Нулоджикс и Пиоуно

Профилактика отторжения трансплантата после пересадки почки (в комбинации с индукцией базиликсимабом, а также в комбинации с микофенолата мофетилом и кортикостероидами).

Сахарный диабет 2 типа:

• в монотерапии у пациентов с избыточной массой тела при неэффективности диеты и физических упражнений при непереносимости метформина или наличии противопоказаний к его применению;
• в составе комбинированной терапии:

1. с метформином у пациентов с избыточной массой тела при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином;

2. с производными сульфонилмочевины только у пациентов, которым противопоказан метформин, при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии производными сульфонилмочевины.

3. с инсулином при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне терапии инсулином у пациентов, которым метформин противопоказан.

Применятся только у пациентов с серопозитивной реакцией на вирус Эпштейна-Барр (EBV).

Вводят в/в в виде инфузии.

Доза устанавливается индивидуально с учетом истиной массы тела пациента во время трансплантации и не может быть модифицирована во время курса лечения, за исключением случаев, когда масса тела изменяется более чем на 10%.

В начальной фазе лечения доза составляет 10 мг/кг, в поддерживающей фазе – 5 мг/кг.

Доза рассчитывается индивидуально по специальной схеме.

Продолжительность лечения устанавливается индивидуально

Внутрь 1 раз/сут независимо от приема пищи.

Рекомендуемые начальные дозы составляют 15 или 30 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза при монотерапии — 45 мг, при комбинированной терапии - 30 мг.

При назначении пиоглитазона в комбинации с метформином, прием метформина можно продолжить в той же дозе.

В комбинации с производными сульфонилмочевины: в начале лечения их прием может быть продолжен в той же дозе. В случае развития гипогликемии, дозу производного сульфонилмочевины рекомендуется уменьшить.

В комбинации с инсулином: начальная доза пиоглитазона - 15-30 мг/сут, доза инсулина остается прежней или снижается на 10-25% при возникновении гипогликемии.

Для пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина более 4 мл/мин) коррекции дозы не требуется. О применении пиоглитазона у пациентов, получающих лечение гемодиализом, данных нет. Поэтому, не следует применять пиоглитазон у этой группы пациентов.

Не следует применять пиоглитазон у пациентов с нарушением функции печени.

Нет данных о применении пиоглитазона у пациентов в возрасте до 18 лет, поэтому применение пиоглитазона у указанной возрастной группы не рекомендуется.

Пациенты с серонегативным статусом или неизвестным статусом в отношении EBV, повышенная чувствительность к белатацепту.

• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• сердечная недостаточность, в т.ч. в анамнезе (I-IVкласса по классификации NYHA);
• печеночная недостаточность (повышение активности печеночных ферментов в 2.5 раза выше верхней границы нормы);
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 4 мл/мин);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет (клинические исследования безопасности и эффективности применения пиоглитазона у детей не проводились);
• повышенная чувствительность к пноглитазону или к другим компонентам препарата.

С осторожностью - отечный синдром, анемия.

Применение при беременности и в период лактации. Эффективность и безопасность пиоглитазона у беременных женщин не изучалась, поэтому применять препарат при беременности противопоказано. Было доказано, что пиоглитазон замедляет рост плода. Неизвестно, выводится ли пиоглитазон с грудным молоком, поэтому препарат не следует принимать женщинам в период лактации. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Опухолевые заболевания: посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛЗ), затрагивающее преимущественно ЦНС, немеланомный рак кожи, другие злокачественные заболевания.

Инфекции: прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), ассоциированная с JC вирусом, нефропатия, обусловленная полиомавирусом, грибковая инфекция, инфекции, вызванные вирусом герпеса, туберкулез, инфекционные заболевания ЦНС, цитомегаловирусная (СMV) инфекция.

Со стороны пищеварительной системы: ≥ 20% - диарея, запор, тошнота, рвота; ≥ 10% - боли в животе; < 10% - стоматит (в т.ч. афтозный).

Со стороны системы кроветворения: ≥ 20% - анемия, лейкопения; < 10% - нейтропения.

Со стороны мочевыделительной системы: ≥ 20% - инфекции мочевыводящих путей; ≥ 10% - гематурия, протеинурия, дизурия, некроз почечных канальцев, повышение содержания креатинина в сыворотке; < 10% - почечные нарушения, включая стеноз почечной артерии, недержание мочи, гидронефроз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ≥ 20% - артериальная гипертензия; ≥ 10% - артериальная гипотензия; < 10% - гематома, лимфоцеле, фибрилляция предсердий.

Со стороны дыхательной системы: ≥ 20% - кашель; ≥ 10% - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, бронхит, одышка.

Со стороны ЦНС: ≥ 20% - головная боль; ≥ 10% - головокружение, тремор, тревога, бессонница

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гиперкалиемия, сахарный диабет; ≥ 10% - гипофосфатемия, дислипидемия, гипергликемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гипомагниемия, гиперурикемия.

Со стороны костно-мышечной системы: ≥ 10% - артралгия, боль в спине; < 10% - мышечно-скелетная боль

Со стороны кожных покровов: ≥ 10% - акне; < 10% - алопеция, гипергидроз.

Иммунологические реакции: возможно образование антител к белатацепту, в т.ч. нейтрализующих (клиническое значение не определено); < 10% - синдром Гийенна-Барре.

Со стороны трансплантата: ≥ 20% - нарушение функции; < 10% - хроническая нефропатия, связанная с аллотрансплантатом, осложнения со стороны пересаженной почки, включая расхождение краев раны, тромбоз артерио-венозной фистулы.

Общие реакции: ≥ 20% - периферические отеки; инфузионные реакции.

Причины отмены препарата: 1.5% - цитомегаловирусная инфекция, осложнения после трансплантации почек.

Частота: очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10 000 и менее 1/1000, очень редко - менее 1/10 000, включая отдельные сообщения.

Монотерапия пиоглитазоном

Со стороны органов чувств: часто - нарушение зрения.

Со стороны дыхательной системы: часто - инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - синусит.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение массы тела.

Со стороны нервной системы: часто - гипестезия; нечасто - бессонница.

Комбинация пиоглитазона с метформином

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия.

Со стороны органов чувств: часто - нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - метеоризм.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны мочеполовой системы: часто - гематурия, эректильная дисфункция.

Комбинация пиоглитазона с производными сульфонилмочевины

Со стороны органов чувств: нечасто - вертиго, нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - метеоризм.

Прочие: нечасто - усталость.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение массы тела; нечасто - повышение активности ЛДГ, повышение аппетита, гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - глюкозурия, протеинурия.

Со стороны кожных покровов: нечасто - повышенное потоотделение.

Комбинация пиоглнтазона с метформином и производными сульфонилмочевины

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия; часто - повышение массы тела, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Комбинация пиоглитазона с инсулином

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, артралгия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, бронхит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердечная недостаточность.

Прочие: очень часто - отеки.

Постмаркетинговый опыт

Со стороны органов чувств: частота неизвестна - отек макулы, перелом костей.

При длительном применении пиоглитазона свыше 1 года в 6-9% случаях у пациентов наблюдаются отеки, слабо или умеренно выраженные и обычно не требующие отмены терапии.

Расстройства зрения проявляются преимущественно в начале терапии и связаны с изменением концентрации глюкозы в плазме крови, как и при приеме других гипогликемических средств.

Селективный блокатор ко-стимуляции Т-лимфоцитов. Связывается с CD80 и CD86 на антиген-презентирующих клетках, блокируя, таким образом, CD28-опосредованную ко-стимуляцию T-лимфоцитов. In vitro белатацепт ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов и продукцию цитокинов - интерлейкина-2, интерферона бета, интерлейкина-4 и ФНОα.

Активированные Т-лимфоциты играют основную роль в процессе иммунологического отторжения.

В экспериментальных исследованиях у нечеловекообразных приматов белатацепт, применяемый в качестве монотерапии, пролонгировал выживание почечного трансаплантата и уменьшал продукцию антител к тканям донора.

Гипогликемическое средство тиазолидиндионового ряда для перорального применения.

Пиоглитазон стимулирует специфические гамма-рецепторы ядра, активируемые пероксисомным пролифератором (PPARγ). Модулирует транскрипцию генов, чувствительных к инсулину и участвующих в контроле концентрации глюкозы в крови и метаболизме липидов в жировой, мышечной тканях и печени. В отличие от препаратов, производных сульфонилмочевины, пиоглитазон не стимулирует секрецию инсулина, однако проявляет активность только при сохраненной инсулин-синтетической функции поджелудочной железы. Пиоглитазон снижает инсулинорезистентность периферических тканей и печени, увеличивает расход инсулинозависимой глюкозы и снижает выброс глюкозы из печени; снижает концентрацию глюкозы, инсулина и гликозилированного гемоглобина. На фоне терапии пиоглитазоном снижается концентрация триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышается концентрация липопротеинов высокой плотности.

Для пациентов с сахарным диабетом 2 типа улучшается контроль концентрации глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи.

Фармакокинетические параметры белатацепта после в/в инфузии

* системный клиренс

Всасывание

Пиоглитазон быстро всасывается, C_max пиоглитазона в плазме крови достигается обычно через 2 ч после приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации в плазме крови пропорционально увеличиваются с увеличением дозы. При многократном приеме кумуляции пиоглитазона и его метаболитов не происходит. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Биодоступность составляет свыше 80%.

Распределение

V_d составляет 0.25 л/кг массы тела и достигается через 4-7 дней после начала терапии. Связывание с белками плазмы пиоглитазона составляет более 99%, его метаболитов - более 98%.

Метаболизм

Пиоглитазон подвергается метаболизму путем гидроксилирования и окисления. Преимущественно этот процесс происходит при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C8 и CYP3A4), а также, в несколько меньшей степени, других изоферментов. 3 из 6 идентифицированных метаболитов (М) проявляют фармакологическую активность (М-II, М-III, M-IV). С учетом фармакологической активности, концентрации и степени связывания с белками плазмы, пиоглитазон и метаболит М-III в равной степени обусловливают общую активность, вклад метаболита M-IVв общую активность препарата приблизительно в 3 раза превышает вклад пиоглитазона, а относительная активность метаболита М-II минимальна.

Результаты исследований in vitro показали, что пиоглитазон не ингибирует изоферменты CYP1A, CYP2C8/9, CYP3A4.

Выведение

Выводится преимущественно через кишечник, а также почками (15-30%) в виде метаболитов и их конъюгатов. T_1/2 неизмененного пиоглитазона из плазмы крови составляет в среднем 3-7 ч, а для всех активных метаболитов 16-24 ч.

Концентрация пиоглитазона и активных метаболитов в плазме крови остается на достаточно высоком уровне в течение 24 ч после однократного введения суточной дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациентам пожилого возраста и/или при нарушении функции почек коррекции доз не требуется.

На фоне нарушения функции печени фракция свободного пиоглитазона выше.

Клинических исследований применения при беременности не проводилось. Не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли белатацепт с грудным молоком у человека, и всасывается ли в организме ребенка с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить

В экспериментальных исследованиях показано, что белатацепт не оказывал побочного действия на фертильность на самцов и самок крыс в дозе 200 мг/кг/сут (в 25 раз выше средней рекомендуемой дозы для человека). Белатацепт проникает через плацентарный барьер у животных. Не оказывает тератогенного действия у беременных крыс и кроликов в дозах, которые соответственно в 16 и 19 раз выше средней рекомендуемой дозы для человека (10 мг/кг), вводимой в течение первого месяца лечения, основываясь на значении AUC. Установлено, что белатацепт выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

Противопоказано применение белатацепта у пациентов с серонегативным или неизвестным статусом, т.к. риск развития ПТЛЗ, преимущественно затрагивающего ЦНС, выше у EBV-серонегативных пациентов, по сравнению с EBV-серопозитивными пациентами.

До начала применения белатацепта следует определить серологический статус пациента в отношении EBV. Белатацепт можно применять только EBV-серопозитивных пациентов.

До начала применения белатацепта следует провести пробы на туберкулезный статус.

Т.к. иммуносупрессия является фактором риска развития ПТЛЗ, ПМЛ, а также серьезных инфекций, белатацепт не следует применять в дозах, превышающих рекомендуемые и чаще, чем рекомендуется.

Другими факторами риска развития ПТЛЗ является CMV-инфекция и терапия препаратами, угнетающими активность T-клеток.

У пациентов, получающих белатацепт, повышен риск развития ПТЛЗ преимущественно с вовлечением ЦНС, по сравнению с пациентами, получавшими циклоспорин.

Врач должен предположить развитие ПТЛЗ, ПМЛ при возникновении или ухудшении неврологических, когнитивных симптомов, нарушениях поведения.

При лечении иммунодепрессантами, включая белатацепт, повышен риск злокачественных новообразований, включая кожные. Поэтому в период лечения пациентам следует избегать воздействия солнечного и УФ-излучения.

В течение 3 месяцев после трансплантации рекомендуется проведение профилактики цитомегаловирусной инфекции.

После трансплантации рекомендуется профилактика инфекции, вызванной Pneumocystis jiroveci.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления симптомов полиомовирусной нефропатии, которая может привести к серьезным последствиям – нарушение функции почек и потеря почечного трансплантата.

В период применения белатацепта следует избегать иммунизации живыми вакцинами.

При проведении терапии сахарного диабета 2 типа помимо приема пиоглитазона рекомендуется придерживаться диеты и выполнять физические упражнения для поддержания эффективности лекарственной терапии, а также в связи с возможным повышением массы тела.

На фоне применения пиоглитазона возможна задержка жидкости и увеличение объема плазмы, что может привести к развитию или усугублению течения сердечной недостаточности, следовательно, при ухудшении состояния сердечнососудистой системы следует прекратить прием пиоглитазона.

Пациентам, у которых имеется хотя бы один фактор риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), лечение следует начинать с минимальной дозы и постепенно ее повышать. Необходимо своевременно выявлять начальные симптомы ХСН, повышение массы тела (может свидетельствовать о развитии ХСН) или развитие отеков, особенно у пациентов со сниженным сердечным выбросом. В случае развития ХСН препарат немедленно отменяют.

Пиоглитазон может вызывать нарушение функции печени. До начала лечения и периодически во время терапии следует исследовать активность печеночных ферментов. Если активность АЛТ превышает в 2.5 раза верхнюю границу нормы, или при наличии других симптомов печеночной недостаточности, применение пиоглитазона противопоказано. Если при 2-х последовательных исследованиях активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы в 3 раза или у пациента развивается желтуха, лечение пиоглитазоном немедленно прекращают. Если у пациента возникают симптомы, предполагающие нарушение функции печени (необъяснимая тошнота, рвота, абдоминальная боль, слабость, анорексия, потемнение мочи) следует немедленно исследовать активность печеночных ферментов.

Пиоглитазон может вызывать снижение гемоглобина или гематокрита на 4% и 4.1% соответственно, что может быть следствием гемодилюции (из-за задержки жидкости).

Пиоглитазон повышает чувствительность тканей к инсулину, что повышает риск развития гипогликемии у пациентов, получающих комбинированную терапию, содержащую производные сульфонилмочевины или инсулин. Может потребовать снижение дозы последних.

Пиоглитазон может вызывать или усугублять отек макулы, что может привести к снижению остроты зрения.

Пиоглитазон может повышать частоту переломов у женщин.

У пациенток с синдромом поликистозных яичников повышение чувствительности к инсулину может привести к возобновлению овуляции и возможной беременности. Пациенткам с синдромом поликистозных яичников, не желающим забеременеть, следует использовать надежные методы контрацепции. При возникновении беременности лечение следует немедленно прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая побочные действия препарата необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и работе с механизмами, требующими концентрации внимания.

У пациентов с почечным трансплантатом, получающим белатацепт, наблюдались симптомы нарушения эффективности или побочные эффекты при одновременном введении препаратов, метаболизирующихся при участии изоферментов CYP450. Такие комбинации следует применять с осторожностью.

В фармакокинетических исследованиях у пациентов, получавших микофенолата мофетил в дозах 500-1500 мг 2 раза/сут с белатацептом в дозе 5 мг/кг или с циклоспорином, было установлено, что средние значения C_max и AUC_0-12 микофеноловой кислоты были на 20% и 40% соответственно больше при комбинации с белатацептом, чем с циклоспорином. Следует иметь в виду возможное изменение биодоступности микофеноловой кислоты после перехода с белатацепта на циклоспорин или наоборот, у пациентов, получающих микофенолата мофетил.

При применении пиоглитазона в комбинации с другими пероральными гипогликемическимн препаратами возможно развитие гипогликемии. В этом случае может потребоваться снижение дозы другого перорального гипогликемического препарата.

На фоне комбинированного применения пиоглитазона с инсулином возможно развитие сердечной недостаточности.

Пиоглитазон не влияет на фармакокинетнку и фармакодинамнку глипизида, дигоксина, варфарина, метформина.

Гемфиброзил повышает значение AUC пиоглитазона в 3 раза.

Рифампицин ускоряет метаболизм пиоглитазона на 54%.

In vitro кетоконазол ингибирует метаболизм пиоглитазона.

Симптомы: возможна гипогликемия при приеме пиоглитазона в комбинации с производными сульфонилмочевины и инсулина.

Лечение: симптоматическая терапия.