумаба у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности).

Меполизумаб проникает через плацентарный барьер у обезьян. Результаты исследований на животных не указывают на наличие репродуктивной токсичности. Влияние меполизумаба на плод человека неизвестно.

В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Нукала во время беременности. Препарат Нукала следует применять у беременных женщин только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют данные, касающиеся выделения меполизумаба с грудным молоком у человека. Однако у яванских макак меполизумаб выделялся с грудным молоком в концентрациях, которые составляли менее 0.5% от концентраций, определенных в плазме крови.

Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата Нукала должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии для матери.

Фертильность

Данные по влиянию на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных было продемонстрировано отсутствие нежелательных эффектов терапии антителами к ИЛ-5 на фертильность.

Беременность

Исследования на животных не показали репродуктивной токсичности.

Опыт применения препарата у беременных женщин свидетельствует об отсутствии мальформативной или неонатальной токсичности (фетотоксичности). Эпидемиологические данные отсутствуют. Не рекомендуется применять препарат во время беременности за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данные, свидетельствующие о выведении глатирамера ацетата, его метаболитов или антител с грудным молоком, отсутствуют.

Следует соблюдать осторожность при применении глатирамера ацетата в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания следует оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для ребенка.

Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция дозы не требуется.

Препарат Нукала не следует применять для лечения обострения бронхиальной астмы.

Во время терапии препаратом Нукала могут развиваться связанные с течением бронхиальной астмы нежелательные явления или обострения. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если после начала терапии препаратом Нукала симптомы бронхиальной астмы остаются неконтролируемыми или отмечено их ухудшение.

Не рекомендуется резкая отмена кортикостероидов после начала терапии препаратом Нукала. Снижение дозы кортикостероидов, при необходимости, должно быть постепенным и происходить под наблюдением врача.

Гиперчувствительность и реакции на введение препарата

После введения препарата Нукала наблюдались острые системные реакции и системные реакции замедленного типа, включая реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, артериальная гипотензия). Эти реакции, как правило, развиваются в течение нескольких часов после введения препарата, но в некоторых случаях они возникают с задержкой (т.е. обычно через несколько дней). Эти реакции могут возникать впервые после длительной терапии.

Паразитарные инфекции

Эозинофилы могут принимать участие в иммунном ответе на некоторые гельминтные инфекции. Пациенты с существующими гельминтными инфекциями должны получить лечение по поводу инфекции до начала терапии препаратом Нукала. В случае развития инфекции у пациентов во время применения препарата Нукала и отсутствия ответа на противогельминтную терапию, следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии препаратом Нукала.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Нукала не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Начало лечения препаратом Тимексон должно проводиться под контролем невролога и врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Препарат не показан для первично- или вторично-прогрессирующего рассеянного склероза.

Пациенты должны быть проинформированы о возможности появления нежелательных реакций, в т.ч. немедленных постинъекционных реакций (приливы, боль в груди, одышка, учащенное сердцебиение), возникающих непосредственно после инъекции глатирамера ацетата (см. раздел "Побочное действие"). Большинство этих симптомов непродолжительны, спонтанно разрешаются без последствий.

При развитии серьезных нежелательных реакций пациенту следует немедленно прекратить терапию и обратиться к лечащему врачу или вызвать скорую медицинскую помощь. Решение о применение симптоматической терапии принимает врач.

Нет доказательств того, что определенные группы пациентов в большой степени подвержены риску возникновения таких реакций. Тем не менее, пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями должны находиться под наблюдением врача на протяжении всего периода лечения.

Было выявлено несколько случаев судорог и/или анафилактоидных или аллергических реакций. Также могут редко встречаться серьезные реакции гиперчувствительности (бронхоспазм, анафилактическая реакция или крапивница). В случае тяжелых реакций необходимо назначить соответствующее лечение и отменить прием препарата.

В сыворотке крови пациентов были обнаружены антитела к глатирамера ацетату. После курса лечения средней продолжительностью 3-4 месяца была зафиксирована их максимальная концентрация, которая впоследствии снижалась и стабилизировалась на уровне, чуть выше базового. Нет данных, что антитела к глатирамера ацетату обладают нейтрализующим действием или оказывают влияние на клиническую эффективность препарата.

У пациентов с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек, хотя нет убедительных доказательств, что отложение иммунных комплексов оказывает воздействие на клубочковую фильтрацию.

Шприцы следует хранить в холодильнике при температуре 2-8°С.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния глатирамера ацетата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Официальные исследования по оценке взаимодействия меполизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились.

Изоферменты системы цитохрома Р450, эффлюксные насосы и механизмы связывания с белком не принимают участие в клиренсе меполизумаба. Установлено, что повышенные концентрации провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6) посредством взаимодействия с соответствующими рецепторами на гепатоцитах подавляют образование изоферментов CYP450 и переносчиков лекарственных препаратов, однако повышение концентрации провоспалительных маркеров при тяжелой рефрактерной эозинофильной астме является минимальным, и признаки экспрессии рецепторов ИЛ-5 альфа на гепатоцитах отсутствуют. Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с меполизумабом оценивается как низкая.

Взаимодействие между глатирамера ацетатом (40 мг/мл) и другими лекарственными препаратами отдельно не оценивалось. Нет данных о взаимодействии с интерфероном бета.

Выявлено увеличение случаев реакции в месте инъекции при одновременном введении препарата глатирамера ацетата в дозе 40 мг/мл с глюкокортикоидами.

В исследовании in vitro было сделано предположение, что глатирамера ацетат имеет высокий уровень связывания с белками плазмы крови и не вытесняется из связи с белком плазмы крови самостоятельно, а также фенитоином или карбамазепином. Тем не менее, поскольку препарат глатирамера ацетат (40 мг/мл) обладает потенциальным воздействием на протеинсвязывающие вещества, необходимо контролировать его одновременное применение с другими лекарственными препаратами.

В клинической практике случаи передозировки меполизумабом не зарегистрированы.

В клиническом исследовании с участием пациентов с эозинофильной астмой при в/в однократном введении в дозах до 1500 мг не наблюдалось признаков дозозависимой токсичности.

Лечение: отсутствует специфическое лечение передозировки меполизумабом. В случае передозировки при необходимости следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом. Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям.

Получено несколько сообщений о передозировке препарата (до 300 мг глатирамера ацетата). Никаких побочных реакций, кроме перечисленных в разделе "Побочное действие", при этом не наблюдалось.

Лечение: в случае передозировки показано тщательное наблюдение, симптоматическое и поддерживающее лечение.