Нукала и Релиум

• в качестве дополнительной поддерживающей терапии тяжелой бронхиальной астмы с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей у пациентов в возрасте от 6 лет и старше;
• лечение эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) у пациентов старше 18 лет.

Для приема внутрь и парентерального применения: лечение невротических и неврозоподобных расстройств с проявлением тревоги; купирование психомоторного возбуждения, связанного с тревогой; купирование эпилептических припадков и судорожных состояний различной этиологии; купирование состояний, сопровождающихся повышением мышечного тонуса (столбняк, острые нарушения мозгового кровообращения и т.п.); купирование абстинентного синдрома и делирия при алкоголизме; проведение премедикации и атаралгезии в сочетании с анальгетиками и другими нейротропными препаратами при различных диагностических процедурах, в хирургической и в акушерской практике; в комплексной терапии гипертонической болезни (сопровождающейся тревогой, повышенной возбудимостью), гипертонического криза, спазмов сосудов, климактерических и менструальных расстройств; при зудящих дерматозах (в дерматологической практике); при острых тревожно-фобических и тревожно-депрессивных состояниях, алкогольных психозах с явлениями абстиненции; при мышечных спазмах центрального происхождения, при нейродегенеративных заболеваниях, в т.ч. при травмах позвоночника, люмбаго, шейном радикулите.

Для ректального применения: лечение продолжительных (более 2-3 минут) острых судорожных припадков при эпилепсии у младенцев с 6 месяцев, детей грудного, дошкольного, младшего школьного возраста и подростков до 18 лет.

Препарат Нукала должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и терапии тяжелой бронхиальной астмы с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей, эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса).

Препарат Нукала предназначен только для п/к введения, которое должен осуществлять медицинский работник. Препарат можно вводить в область плеча, бедра или живота.

Порошок следует растворить перед введением, восстановленный раствор необходимо использовать немедленно.

Тяжелая бронхиальная астма

У взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше рекомендуемая доза составляет 100 мг меполизумаба п/к 1 раз каждые 4 недели; у детей в возрасте от 6 до 12 лет рекомендуемая доза составляет 40 мг меполизумаба п/к 1 раз каждые 4 недели.

Один флакон с препаратом Нукала предназначен для применения у одного пациента, неиспользованный остаток восстановленного раствора препарата подлежит уничтожению.

Препарат Нукала предназначен для длительной терапии. Врач должен оценивать необходимость продолжения терапии по крайней мере ежегодно на основании степени тяжести заболевания у пациента и результатов контроля обострений.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса)

Рекомендуемая доза составляет 300 мг меполизумаба п/к 3 отдельными инъекциями по 100 мг меполизумаба п/к 1 раз каждые 4 недели. При введении нескольких инъекций одновременно расстояние между местами введения инъекций должно быть не менее 5 см.

Для получения дозы 300 мг следует растворить и ввести содержимое 3 отдельных флаконов, следуя указаниям, представленным в разделе "Рекомендации по применению" для введения дозы 100 мг.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность применения препарата Нукала у детей в возрасте до 6 лет не установлена.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек и печени коррекции дозы не требуется.

Рекомендации по применению

Препарат Нукала не содержит консервантов, поэтому его восстановление необходимо проводить в асептических условиях.

Инструкция по восстановлению

1. Препарат во флаконе восстанавливают с помощью 1.2 мл стерильной воды для инъекций. Предпочтительно использование шприца объемом 2-3 мл и иглы калибром 21. Струя стерильной воды для инъекций должна быть направлена вертикально в центр лиофилизата. Восстановление проводят при комнатной температуре, аккуратно вращая флакон круговыми движениями на протяжении 10 сек с 15-секундными интервалами до растворения препарата.

Примечание: в процессе приготовления восстановленный раствор встряхивать нельзя, т.к. это может привести к образованию пены или осаждению препарата. Процесс восстановления обычно занимает 5 мин после добавления стерильной воды, но может продлиться дольше.

2. В случае использования механического устройства для восстановления препарата (вихревой мешалки) восстановление может быть проведено при перемешивании со скоростью 450 оборотов/мин продолжительностью не более 10 мин. Также приемлемо перемешивание со скоростью 1000 оборотов/мин продолжительностью не более 5 мин.

3. Перед применением восстановленный раствор визуально проверяют на наличие посторонних частиц и прозрачность. Раствор должен быть от прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до светло-желтого или светло-коричневого цвета, не должен содержать видимых частиц. Однако ожидается и допускается присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха. При наличии посторонних частиц в растворе или если раствор выглядит мутным или имеет молочно-белый цвет, раствор использовать нельзя.

4. Если восстановленный раствор препарата не использован немедленно, его необходимо:

• защищать от солнечного света;

• хранить при температуре ниже 30°С, не замораживать;

• утилизировать, если раствор не использован в течение 8 ч после восстановления.

Введение дозы 100 мг

1. Для п/к введения предпочтительно использование полипропиленового шприца объемом 1 мл с одноразовой иглой калибром 21-27×0.5 дюйма (13 мм).

2. Непосредственно перед введением набирают в шприц 1 мл восстановленного раствора. Во время процедуры восстановленный раствор препарата встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата.

3. Вводят п/к в область плеча, бедра или живота 1 мл раствора (эквивалентно 100 мг меполизумаба).

Введение дозы 40 мг

1. Для п/к введения предпочтительно использование полипропиленового шприца объемом 1 мл с одноразовой иглой калибром 21-27×0.5 дюйма (13 мм).

2. Непосредственно перед введением набирают в шприц 0.4 мл восстановленного раствора. Во время процедуры восстановленный раствор препарата встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата. Оставшийся раствор утилизируют.

3. Вводят п/к в область плеча, бедра или живота 0.4 мл раствора (эквивалентно 40 мг меполизумаба).

Утилизация

Весь неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Применяют внутрь, в/м, в/в, ректально. Суточная доза варьирует от 500 мкг до 60 мг. Разовая доза, частота и длительность применения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

• повышенная чувствительность к меполизумабу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

Повышенная чувствительностью к диазепаму и другим производным бензодиазепина, тяжелая форма миастении, кома, шок, закрытоугольная глаукома, явления зависимости в анамнезе (наркотики, алкоголь, за исключением лечения алкогольного абстинентного синдрома и делирия), синдром ночного апноэ, состояние острого алкогольного опьянения с угнетением жизненно важных функций, острые интоксикации лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (наркотические, снотворные и психотропные средства), тяжелые хронические обструктивные заболевания легких (опасность прогрессирования дыхательной недостаточности), острая дыхательная недостаточность; беременность (особенно I триместр), период грудного вскармливания; для приема внутрь - детский возраст до 6 лет; для парентерального применения - детский возраст до 5 недель.

С осторожностью: абсанс (petitmal) или синдром Леннокса-Гасто; эпилепсия, печеночная и/или почечная недостаточность, церебральные и спинальные атаксии, гиперкинезы, склонность к злоупотреблению психотропными препаратами, органические заболевания головного мозга (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемия, пожилой возраст, депрессия.

Тяжелая бронхиальная астма

В клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелой бронхиальной астмой наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями во время терапии являлись головная боль, реакции в месте инъекции и боль в спине.

Перечень нежелательных реакций

В общей сложности 915 пациентов с тяжелой бронхиальной астмой получали меполизумаб п/к или в/в во время трех плацебо-контролируемых клинических исследований продолжительностью 24-52 недели. Ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших меполизумаб п/к в дозе 100 мг (N=263). Профиль безопасности меполизумаба при применении у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (N=998) в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании соответствовал профилю безопасности, наблюдавшемуся в плацебо-контролируемых исследованиях.

Частота встречаемости нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - фарингит, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности (системные аллергические)*; редко - анафилаксия**.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в верхних отделах живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - местные реакции в месте инъекции, пирексия, реакции на введение препарата (системные неаллергические)***.

* Системные реакции, в т.ч. реакции гиперчувствительности, регистрировали с общей частотой, сопоставимой с частотой при применении плацебо. Примеры сопутствующих проявлений и описание времени до их развития см. в разделе "Особые указания", подраздел "Гиперчувствительность и реакции на введение препарата".

** Из спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде.

*** Наиболее распространенными проявлениями, связанными с сообщениями о системных неаллергических реакциях на введение препарата, являлись сыпь, приливы жара и миалгия; эти проявления регистрировали нечасто и у <1% пациентов, получавших меполизумаб п/к в дозе 100 мг.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса)

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) (300 мг меполизумаба, N=136) не выявлено побочных реакций дополнительно к побочным реакциям, зарегистрированным в клинических исследованиях у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции в месте инъекции

В двух плацебо-контролируемых исследованиях частота развития местных реакций в месте инъекции при п/к введении меполизумаба в дозе 100 мг и плацебо составляла 8% и 3% соответственно. Все эти явления были несерьезными, легкой или умеренной степени выраженности, и большинство разрешились в течение нескольких дней. Местные реакции в месте инъекции возникали преимущественно в начале терапии и во время первых 3 инъекций, сообщения о развитии реакций при последующих инъекциях регистрировали реже. Наиболее распространенные проявления этих явлений включали боль, эритему, припухлость, зуд и ощущение жжения.

Дети

Тридцать семь пациентов в возрасте 12-17 лет были включены в четыре плацебо-контролируемые исследования (25 получали меполизумаб в/в или п/к) в течение 24-52 недель. Тридцать шесть пациентов в возрасте 6-11 лет получали меполизумаб п/к в открытом исследовании в течение 12 недель. После 8-недельного перерыва в терапии 30 пациентов из данной группы продолжили лечение меполизумабом в течение следующих 52 недель. Профиль нежелательных явлений был сходным с профилем, наблюдаемым у взрослых. Не были выявлены дополнительные нежелательные реакции.

Со стороны нервной системы: в начале лечения (особенно у пожилых больных) - сонливость, головокружение, повышенная утомляемость, нарушение концентрации внимания, атаксия, дезориентация, замедление психических и двигательных реакций, антероградная амнезия; реже - головная боль, эйфория, снижение настроения, тремор, каталепсия, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела), астения, мышечная слабость, гипорефлексия, дизартрия; крайне редко - парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, психомоторное возбуждение, суицидальная наклонность, мышечный спазм, спутанность сознания, галлюцинации, тревога, нарушения сна). После в/в введения иногда наблюдается икота. При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости, нарушения памяти.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, необычная утомляемость или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или гиперсаливация, изжога, икота, гастралгия, тошнота, рвота, снижение аппетита, запор; нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, снижение АД.

Со стороны репродуктивной системы: редко - повышение или снижение либидо, дисменорея.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - недержание или задержка мочи, нарушение функции почек.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд.

Влияние па плод: тератогенность (особенно I триместр), угнетение ЦНС, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли препарат.

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость; редко - угнетение дыхательного центра, нарушение зрения (диплопия), булимия, снижение массы тела.

Механизм действия

Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgG1, каппа), направленное против интерлейкина-5 (ИЛ-5) человека с высоким сродством и специфичностью. ИЛ-5 является основным цитокином, который отвечает за рост, дифференцировку, привлечение, активацию и выживание эозинофилов. Меполизумаб ингибирует биоактивность ИЛ-5 в наномолярных дозах посредством блокирования связывания ИЛ-5 с альфа-цепью рецепторного комплекса ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, что приводит к ингибированию передачи сигнала ИЛ-5 и снижению продукции и выживаемости эозинофилов.

Фармакодинамические эффекты

После п/к введения препарата взрослым и детям в возрасте от 12 лет с тяжелой бронхиальной астмой с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей (далее - тяжелая бронхиальная астма) в дозе 100 мг каждые 4 недели на протяжении 32 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 290 до 40 клеток/мкл на 32-й неделе (N=182) (снижение на 84% по сравнению с плацебо). Данная величина снижения количества эозинофилов в крови сохранялась у пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной астмой (N=998), получавших препарат в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании.

После п/к введения препарата детям в возрасте 6-11 лет с тяжелой бронхиальной астмой в дозе 40 мг (при массе тела <40 кг) и в дозе 100 мг (при массе тела ≥40 кг) каждые 4 недели в течение 52 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 306 (N=16) до 48 клеток/мкл (N=15) и с 331 до 44 клеток/мкл (N=10) соответственно (снижение на 85% и 87% соответственно).

Данную величину снижения наблюдали у взрослых и у детей в течение 4 недель терапии.

После п/к введения препарата пациентам с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) в дозе 300 мг каждые 4 недели в течение 52 недель количество эозинофилов в крови снизилось до среднего геометрического количества 38 клеток/мкл (снижение на 83% по сравнению с плацебо).

Иммуногенность

В соответствии с возможными иммуногенными свойствами белковых и пептидных препаратов, у пациентов после проведения терапии могут появиться антитела к меполизумабу. В плацебо-контролируемых исследованиях у 15 из 260 (6%) пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, получавших препарат п/к в дозе 100 мг, и у 1 из 68 (1%) пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса), получавших 300 мг меполизумаба п/к, были обнаружены антитела к меполизумабу после введения как минимум одной дозы меполизумаба. Профиль иммуногенности меполизумаба при применении у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (N=998) в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании соответствовал профилю иммуногенности, наблюдавшемуся в плацебо-контролируемых исследованиях.

В начальной краткосрочной фазе клинического исследования у 2 из 35 (6%) детей в возрасте 6-11 лет с тяжелой бронхиальной астмой, получавших препарат п/к в дозе 40 мг (при массе тела <40 кг) или в дозе 100 мг (при массе тела ≥40 кг), были обнаружены антитела к меполизумабу после введения как минимум одной дозы меполизумаба. Во время долгосрочной фазы клинического исследования ни у одного ребенка не были выявлены антитела к меполизумабу. Нейтрализующие антитела были выявлены у одного взрослого пациента с тяжелой бронхиальной астмой, получавшего меполизумаб в дозе 100 мг. Антитела к меполизумабу не оказывали значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику меполизумаба у большинства пациентов, также не было отмечено корреляции между титрами антител и изменением уровня эозинофилов в крови.

Транквилизатор, производное бензодиазепина. Оказывает выраженное анксиолитическое и противосудорожное действие; несколько слабее выражен снотворный и центральный миорелаксирующий эффект. Механизм действия диазепама тесно связан с тормозным эндогенным нейромедиатором гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК). Диазепам усиливает тормозное влияние ГАМК-ергических нейронов в ЦНС. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических ГАМК-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола головного мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы. Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства. Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха). Основной механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Противосудорожное действие реализуется путем усиления пресинаптического торможения. Подавляется распространение эпилептогенной активности, но не снимается возбужденное состояние очага. Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей (в меньшей степени и моносинаптических). Возможно и прямое торможение двигательных нервов и функции мышц.

Обладая умеренной симпатолитической активностью, может вызывать снижение АД и расширение коронарных сосудов. Повышает порог болевой чувствительности. Подавляет симпатоадреналовые и парасимпатические (в том числе и вестибулярные) пароксизмы. Снижает ночную секрецию желудочного сока.

На продуктивную симптоматику психотического генеза (острые бредовые, галлюцинаторные, аффективные расстройства) практически не влияет, редко наблюдается уменьшение аффективной напряженности, бредовых расстройств.

При абстинентном синдроме при хроническом алкоголизме вызывает ослабление ажитации, тремора, негативизма, а также алкогольного делирия и галлюцинаций.

После п/к введения пациентам с тяжелой бронхиальной астмой фармакокинетика меполизумаба была пропорциональна дозе в диапазоне доз от 12.5 мг до 250 мг. Фармакокинетические свойства меполизумаба у пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) были сопоставимы с фармакокинетическими свойствами меполизумаба у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. Системное воздействие после п/к введения меполизумаба в дозе 300 мг пациентам с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) примерно в 3 раза превышало системное воздействие после введения меполизумаба в дозе 100 мг пациентам с тяжелой бронхиальной астмой.

Всасывание

После п/к введения здоровым добровольцам или пациентам с тяжелой бронхиальной астмой меполизумаб всасывался медленно с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Т_max) в диапазоне от 4 до 8 сут.

После однократного п/к введения в область живота, бедра или плеча здоровым добровольцам абсолютная биодоступность меполизумаба составила 64%, 71% и 75% соответственно. У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой абсолютная биодоступность меполизумаба при п/к введении в область плеча составляла 74-80%. После многократного п/к введения каждые 4 недели наблюдалось приблизительно двукратное накопление препарата в равновесном состоянии.

Распределение

После однократного в/в введения меполизумаба пациентам с тяжелой бронхиальной астмой средний V_d составлял от 55 до 85 мл/кг.

Метаболизм

Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое расщепляется при воздействии протеолитических ферментов, широко распространенных не только в ткани печени, но и во всем организме.

Выведение

После однократного в/в введения препарата пациентам с тяжелой бронхиальной астмой средний общий клиренс (CL) составлял от 1.9 до 3.3 мл/сут/кг, а средний конечный T_1/2 - примерно 20 сут. После п/к введения меполизумаба средний конечный T_1/2 составлял от 16 до 22 сут. В популяционном фармакокинетическом анализе расчетный общий клиренс меполизумаба составлял 3.1 мл/сут/кг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Данные по фармакокинетике меполизумаба при применении у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) в клинических исследованиях ограничены (N=90). Однако в популяционном фармакокинетическом анализе не выявлены признаки влияния возраста (12-82 года) на фармакокинетику меполизумаба.

Пациенты с нарушением функции почек. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику меполизумаба не проводились. На основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы у пациентов с КК 50-80 мл/мин не требуется. Данные для пациентов с КК <50 мл/мин ограничены.

Пациенты с нарушением функции печени. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику меполизумаба не проводились. Поскольку меполизумаб расщепляется широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в ткани печени, маловероятно, что изменения функции печени окажут какое-либо влияние на выведение из организма меполизумаба.

Дети

Данные по фармакокинетике у детей ограничены (59 пациентов с эозинофильным эзофагитом, 55 пациентов с тяжелой бронхиальной астмой). Фармакокинетику меполизумаба при в/в введении оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе в исследовании, проведенном с участием детей в возрасте 2-17 лет с эозинофильным эзофагитом. Фармакокинетика у детей была в значительной степени прогнозируемой на основании данных, полученных у взрослых, после коррекции по массе тела. Фармакокинетика меполизумаба у подростков с тяжелой бронхиальной астмой, включенных в исследования III фазы, соответствовала фармакокинетике у взрослых.

В открытом неконтролируемом исследовании продолжительностью 12 недель оценивали фармакокинетику после п/к введения у детей в возрасте от 6 до 11 лет включительно с тяжелой бронхиальной астмой. Фармакокинетика у детей в целом соответствовала данным у взрослых и подростков после введения поправки на массу тела и с учетом биодоступности. Абсолютная биодоступность при п/к введении является полной, в то время как у взрослых и подростков она составляет 76%. Содержание препарата в сыворотке крови после п/к введения в дозе 40 мг (при массе тела <40 кг) или 100 мг (при массе тела ≥40 кг) было в 1.32 и 1.97 раза выше, чем у взрослых после введения дозы 100 мг.

Изучение режима дозирования, предусматривающего п/к введение в дозе 40 мг каждые 4 недели, у детей в возрасте 6-11 лет при широком диапазоне массы тела 15-70 кг, с использованием методов моделирования фармакокинетических процессов и имитационного моделирования, позволяет прогнозировать, что содержание препарата в сыворотке крови при этом режиме дозирования будет в среднем составлять около 38% от данного параметра у взрослых после введения дозы 100 мг. Этот режим дозирования препарата считается приемлемым благодаря широкому терапевтическому индексу меполизумаба.

После приема внутрь всасывание быстрое, абсорбция составляет около 75%. Клинические эффекты проявляются через 30 мин после приема. C_max в плазме достигается через 2 ч. При в/м введении всасывание диазепама может быть медленным и непостоянным (зависит от места введения); при введении в дельтовидную мышцу - абсорбция быстрая и полная. Биодоступность - 90%. C_max в плазме крови достигается через 0.5-1.5 ч при в/м введении и в пределах 0.25 ч при в/в введении.

Быстро и практически полностью всасывается в прямой кишке после ректального введения. Терапевтический эффект проявляется спустя несколько минут после введения. C_max в сыворотке крови после введения диазепама в виде ректального раствора достигается примерно с такой же скоростью, как после в/в введения, однако C_max диазепама в сыворотке крови после введения раствора ректального ниже, чем после введения раствора для инъекций. C_max в сыворотке крови у взрослых после введения 10 мг раствора ректального достигается спустя 10-30 минут и составляет 150-400 нг/мл.

C_ss достигается при постоянном применении через 1-2 недели.

Диазепам и его метаболиты проникают через ГЭБ и плацентарный барьер, обнаруживаются в грудном молоке в концентрациях, соответствующих 1/10 части концентраций в плазме. Связывание с белками плазмы - 98%.

Метаболизируется в печени с участием ферментной системы CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически очень активных производных (десметилдиазепам) и менее активных (темазепам и оксазепам).

Выводится почками - 70% (в виде глюкуронидов), в неизменном виде - 1-2% и менее 10% - с калом. Т_1/2 десметилдиазепама 30-100 ч, темазепама - 9.5-12.4 ч и оксазепама - 5-15 ч.

Т_1/2 может удлиняться у новорожденных (до 30 ч), пациентов пожилого и старческого возраста (до 100 ч) и у больных с печеночно-почечной недостаточностью (до 4 сут).

При повторном применении накопление диазепама и его активных метаболитов значительное. Относится к бензодиазепинам с длительным Т_1/2, выведение после прекращения лечения - медленное, т.к. метаболиты сохраняются в крови в течение нескольких дней или даже недель.

Беременность

Данные по применению меполизумаба у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности).

Меполизумаб проникает через плацентарный барьер у обезьян. Результаты исследований на животных не указывают на наличие репродуктивной токсичности. Влияние меполизумаба на плод человека неизвестно.

В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Нукала во время беременности. Препарат Нукала следует применять у беременных женщин только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют данные, касающиеся выделения меполизумаба с грудным молоком у человека. Однако у яванских макак меполизумаб выделялся с грудным молоком в концентрациях, которые составляли менее 0.5% от концентраций, определенных в плазме крови.

Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата Нукала должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии для матери.

Фертильность

Данные по влиянию на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных было продемонстрировано отсутствие нежелательных эффектов терапии антителами к ИЛ-5 на фертильность.

Противопоказано применение при беременности (особенно I и III триместрs) и в период грудного вскармливания.

Диазепам оказывает токсическое действие на плод и увеличивает риск развития врожденных пороков при применении в I триместре беременности. Прием терапевтических доз в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение ЦНС плода. Постоянное применение во время беременности может приводить к физической зависимости - возможны симптомы отмены у новорожденного. Применение диазепама в дозах выше 30 мг в течение 15 ч до родов или во время родов может вызывать у новорожденного угнетение дыхания (до апноэ), снижение мышечного тонуса, снижение АД, гипотермию, слабый акт сосания (синдром вялого ребенка).

Противопоказан к применению для приема внутрь у детей в возрасте до 6 лет, для парентерального применения - у детей в возрасте до 5 недель.

У новорожденных еще не полностью сформировалась ферментная система, участвующая в метаболизме диазепама.

Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция дозы не требуется.

С осторожностью назначать пожилым пациентам во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

Препарат Нукала не следует применять для лечения обострения бронхиальной астмы.

Во время терапии препаратом Нукала могут развиваться связанные с течением бронхиальной астмы нежелательные явления или обострения. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если после начала терапии препаратом Нукала симптомы бронхиальной астмы остаются неконтролируемыми или отмечено их ухудшение.

Не рекомендуется резкая отмена кортикостероидов после начала терапии препаратом Нукала. Снижение дозы кортикостероидов, при необходимости, должно быть постепенным и происходить под наблюдением врача.

Гиперчувствительность и реакции на введение препарата

После введения препарата Нукала наблюдались острые системные реакции и системные реакции замедленного типа, включая реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, артериальная гипотензия). Эти реакции, как правило, развиваются в течение нескольких часов после введения препарата, но в некоторых случаях они возникают с задержкой (т.е. обычно через несколько дней). Эти реакции могут возникать впервые после длительной терапии.

Паразитарные инфекции

Эозинофилы могут принимать участие в иммунном ответе на некоторые гельминтные инфекции. Пациенты с существующими гельминтными инфекциями должны получить лечение по поводу инфекции до начала терапии препаратом Нукала. В случае развития инфекции у пациентов во время применения препарата Нукала и отсутствия ответа на противогельминтную терапию, следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии препаратом Нукала.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Нукала не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Требуется соблюдение особой осторожности при назначении диазепама при тяжелых депрессиях, т.к. диазепам может быть использован для реализации суицидальных намерений.

При почечной/печеночной недостаточности, а также при длительном лечении необходимо контролировать картину периферической крови и печеночные ферменты.

Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при использовании высоких доз диазепама, значительной длительности лечения, у пациентов, ранее злоупотреблявших алкоголем или лекарственными средствами. Без особых указаний не следует применять длительно. Недопустимо резкое прекращение лечения из-за риска возникновения "синдрома отмены".

При возникновении у больных на фоне применения диазепама таких реакций как повышенная агрессивность, психомоторное возбуждение, тревога, чувство страха, мысли о самоубийстве, галлюцинации, усиление мышечных судорог, трудное засыпание, поверхностный сон, лечение следует прекратить.

С особой осторожностью применяют у пациентов с сердечной и дыхательной недостаточностью, органическими изменениями головного мозга (в таких случаях рекомендуется избегать парентерального введения диазепама), при закрытоугольной глаукоме и предрасположенности к ней, при миастении.

Требуется особая осторожность при применении диазепама, особенно в начале лечения, у пациентов, длительно получавших антигипертензивные препараты центрального действия, бета-адреноблокаторы, антикоагулянты, сердечные гликозиды.

При отмене терапии дозу следует уменьшать постепенно. При внезапной отмене диазепама после длительного применения возможны беспокойство, возбуждение, тремор, судороги.

Начало лечения диазепамом или его резкая отмена у больных эпилепсией или с эпилептическими припадками в анамнезе могут ускорять развитие припадков или эпилептического статуса.

После в/м инъекции диазепама возможно увеличение активности КФК в плазме крови (что следует учитывать при дифференциальной диагностике инфаркта миокарда).

Избегать в/а введения.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Диазепам может вызывать замедление скорости психомоторных реакций, что следует учитывать пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности.

Официальные исследования по оценке взаимодействия меполизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились.

Изоферменты системы цитохрома Р450, эффлюксные насосы и механизмы связывания с белком не принимают участие в клиренсе меполизумаба. Установлено, что повышенные концентрации провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6) посредством взаимодействия с соответствующими рецепторами на гепатоцитах подавляют образование изоферментов CYP450 и переносчиков лекарственных препаратов, однако повышение концентрации провоспалительных маркеров при тяжелой рефрактерной эозинофильной астме является минимальным, и признаки экспрессии рецепторов ИЛ-5 альфа на гепатоцитах отсутствуют. Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с меполизумабом оценивается как низкая.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (в т.ч. с нейролептиками, седативными, снотворными средствами, опиоидными анальгетиками, средствами для наркоза), усиливается угнетающее влияние на ЦНС, на дыхательный центр, выраженная артериальная гипотензия.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами (в т.ч. с амитриптилином) возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС, повышение концентрации антидепрессантов и усиление холинергического действия.

У пациентов, длительно получавших антигипертензивные препараты центрального действия, бета-адреноблокаторы, антикоагулянты, сердечные гликозиды, степень и механизмы лекарственного взаимодействия непредсказуемы.

При одновременном применении с миорелаксантами действие миорелаксантов усиливается, увеличивается риск возникновения апноэ.

При одновременном применении с пероральными контрацептивами возможно усиление эффектов диазепама. Повышается риск развития прорывного кровотечения.

При одновременном применении с бупивакаином возможно повышение концентрации бупивакаина в плазме крови; с диклофенаком - возможно усиление головокружения; с изониазидом - уменьшение выведения диазепама из организма.

Препараты, вызывающие индукцию ферментов печени, в т.ч. противоэпилептические средства (карбамазепин, фенитоин), могут ускорять выведение диазепама.

При одновременном применении с кофеином уменьшается седативное и, возможно, анксиолитическое действие диазепама.

При одновременном применении с клозапином возможны выраженная артериальная гипотензия, угнетение дыхания, потеря сознания; с леводопой - возможно подавление противопаркинсонического действия; с лития карбонатом - описан случай развития коматозного состояния; с метопрололом - возможны снижение остроты зрения, ухудшение психомоторных реакций.

При одновременном применении с парацетамолом возможно уменьшение выведения диазепама и его метаболита (дезметилдиазепама); с рисперидоном - описаны случаи развития ЗНС.

При одновременном применении с рифампицином повышается выведение диазепама вследствие значительного усиления его метаболизма под влиянием рифампицина.

Теофиллин в низких дозах, извращает седативное действие диазепама.

При одновременном применении в редких случаях диазепам подавляет метаболизм и усиливает действие фенитоина. Фенобарбитал и фенитоин могут ускорять метаболизм диазепама.

При одновременном применении флувоксамин повышает концентрацию в плазме крови и побочные эффекты диазепама.

При одновременном применении с циметидином, омепразолом, дисульфирамом возможно увеличение интенсивности и длительности действия диазепама.

При одновременном приеме этанола, этанолсодержащих препаратов усиливается угнетающее влияние на ЦНС (главным образом на дыхательный центр), а также может возникнуть синдром патологического опьянения.

В клинической практике случаи передозировки меполизумабом не зарегистрированы.

В клиническом исследовании с участием пациентов с эозинофильной астмой при в/в однократном введении в дозах до 1500 мг не наблюдалось признаков дозозависимой токсичности.

Лечение: отсутствует специфическое лечение передозировки меполизумабом. В случае передозировки при необходимости следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом. Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям.