Нукала и Рапамун

• в качестве дополнительной поддерживающей терапии тяжелой бронхиальной астмы с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей у пациентов в возрасте от 6 лет и старше;
• лечение эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) у пациентов старше 18 лет.

• профилактика отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Рекомендуется назначать Рапамун изначально в комбинации с ГКС и микроэмульсией циклоспорина в течение первых 2-3 мес после трансплантации. Терапия Рапамуном может быть продолжена в виде поддерживающей терапии совместно с ГКС только, если циклоспорин будет постепенно отменен.

Препарат Нукала должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и терапии тяжелой бронхиальной астмы с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей, эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса).

Препарат Нукала предназначен только для п/к введения, которое должен осуществлять медицинский работник. Препарат можно вводить в область плеча, бедра или живота.

Порошок следует растворить перед введением, восстановленный раствор необходимо использовать немедленно.

Тяжелая бронхиальная астма

У взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше рекомендуемая доза составляет 100 мг меполизумаба п/к 1 раз каждые 4 недели; у детей в возрасте от 6 до 12 лет рекомендуемая доза составляет 40 мг меполизумаба п/к 1 раз каждые 4 недели.

Один флакон с препаратом Нукала предназначен для применения у одного пациента, неиспользованный остаток восстановленного раствора препарата подлежит уничтожению.

Препарат Нукала предназначен для длительной терапии. Врач должен оценивать необходимость продолжения терапии по крайней мере ежегодно на основании степени тяжести заболевания у пациента и результатов контроля обострений.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса)

Рекомендуемая доза составляет 300 мг меполизумаба п/к 3 отдельными инъекциями по 100 мг меполизумаба п/к 1 раз каждые 4 недели. При введении нескольких инъекций одновременно расстояние между местами введения инъекций должно быть не менее 5 см.

Для получения дозы 300 мг следует растворить и ввести содержимое 3 отдельных флаконов, следуя указаниям, представленным в разделе "Рекомендации по применению" для введения дозы 100 мг.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность применения препарата Нукала у детей в возрасте до 6 лет не установлена.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек и печени коррекции дозы не требуется.

Рекомендации по применению

Препарат Нукала не содержит консервантов, поэтому его восстановление необходимо проводить в асептических условиях.

Инструкция по восстановлению

1. Препарат во флаконе восстанавливают с помощью 1.2 мл стерильной воды для инъекций. Предпочтительно использование шприца объемом 2-3 мл и иглы калибром 21. Струя стерильной воды для инъекций должна быть направлена вертикально в центр лиофилизата. Восстановление проводят при комнатной температуре, аккуратно вращая флакон круговыми движениями на протяжении 10 сек с 15-секундными интервалами до растворения препарата.

Примечание: в процессе приготовления восстановленный раствор встряхивать нельзя, т.к. это может привести к образованию пены или осаждению препарата. Процесс восстановления обычно занимает 5 мин после добавления стерильной воды, но может продлиться дольше.

2. В случае использования механического устройства для восстановления препарата (вихревой мешалки) восстановление может быть проведено при перемешивании со скоростью 450 оборотов/мин продолжительностью не более 10 мин. Также приемлемо перемешивание со скоростью 1000 оборотов/мин продолжительностью не более 5 мин.

3. Перед применением восстановленный раствор визуально проверяют на наличие посторонних частиц и прозрачность. Раствор должен быть от прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до светло-желтого или светло-коричневого цвета, не должен содержать видимых частиц. Однако ожидается и допускается присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха. При наличии посторонних частиц в растворе или если раствор выглядит мутным или имеет молочно-белый цвет, раствор использовать нельзя.

4. Если восстановленный раствор препарата не использован немедленно, его необходимо:

• защищать от солнечного света;

• хранить при температуре ниже 30°С, не замораживать;

• утилизировать, если раствор не использован в течение 8 ч после восстановления.

Введение дозы 100 мг

1. Для п/к введения предпочтительно использование полипропиленового шприца объемом 1 мл с одноразовой иглой калибром 21-27×0.5 дюйма (13 мм).

2. Непосредственно перед введением набирают в шприц 1 мл восстановленного раствора. Во время процедуры восстановленный раствор препарата встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата.

3. Вводят п/к в область плеча, бедра или живота 1 мл раствора (эквивалентно 100 мг меполизумаба).

Введение дозы 40 мг

1. Для п/к введения предпочтительно использование полипропиленового шприца объемом 1 мл с одноразовой иглой калибром 21-27×0.5 дюйма (13 мм).

2. Непосредственно перед введением набирают в шприц 0.4 мл восстановленного раствора. Во время процедуры восстановленный раствор препарата встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата. Оставшийся раствор утилизируют.

3. Вводят п/к в область плеча, бедра или живота 0.4 мл раствора (эквивалентно 40 мг меполизумаба).

Утилизация

Весь неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Препарат назначают только для приема внутрь.

Рапамун следует постоянно принимать либо одновременно с приемом пищи, либо между приемами пищи.

Терапию следует проводить под наблюдением врача-трансплантолога.

Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): при обычном режиме приема, как можно скорее после трансплантации, внутрь однократно назначают ударную дозу 6 мг, с последующим назначением 2 мг 1 раз/сут. Впоследствии дозу Рапамуна подбирают индивидуально таким образом, чтобы минимальная концентрация сиролимуса в крови составляла от 4 нг/мл до 12 нг/мл (хроматографический метод). Лечение Рапамуном продолжают на фоне одновременного постепенного снижения дозы ГКС и микроэмульсии циклоспорина.

В течение первых 2-3 месяцев после трансплантации минимальные концентрации циклоспорина рекомендуется поддерживать в пределах 150-400 нг/мл (иммунный метод определения концентрации).

Поддерживающая терапия: через 4-8 недель после начала лечения циклоспорином его дозу следует постепенно снижать вплоть до полной отмены, а дозу Рапамуна подбирать таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 12 нг/мл до 20 нг/мл (хроматографический метод). Рапамун следует принимать вместе с ГКС. Пациентам, у которых отмена циклоспорина оказалась неудачной, либо невозможна длительность совместной терапии циклоспорином и Рапамуном составляет не более 3 месяцев. В клинически оправданных ситуациях таким пациентам следует отменить Рапамун и назначить альтернативный режим терапии иммунодепрессантами.

Данных для применения сиролимуса у пациентов негроидной расы недостаточно.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) опыт применения препарата Рапамун недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при назначении таблеток Рапамуна 12 пациентам в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (n=167) в возрасте от 18 до 65 лет.

У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

У пациентов с выраженным нарушением функции печени поддерживающую дозу Рапамуна рекомендуется уменьшить примерно в 2 раза в связи с замедленным клиренсом сиролимуса. Ударную дозу изменять не следует.

Мониторинг терапевтической концентрации сиролимуса

У большинства пациентов, получавших Рапамун в дозе 2 мг через 4 ч после циклоспорина, минимальные концентрации сиролимуса в крови соответствовали заданному интервалу от 4 нг/мл до 12 нг/мл (хроматографический метод).

Для оптимизации терапии требуется мониторинг терапевтической концентрации сиролимуса у всех пациентов. Концентрацию сиролимуса в крови необходимо контролировать особенно тщательно у следующих групп пациентов: (1) пациенты с нарушением функции печени; (2) в период одновременного назначения индукторов или ингибиторов системы цитохрома CYP3A4, а также после окончания их приема; (3) в случае резкого снижения дозы или отмены циклоспорина, поскольку для этих групп пациентов с наибольшей вероятностью потребуется модификация дозы.

Чтобы минимизировать колебания концентрации сиролимуса Рапамун следует принимать через постоянные интервалы по отношению к циклоспорину, а именно через 4 ч после приема циклоспорина.

В оптимальном случае подбор дозы Рапамуна должен быть основан на более чем однократном измерении минимальной концентрации, выполненном не ранее, чем через 5 дней после последнего изменения дозы.

Пациенты могут быть переведены на таблетки после лечения раствором для приема внутрь на основе точного пересчета количества препарата "мг на мг". После перевода пациента на другую лекарственную форму или другой режим дозирования рекомендуется измерять минимальную концентрацию сиролимуса в течение 1-2 недель

После отмены циклоспорина рекомендуется поддерживать минимальную концентрацию сиролимуса в крови на уровне 12-20 нг/мл (хроматографический метод). Циклоспорин ингибирует метаболизм сиролимуса, поэтому если доза Рапамуна не будет увеличена, то концентрация сиролимуса после отмены циклоспорина уменьшится. В среднем, доза Рапамуна должна быть в 4 раза выше с учетом отсутствия фармакокинетического взаимодействия (2-кратное повышение) и повышенной потребности в иммунодепрессивном действии в отсутствие циклоспорина (2-кратное повышение). Скорость повышения дозы Рапамуна должна соответствовать скорости отмены циклоспорина.

При необходимости коррекции дозы при поддерживающей терапии (после отмены циклоспорина) ее можно провести у большинства пациентов по следующей формуле: новая доза Рапамуна = текущая доза х (желаемая концентрация/текущая концентрация). Ударную дозу следует применять в дополнение к поддерживающей дозе, если требуется значительно увеличить минимальную концентрацию сиролимуса: ударная доза Рапамуна = 3 х (новая поддерживающая доза - текущая поддерживающая доза). Максимальная суточная доза Рапамуна составляет 40 мг. Если рассчитанная суточная доза превышает 40 мг из-за ударной дозы, то ударную дозу следует разделить на 2 дня. Мониторинг минимальной концентрации сиролимуса рекомендуется, по крайней мере, в течение 3-4 дней после назначения ударной дозы.

Рекомендованные концентрации минимальных суточных концентраций сиролимуса определены с помощью хроматографических методов. В клинической практике для определения концентрации сиролимуса в цельной крови используют как хроматографические, так и иммуноферментные методы. Результаты этих методов не взаимозаменяемы. Коррекцию дозы следует проводить с учетом метода, который использован для определения минимальных концентраций сиролимуса.

При подборе дозы препарата Рапамун следует ориентироваться не только на результаты мониторинга терапевтических концентраций, но и принимать во внимание клинические симптомы, результаты гистологических исследований и лабораторные данные.

Циклоспорин и некоторые другие лекарственные и нелекарственные вещества могут влиять на действие сиролимуса.

Инструкции по разведению раствора для приема внутрь

1. Снять с флакона защитный колпачок - для этого сдавить колпачок с боков и повернуть его. Адаптер для шприца следует вводить во флакон до тех пор, пока он не поравняется с верхним краем флакона. Не следует пытаться удалить уже введенный адаптер для шприца из флакона. Вставить один из шприцев-дозаторов в отверстие адаптера (поршень шприца полностью опущен).
2. Набрать из флакона при помощи шприца-дозатора предписанное количество раствора Рапамуна для приема внутрь. Для этого следует осторожно потянуть за поршень шприца-дозатора, пока нижняя граница черной линии поршня не сравняется с соответствующей отметкой на шприце дозаторе. При наборе раствора в шприц флакон должен находиться в вертикальном положении. Если в шприце-дозаторе появились пузырьки воздуха, то следует возвратить раствор из шприца во флакон и повторить процедуру заново.
3. Точно отмеренное количество Рапамуна следует перенести с помощью шприца только в стеклянный или в пластиковый сосуд, содержащий, как минимум, 60 мл воды или апельсинового сока. Никакие другие жидкости, включая грейпфрутовый сок, не следует использовать для разведения. Энергично перемешать и сразу выпить. Повторно налить в сосуд дополнительное количество воды или апельсинового сока, энергично перемешать и сразу выпить.
4. В случае необходимости приема препарата в определенное время дня, пациент должен взять препарат с собой. Наполнить шприц-дозатор до соответствующей метки и надеть на шприц-колпачок - при этом должен произойти щелчок. После этого поместить шприц-дозатор с надетым на него колпачком в футляр. Шприц с препаратом можно хранить при комнатной температуре (не превышающей 25°С) или в холодильнике. Набранный в шприц препарат должен быть использован в 24 ч.

Шприц-дозатор и колпачок предназначены для одноразового использования, после чего их нужно выбросить.

• повышенная чувствительность к меполизумабу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

• детский возраст (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Тяжелая бронхиальная астма

В клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелой бронхиальной астмой наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями во время терапии являлись головная боль, реакции в месте инъекции и боль в спине.

Перечень нежелательных реакций

В общей сложности 915 пациентов с тяжелой бронхиальной астмой получали меполизумаб п/к или в/в во время трех плацебо-контролируемых клинических исследований продолжительностью 24-52 недели. Ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших меполизумаб п/к в дозе 100 мг (N=263). Профиль безопасности меполизумаба при применении у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (N=998) в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании соответствовал профилю безопасности, наблюдавшемуся в плацебо-контролируемых исследованиях.

Частота встречаемости нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - фарингит, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности (системные аллергические)*; редко - анафилаксия**.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в верхних отделах живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - местные реакции в месте инъекции, пирексия, реакции на введение препарата (системные неаллергические)***.

* Системные реакции, в т.ч. реакции гиперчувствительности, регистрировали с общей частотой, сопоставимой с частотой при применении плацебо. Примеры сопутствующих проявлений и описание времени до их развития см. в разделе "Особые указания", подраздел "Гиперчувствительность и реакции на введение препарата".

** Из спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде.

*** Наиболее распространенными проявлениями, связанными с сообщениями о системных неаллергических реакциях на введение препарата, являлись сыпь, приливы жара и миалгия; эти проявления регистрировали нечасто и у <1% пациентов, получавших меполизумаб п/к в дозе 100 мг.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса)

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) (300 мг меполизумаба, N=136) не выявлено побочных реакций дополнительно к побочным реакциям, зарегистрированным в клинических исследованиях у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции в месте инъекции

В двух плацебо-контролируемых исследованиях частота развития местных реакций в месте инъекции при п/к введении меполизумаба в дозе 100 мг и плацебо составляла 8% и 3% соответственно. Все эти явления были несерьезными, легкой или умеренной степени выраженности, и большинство разрешились в течение нескольких дней. Местные реакции в месте инъекции возникали преимущественно в начале терапии и во время первых 3 инъекций, сообщения о развитии реакций при последующих инъекциях регистрировали реже. Наиболее распространенные проявления этих явлений включали боль, эритему, припухлость, зуд и ощущение жжения.

Дети

Тридцать семь пациентов в возрасте 12-17 лет были включены в четыре плацебо-контролируемые исследования (25 получали меполизумаб в/в или п/к) в течение 24-52 недель. Тридцать шесть пациентов в возрасте 6-11 лет получали меполизумаб п/к в открытом исследовании в течение 12 недель. После 8-недельного перерыва в терапии 30 пациентов из данной группы продолжили лечение меполизумабом в течение следующих 52 недель. Профиль нежелательных явлений был сходным с профилем, наблюдаемым у взрослых. Не были выявлены дополнительные нежелательные реакции.

Наиболее часто (>10%): тромбоцитопения, анемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, инфекции мочевыводящего тракта, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертриглицеридемия, боли в животе, лимфоцеле, периферические отеки, артралгия, акне, диарея и повышение уровня ЛДГ.

Частота проявления любого побочного эффекта может повышаться при увеличении минимальной концентрации сиролимуса в крови. В приведенной ниже таблице указаны побочные явления, выявленные в ходе клинических исследований, а также зарегистрированные после выхода препарата на рынок. Перечисленные побочные явления разделены в соответствии с органной принадлежностью и частотой проявления и представлены в таблице в порядке уменьшения серьезности заболевания. В этот список включены лишь те побочные явления, которые, по крайней мере, предположительно могут иметь причинную взаимосвязь с терапией препаратом Рапамун.

Большинство пациентов получали комбинированную иммунодепрессивную терапию, в состав которой входил Рапамун и другие иммунодепрессанты.

Иммунодепрессия повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований кожи.

Имеются сообщения о гепатотоксичности Рапамуна, риск которой может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови. Имеются сообщения о редких случаях некроза печени со смертельным исходом при превышении минимальной концентрации сиролимуса в крови.

Отмечались случаи интерстициальных заболеваний легких (в т.ч. пневмонит и иногда облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией и фиброз легких), в некоторых случаях с летальным исходом при неидентифицированном возбудителе, у пациентов, получавших иммунодепрессивную терапию, включая Рапамун. В некоторых случаях отмена Рапамуна или снижение дозы приводили к устранению интерстициального легочного процесса. Риск заболевания может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови.

Описаны случаи замедленного заживления ран после трансплантации, включая расхождение фасций, послеоперационные грыжи и разрыв анастомозов.

У некоторых больных на фоне лечения Рапамуном наблюдалось обратимое нарушение функциональной активности спермы.

У пациентов с замедленной функцией трансплантата прием сиролимуса может привести к замедлению восстановления функции почек.

В подгруппе больных с исходно сниженной скоростью клубочковой фильтрации (<40 мл/мин) частота серьезных нежелательных явлений на фоне приема Рапамуна была выше (включая пневмонию, реакцию острого отторжения трансплантата, гибель трансплантата и летальный исход).

Механизм действия

Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgG1, каппа), направленное против интерлейкина-5 (ИЛ-5) человека с высоким сродством и специфичностью. ИЛ-5 является основным цитокином, который отвечает за рост, дифференцировку, привлечение, активацию и выживание эозинофилов. Меполизумаб ингибирует биоактивность ИЛ-5 в наномолярных дозах посредством блокирования связывания ИЛ-5 с альфа-цепью рецепторного комплекса ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, что приводит к ингибированию передачи сигнала ИЛ-5 и снижению продукции и выживаемости эозинофилов.

Фармакодинамические эффекты

После п/к введения препарата взрослым и детям в возрасте от 12 лет с тяжелой бронхиальной астмой с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей (далее - тяжелая бронхиальная астма) в дозе 100 мг каждые 4 недели на протяжении 32 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 290 до 40 клеток/мкл на 32-й неделе (N=182) (снижение на 84% по сравнению с плацебо). Данная величина снижения количества эозинофилов в крови сохранялась у пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной астмой (N=998), получавших препарат в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании.

После п/к введения препарата детям в возрасте 6-11 лет с тяжелой бронхиальной астмой в дозе 40 мг (при массе тела <40 кг) и в дозе 100 мг (при массе тела ≥40 кг) каждые 4 недели в течение 52 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 306 (N=16) до 48 клеток/мкл (N=15) и с 331 до 44 клеток/мкл (N=10) соответственно (снижение на 85% и 87% соответственно).

Данную величину снижения наблюдали у взрослых и у детей в течение 4 недель терапии.

После п/к введения препарата пациентам с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) в дозе 300 мг каждые 4 недели в течение 52 недель количество эозинофилов в крови снизилось до среднего геометрического количества 38 клеток/мкл (снижение на 83% по сравнению с плацебо).

Иммуногенность

В соответствии с возможными иммуногенными свойствами белковых и пептидных препаратов, у пациентов после проведения терапии могут появиться антитела к меполизумабу. В плацебо-контролируемых исследованиях у 15 из 260 (6%) пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, получавших препарат п/к в дозе 100 мг, и у 1 из 68 (1%) пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса), получавших 300 мг меполизумаба п/к, были обнаружены антитела к меполизумабу после введения как минимум одной дозы меполизумаба. Профиль иммуногенности меполизумаба при применении у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (N=998) в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании соответствовал профилю иммуногенности, наблюдавшемуся в плацебо-контролируемых исследованиях.

В начальной краткосрочной фазе клинического исследования у 2 из 35 (6%) детей в возрасте 6-11 лет с тяжелой бронхиальной астмой, получавших препарат п/к в дозе 40 мг (при массе тела <40 кг) или в дозе 100 мг (при массе тела ≥40 кг), были обнаружены антитела к меполизумабу после введения как минимум одной дозы меполизумаба. Во время долгосрочной фазы клинического исследования ни у одного ребенка не были выявлены антитела к меполизумабу. Нейтрализующие антитела были выявлены у одного взрослого пациента с тяжелой бронхиальной астмой, получавшего меполизумаб в дозе 100 мг. Антитела к меполизумабу не оказывали значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику меполизумаба у большинства пациентов, также не было отмечено корреляции между титрами антител и изменением уровня эозинофилов в крови.

Иммунодепрессант. Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счет блокирования кальций-опосредованной и кальций-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным, сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком иммунофилином, FK-связывающим белком-12 (FKPB-12), и комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию фермента - киназы, который является мишенью для рапамицина в организме млекопитающих (mTOR - mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиально важное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокировке нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, приводящая к иммуносупрессии.

Режим поддерживающей терапии сиролимусом, без циклоспорина, был изучен у пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском потери трансплантата. В исследовании участвовали пациенты с аллогенным трансплантатом почки умершего или почки живого донора. Кроме того, в исследования были включены реципиенты с повторно пересаженными трансплантатами, у которых предыдущие трансплантаты выжили в течение, по крайней мере, 6 месяцев после трансплантации. Циклоспорин не отменяли у пациентов, перенесших острые отторжения трансплантата 3 степени по шкале Banff, или находившихся на диализе, или с содержанием сывороточного креатинина >400 мкмоль/л, или с почечной недостаточностью, не позволявшей отменить циклоспорин. Действие препарата у пациентов с высоким иммунологическим риском потери трансплантата не было достаточно изучено в данном исследовании, что не позволяет рекомендовать приведенную схему лечения для этой группы пациентов.

После п/к введения пациентам с тяжелой бронхиальной астмой фармакокинетика меполизумаба была пропорциональна дозе в диапазоне доз от 12.5 мг до 250 мг. Фармакокинетические свойства меполизумаба у пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) были сопоставимы с фармакокинетическими свойствами меполизумаба у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. Системное воздействие после п/к введения меполизумаба в дозе 300 мг пациентам с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) примерно в 3 раза превышало системное воздействие после введения меполизумаба в дозе 100 мг пациентам с тяжелой бронхиальной астмой.

Всасывание

После п/к введения здоровым добровольцам или пациентам с тяжелой бронхиальной астмой меполизумаб всасывался медленно с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Т_max) в диапазоне от 4 до 8 сут.

После однократного п/к введения в область живота, бедра или плеча здоровым добровольцам абсолютная биодоступность меполизумаба составила 64%, 71% и 75% соответственно. У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой абсолютная биодоступность меполизумаба при п/к введении в область плеча составляла 74-80%. После многократного п/к введения каждые 4 недели наблюдалось приблизительно двукратное накопление препарата в равновесном состоянии.

Распределение

После однократного в/в введения меполизумаба пациентам с тяжелой бронхиальной астмой средний V_d составлял от 55 до 85 мл/кг.

Метаболизм

Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое расщепляется при воздействии протеолитических ферментов, широко распространенных не только в ткани печени, но и во всем организме.

Выведение

После однократного в/в введения препарата пациентам с тяжелой бронхиальной астмой средний общий клиренс (CL) составлял от 1.9 до 3.3 мл/сут/кг, а средний конечный T_1/2 - примерно 20 сут. После п/к введения меполизумаба средний конечный T_1/2 составлял от 16 до 22 сут. В популяционном фармакокинетическом анализе расчетный общий клиренс меполизумаба составлял 3.1 мл/сут/кг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Данные по фармакокинетике меполизумаба при применении у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) в клинических исследованиях ограничены (N=90). Однако в популяционном фармакокинетическом анализе не выявлены признаки влияния возраста (12-82 года) на фармакокинетику меполизумаба.

Пациенты с нарушением функции почек. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику меполизумаба не проводились. На основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы у пациентов с КК 50-80 мл/мин не требуется. Данные для пациентов с КК <50 мл/мин ограничены.

Пациенты с нарушением функции печени. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику меполизумаба не проводились. Поскольку меполизумаб расщепляется широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в ткани печени, маловероятно, что изменения функции печени окажут какое-либо влияние на выведение из организма меполизумаба.

Дети

Данные по фармакокинетике у детей ограничены (59 пациентов с эозинофильным эзофагитом, 55 пациентов с тяжелой бронхиальной астмой). Фармакокинетику меполизумаба при в/в введении оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе в исследовании, проведенном с участием детей в возрасте 2-17 лет с эозинофильным эзофагитом. Фармакокинетика у детей была в значительной степени прогнозируемой на основании данных, полученных у взрослых, после коррекции по массе тела. Фармакокинетика меполизумаба у подростков с тяжелой бронхиальной астмой, включенных в исследования III фазы, соответствовала фармакокинетике у взрослых.

В открытом неконтролируемом исследовании продолжительностью 12 недель оценивали фармакокинетику после п/к введения у детей в возрасте от 6 до 11 лет включительно с тяжелой бронхиальной астмой. Фармакокинетика у детей в целом соответствовала данным у взрослых и подростков после введения поправки на массу тела и с учетом биодоступности. Абсолютная биодоступность при п/к введении является полной, в то время как у взрослых и подростков она составляет 76%. Содержание препарата в сыворотке крови после п/к введения в дозе 40 мг (при массе тела <40 кг) или 100 мг (при массе тела ≥40 кг) было в 1.32 и 1.97 раза выше, чем у взрослых после введения дозы 100 мг.

Изучение режима дозирования, предусматривающего п/к введение в дозе 40 мг каждые 4 недели, у детей в возрасте 6-11 лет при широком диапазоне массы тела 15-70 кг, с использованием методов моделирования фармакокинетических процессов и имитационного моделирования, позволяет прогнозировать, что содержание препарата в сыворотке крови при этом режиме дозирования будет в среднем составлять около 38% от данного параметра у взрослых после введения дозы 100 мг. Этот режим дозирования препарата считается приемлемым благодаря широкому терапевтическому индексу меполизумаба.

После приема внутрь Рапамун (сиролимус) быстро всасывается, при этом C_max достигается приблизительно через 1 ч после однократного приема здоровыми людьми, и приблизительно через 2 ч после повторного приема внутрь пациентами в стабильном состоянии после аллогенной трансплантации почки. Системная биодоступность Рапамуна при одновременном приеме с циклоспорином составляет около 14%. При последующем приеме средняя концентрация сиролимуса в крови увеличивается приблизительно в 3 раза.

T_1/2 при повторном пероральном приеме препарата больными в стабильном состоянии после пересадки почки составил 62±16 ч, а средняя C_ss достигалась через 5-7 дней. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме, равняется 36. Это свидетельствует о том, что сиролимус в значительной степени накапливается в форменных элементах крови.

Сиролимус является субстратом как для изофермента CYP3A4, так и для Р-гликопротеина. Сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму посредством О-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются 7 основных метаболитов, включая гидроксил-, диметил-, и гидроксидиметил-производные. Тем не менее, в крови человека сиролимус является основным компонентом препарата, который более чем на 90% определяет иммунодепрессивное действие Рапамуна. После однократного приема [¹⁴С]-сиролимуса здоровыми добровольцами основная часть (91.1%) препарата, меченного радиоизотопом, была обнаружена в кале, и лишь небольшая часть (2.2%) экскретировалась с мочой.

У находящихся на диализе детей (со снижением скорости клубочковой фильтрации на 30-50%) 5-11 лет и 12-18 лет было отмечено, что среднее, нормализованное по массе тела, отношение клиренса к фильтрации (CL/F) выше в младшей возрастной группе (580 мл/ч/кг), по сравнению со старшей возрастной группой (450 мл/ч/кг), тогда как у взрослых соответствующее значение составляет 287 мл/ч/кг. В пределах каждой возрастной группы отмечается изменчивость данного показателя в широких пределах.

У пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и T_1/2 сиролимуса были повышены соответственно на 61% и 43%, а среднее значение CL/F снижено на 33% по сравнению со здоровыми испытуемыми.

У пациентов с выраженным нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и T_1/2 сиролимуса были повышены, соответственно, на 210% и 170%, а среднее значение CL/F снижено на 67% по сравнению со здоровыми испытуемыми. Более длительный T_1/2 сиролимуса в результате нарушения функции печени приводил к замедлению достижения его равновесного состояния в организме.

В группе пациентов с различной функцией почек - от нормальной до полностью отсутствующей (пациенты на гемодиализе) - фармакокинетические параметры сиролимуса были сходными.

У здоровых добровольцев после приема препарата в однократной дозе в форме таблеток средняя величина биодоступности сиролимуса приблизительно на 27% выше соответствующего показателя после приема раствора; средняя C_max на 35% ниже, а среднее T_max в плазме крови на 82% выше. После достижения равновесного состояния сиролимуса у реципиентов почечных трансплантатов различие в биодоступности было менее выраженным. В рандомизированном исследовании с участием 477 пациентов была продемонстрирована терапевтическая эквивалентность двух лекарственных форм. При переводе пациентов с раствора для приема внутрь на таблетки рекомендуется назначать прежнюю дозу и контролировать минимальную концентрацию сиролимуса в крови через 1-2 недели, чтобы убедиться, что она остается в рекомендуемых пределах.

У 24 здоровых добровольцев, получавших под наблюдением таблетки Рапамуна вместе с пищей с высоким содержанием жира, отмечалось повышение C_max, T_max и AUC соответственно на 65%, 32% и 23%. Чтобы минимизировать колебания, таблетки Рапамуна следует принимать всегда либо вместе с пищей, либо без пищи. Не следует употреблять грейпфрутовый сок, который влияет на CYP3A4-опосредованный метаболизм сиролимуса.

Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): у большинства пациентов, у которых лечение таблетками Рапамуна начинают с дозы насыщения (6 мг) с последующим переходом на поддерживающую дозу 2 мг 1 раз/сут, C_min сиролимуса в крови быстро достигают C_ss, соответствующих заданному интервалу (от 4 до 12 нг/мл по данным хроматографического анализа).

По данным мониторинга всех пациентов, получающих циклоспорина в качестве сопутствующей терапии, средняя концентрация сиролимуса в крови (хроматографический метод), составляла 8.6±3 нг/мл при величине суточной дозы 2.1±0.7 мг.

Поддерживающая терапия: через 3-12 месяцев после отмены циклоспорина минимальная концентрация сиролимуса в крови (хроматографический метод) составляла 19±4.1 нг/мл на фоне приема суточных доз 8.2±4.2 мг. Таким образом, доза сиролимуса была приблизительно в 4 раза выше расчетной.

Беременность

Данные по применению меполизумаба у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности).

Меполизумаб проникает через плацентарный барьер у обезьян. Результаты исследований на животных не указывают на наличие репродуктивной токсичности. Влияние меполизумаба на плод человека неизвестно.

В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Нукала во время беременности. Препарат Нукала следует применять у беременных женщин только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют данные, касающиеся выделения меполизумаба с грудным молоком у человека. Однако у яванских макак меполизумаб выделялся с грудным молоком в концентрациях, которые составляли менее 0.5% от концентраций, определенных в плазме крови.

Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата Нукала должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии для матери.

Фертильность

Данные по влиянию на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных было продемонстрировано отсутствие нежелательных эффектов терапии антителами к ИЛ-5 на фертильность.

Данные о применении Рапамуна у беременных женщин отсутствуют. При беременности Рапамун следует применять лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Эффективную контрацепцию необходимо начинать до лечения Рапамуном и продолжать в период лечения, а также в течение 12 недель после его окончания.

Неизвестно, выделяется ли сиролимус с грудным молоком у человека. Учитывая потенциальный риск для ребенка, во время лечения Рапамуном грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказание: детский возраст (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные).

Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) опыт применения препарата Рапамун недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при назначении таблеток Рапамуна 12 пациентам в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (n=167) в возрасте от 18 до 65 лет.

Препарат Нукала не следует применять для лечения обострения бронхиальной астмы.

Во время терапии препаратом Нукала могут развиваться связанные с течением бронхиальной астмы нежелательные явления или обострения. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если после начала терапии препаратом Нукала симптомы бронхиальной астмы остаются неконтролируемыми или отмечено их ухудшение.

Не рекомендуется резкая отмена кортикостероидов после начала терапии препаратом Нукала. Снижение дозы кортикостероидов, при необходимости, должно быть постепенным и происходить под наблюдением врача.

Гиперчувствительность и реакции на введение препарата

После введения препарата Нукала наблюдались острые системные реакции и системные реакции замедленного типа, включая реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, артериальная гипотензия). Эти реакции, как правило, развиваются в течение нескольких часов после введения препарата, но в некоторых случаях они возникают с задержкой (т.е. обычно через несколько дней). Эти реакции могут возникать впервые после длительной терапии.

Паразитарные инфекции

Эозинофилы могут принимать участие в иммунном ответе на некоторые гельминтные инфекции. Пациенты с существующими гельминтными инфекциями должны получить лечение по поводу инфекции до начала терапии препаратом Нукала. В случае развития инфекции у пациентов во время применения препарата Нукала и отсутствия ответа на противогельминтную терапию, следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии препаратом Нукала.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Нукала не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

К настоящему времени не получено достаточно данных о применении Рапамуна у больных с высоким иммунологическим риском.

Имеется исследовательский опыт по назначению сиролимуса совместно со следующими лекарственными средствами: циклоспорином, азатиоприном, микофенолатом мофетила, ГКС и цитотоксическими антителами. Комбинации Рапамуна с другими иммунодепрессивными препаратами изучены недостаточно.

Применение сиролимуса, микофенолата мофетила и ГКС в комбинации с антителами к рецепторам интерлейкина-2 не рекомендуется при пересадке почечного трансплантата de novo.

У пациентов с нарушением функции печени следует тщательно контролировать уровень минимальной концентрации сиролимуса в крови. Учитывая удлиненный T_1/2 препарата у этой категории больных после изменения дозы или приема ударной дозы Рапамуна контроль концентрации препарата в крови необходимо проводить до достижения ее стабильного уровня

Снижение устойчивости к инфекциям и предрасположенность к развитию лимфомы и других злокачественных заболеваний, особенно кожи, может быть следствием угнетения иммунной системы. Необходимо принимать меры предосторожности, обычные для пациентов с повышенным риском рака кожи: ограничивать воздействие солнечного и ультрафиолетового излучения с помощью защитной одежды и использования кремов с высоким солнцезащитным эффектом.

В результате чрезмерного угнетения иммунной системы возможно повышение восприимчивости к инфекциям, в т.ч. к инфекциям, вызываемым условно патогенными микроорганизмами, вероятными последствиями являются сепсис и летальный исход.

Поскольку не установлена безопасность и эффективность Рапамуна в качестве иммунодепрессивной терапии пациентов с печеночными и легочными трансплантатами, препарат не рекомендуется применять у данных групп пациентов.

В двух клинических исследованиях с участием пациентов с трансплантатом печени de novo применение сиролимуса совместно с циклоспорином или такролимусом сопровождалось повышением частоты тромбоза печеночной артерии, в большинстве случаев приводившего к потере трансплантата или летальному исходу.

Сообщалось о нарушении или замедлении заживления ран у больных на фоне приема Рапамуна, особенно часто у пациентов, индекс массы тела которых превышает 30 кг/м² (лимфоцеле, расхождение краев раны).

Имеются сообщения о расхождении краев бронхиального анастомоза у пациентов с легочным трансплантатом de novo, в большинстве случаев с летальным исходом, при применении сиролимуса в составе иммунодепрессивной терапии.

У пациентов, получавших Рапамун, описаны случаи задержки жидкости, в частности, периферические отеки, застой лимфы, плевральный выпот и экссудативный перикардит (включая гемодинамически значимые выпоты у детей и взрослых).

При применении сиролимуса отмечались аллергические реакции, такие как анафилактические/анафилактоидные реакции, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек и васкулит.

Имеются сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii у пациентов, не получавших антимикробную профилактику. В связи с этим, в течение первых 12 месяцев после трансплантации необходимо проводить антимикробную профилактику, направленную против Pneumocystis carinii.

В течение 3 месяцев после трансплантации целесообразна профилактика цитомегаловирусной инфекции.

Применение Рапамуна у больных после пересадки почки сопровождалось повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке, в некоторых случаях требовавшим медикаментозной коррекции. Пациенты, получающие Рапамун, нуждаются в контроле с целью выявления возможной гиперлипидемии. В случае, если гиперлипидемия установлена, следует принять соответствующие меры, включающие диету, физические упражнения и прием препаратов, снижающих уровень холестерина. Перед назначением иммунодепрессантов, включая Рапамун, а также при решении вопроса о продолжении лечения Рапамуном пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией необходимо оценить соотношение риска и пользы данного вида терапии.

Отмечена хорошая переносимость Рапамуна в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и/или фибратами. В период лечения Рапамуном в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами необходимо наблюдать за пациентами в связи с возможным развитием рабдомиолиза и других побочных эффектов, описанных в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

При совместном назначении Рапамуна и циклоспорина необходим мониторинг функции почек. Следует иметь в виду, что для пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке потребуется коррекция схемы лечения иммунодепрессантами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими лекарственными средствами, неблагоприятно влияющими на функцию почек.

У пациентов, получавших терапию Рапамуном и циклоспорином более 3 месяцев, отмечались более высокие концентрации креатинина в сыворотке и более низкий уровень клубочковой фильтрации, по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими циклоспорин и плацебо или циклоспорин и азатиоприн. У пациентов после успешной отмены циклоспорина отмечался более низкий уровень креатинина в сыворотке и более высокий уровень клубочковой фильтрации по сравнению с пациентами, продолжавшими получать циклоспорин. До получения дополнительных клинических данных не рекомендуется совместное назначение циклоспорина и Рапамуна в качестве поддерживающей терапии.

Безопасность и эффективность перевода пациентов с ингибиторов кальциневрина на Рапамун не изучена.

Рекомендуется осуществлять периодический контроль уровня экскреции белков в моче.

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на эффективность вакцинации. Во время лечения иммунодепрессантами, включая Рапамун, вакцинация может быть менее эффективна. В период лечения Рапамуном следует избегать применения живых вакцин.

Рапамун в форме таблеток, покрытых оболочкой, содержит сахарозу и лактозу. Перед назначением препарата пациентам, у которых в анамнезе отмечается недостаточность сахаразы, лактазы и изомальтазы, непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы и галактозы, непереносимость галактозы (например, галактоземия), следует оценить соотношение риск/польза и, при необходимости, заменить Рапамун таблетки на Рапамун раствор для приема внутрь.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились.

Официальные исследования по оценке взаимодействия меполизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились.

Изоферменты системы цитохрома Р450, эффлюксные насосы и механизмы связывания с белком не принимают участие в клиренсе меполизумаба. Установлено, что повышенные концентрации провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6) посредством взаимодействия с соответствующими рецепторами на гепатоцитах подавляют образование изоферментов CYP450 и переносчиков лекарственных препаратов, однако повышение концентрации провоспалительных маркеров при тяжелой рефрактерной эозинофильной астме является минимальным, и признаки экспрессии рецепторов ИЛ-5 альфа на гепатоцитах отсутствуют. Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с меполизумабом оценивается как низкая.

В стенке кишечника и печени сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму под действием изофермента CYP3A4. Кроме того, сиролимус является субстратом для локализующегося в тонком кишечнике Р-гликопротеина, при участии которого осуществляется выведение многих лекарственных средств. Поэтому вещества, воздействующие на эти белки, способны влиять на всасывание сиролимуса и его последующее выведение. Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) снижают метаболизм сиролимуса, что приводит к повышению его концентрации. Индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин или рифабутин) усиливают метаболизм сиролимуса, снижая его концентрацию. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с мощными индукторами или ингибиторами CYP3A4.

Циклоспорин (субстрат CYP3A4) значительно повышает скорость и степень всасывания сиролимуса. Одновременный прием Рапамуна в дозе 5 мг, затем 5 мг через 2 ч и 10 мг через 4 ч после назначения циклоспорина А в дозе 300 мг в форме микроэмульсии приводил к увеличению AUC сиролимуса приблизительно до 183%, 141% и 80% соответственно. Результат действия циклоспорина А проявлялся и в увеличении C_max и T_max сиролимуса в крови. При применении сиролимуса за 2 ч до приема микроэмульсии циклоспорина А не отмечалось никакого влияния на AUC и C_max сиролимуса в крови. У здоровых добровольцев, получавших сиролимус в однократной дозе одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, или с 4-часовым интервалом, фармакокинетика циклоспорина А не изменялась. Рекомендуется назначать Рапамун через 4 ч после приема микроэмульсии циклоспорина.

При многократном приеме рифампицина (индуктор CYP3A4) наблюдалось снижение концентрации сиролимуса в крови после однократного приема Рапамуна в дозе 10 мг в форме раствора для приема внутрь. Рифампицин увеличивал клиренс сиролимуса приблизительно в 5.5 раз и уменьшал AUC сиролимуса и C_max приблизительно на 82% и 71% соответственно. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с рифампицином.

Повторный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) значительно изменял скорость, степень всасывания и биодоступность сиролимуса, о чем свидетельствовало 4.4-, 1.4- и 10.9-кратное увеличение соответственно C_max, T_max и AUC. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с кетоконазолом.

При совместном применении у здоровых добровольцев сиролимуса в дозе 2 мг однократно и вориконазола (ингибитор CYP3A4) внутрь по 400 мг каждые 12 часов в первый день, затем - по 100 мг каждые 12 ч в течение 8 дней, отмечалось в среднем 7-кратное повышение C_max и 11-кратное увеличение AUC сиролимуса. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с вориконазолом.

При одновременном приеме Рапамуна в дозе 10 мг в форме раствора для приема внутрь и дилтиазема в дозе 120 мг биодоступность сиролимуса значительно изменялась. C_max, T_max и AUC сиролимуса увеличивались соответственно в 1.4, 1.3 и 1.6 раз. Сиролимус не изменял фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов дезацетилдилтиазема и десметилдилтиазема. При назначении дилтиазема необходимо контролировать концентрацию сиролимуса в крови и при необходимости корректировать дозу препарата.

При назначении верапамила (ингибитор CYP3A4) в многократных дозах и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно изменялась. C_max, T_max и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались соответственно в 2.3, 1.1 и 2.2 раза. Значения C_max и AUC S-(-)верапамила в плазме увеличивались в 1.5 раза, a T_max уменьшалось на 24%. Следует контролировать концентрацию сиролимуса в крови и, при необходимости, снижать дозы обоих лекарственных средств.

При назначении эритромицина (ингибитор CYP3A4) в многократных дозах и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно увеличивалась. C_max, T_max и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались соответственно в 4.4, 1.4 и 4.2 раза. C_max, T_max и AUC эритромицина в плазме увеличивались соответственно в 1.6, 1.3 и 1.7 раза. Следует контролировать концентрацию сиролимуса и, при необходимости, снижать дозы обоих препаратов.

Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между сиролимусом и пероральным контрацептивом, содержащим 300 мкг норгестрела/30 мкг этинилэстрадиола. Хотя результаты исследования взаимодействия Рапамуна в однократной дозе и перорального контрацептива свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического взаимодействия, при длительном лечении Рапамуном нельзя исключить возможных изменений фармакокинетики, которые могут отразиться на эффективности перорального контрацептива.

Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4 способны замедлять метаболизм сиролимуса и повышать концентрацию сиролимуса в крови, например, блокаторы кальциевых каналов (никардипин), противогрибковые средства (клотримазол, флуконазол), антибиотики (тролеандомицин), а также бромокриптин, циметидин, даназол, ингибиторы протеаз.

Индукторы CYP3A4 способны ускорять метаболизм сиролимуса и снижать концентрацию сиролимуса в крови (например, зверобой продырявленный, противосудорожные средства - карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).

Хотя in vitro сиролимус ингибирует активность изоферментов микросомальной системы цитохрома Р450 у человека (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5), подавление активности этих изоферментов in vivo маловероятно, поскольку для этого концентрации сиролимуса должны быть значительно выше, чем у пациентов, получающих препарат в терапевтических дозах. Ингибиторы P-гликопротеина могут уменьшать высвобождение сиролимуса из клеток кишечника и способствовать повышению его концентрации в крови.

Грейпфрутовый сок влияет на CYP3A4 опосредованный метаболизм, поэтому его не следует употреблять во время приема Рапамуна.

Фармакокинетическое взаимодействие может наблюдаться с желудочно-кишечными прокинетическими средствами, такими как цизаприд, метоклопрамид.

Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия сиролимуса с ацикловиром, аторвастатином, дигоксином, глибенкламидом, метилпреднизолоном, нифедипином, преднизолоном и триметопримом/сульфаметоксазолом.

При одновременном применении Рапамуна с ингибиторами кальциневрина возможно повышение риска гемолитико-уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии, индуцируемых ингибиторами кальциневрина.

В редких случаях совместное применение сиролимуса и ингибиторов АПФ приводило к развитию ангионевротического отека.

В клинической практике случаи передозировки меполизумабом не зарегистрированы.

В клиническом исследовании с участием пациентов с эозинофильной астмой при в/в однократном введении в дозах до 1500 мг не наблюдалось признаков дозозависимой токсичности.

Лечение: отсутствует специфическое лечение передозировки меполизумабом. В случае передозировки при необходимости следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом. Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям.

В настоящее время информация о случаях передозировки минимальна.

Симптомы в основном совпадают с побочными реакциями. У одного пациента, принявшего Рапамун в дозе 150 мг, наблюдалась фибрилляция предсердий.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Учитывая малую растворимость сиролимуса в воде и высокий уровень связывания с эритроцитами, предполагается, что сиролимус не может быть в существенных количествах удален из организма с помощью диализа.