Нулоджикс и Сабвиксин

Профилактика отторжения трансплантата после пересадки почки (в комбинации с индукцией базиликсимабом, а также в комбинации с микофенолата мофетилом и кортикостероидами).

Тяжелые инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к полимиксину В грамотрицательными микроорганизмами с множественной устойчивостью к другим антибиотикам: сепсис, менингит, пневмония, инфекции кожи и мягких тканей, в т.ч. раневая инфекция, инфекции у обожженных.

Применятся только у пациентов с серопозитивной реакцией на вирус Эпштейна-Барр (EBV).

Вводят в/в в виде инфузии.

Доза устанавливается индивидуально с учетом истиной массы тела пациента во время трансплантации и не может быть модифицирована во время курса лечения, за исключением случаев, когда масса тела изменяется более чем на 10%.

В начальной фазе лечения доза составляет 10 мг/кг, в поддерживающей фазе – 5 мг/кг.

Доза рассчитывается индивидуально по специальной схеме.

Продолжительность лечения устанавливается индивидуально

Применяют в/в, в/м, интратекально. Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Пациенты с серонегативным статусом или неизвестным статусом в отношении EBV, повышенная чувствительность к белатацепту.

Повышенная чувствительность к полимиксину B; миастения.

С осторожностью: хроническая почечная недостаточность.

Опухолевые заболевания: посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛЗ), затрагивающее преимущественно ЦНС, немеланомный рак кожи, другие злокачественные заболевания.

Инфекции: прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), ассоциированная с JC вирусом, нефропатия, обусловленная полиомавирусом, грибковая инфекция, инфекции, вызванные вирусом герпеса, туберкулез, инфекционные заболевания ЦНС, цитомегаловирусная (СMV) инфекция.

Со стороны пищеварительной системы: ≥ 20% - диарея, запор, тошнота, рвота; ≥ 10% - боли в животе; < 10% - стоматит (в т.ч. афтозный).

Со стороны системы кроветворения: ≥ 20% - анемия, лейкопения; < 10% - нейтропения.

Со стороны мочевыделительной системы: ≥ 20% - инфекции мочевыводящих путей; ≥ 10% - гематурия, протеинурия, дизурия, некроз почечных канальцев, повышение содержания креатинина в сыворотке; < 10% - почечные нарушения, включая стеноз почечной артерии, недержание мочи, гидронефроз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ≥ 20% - артериальная гипертензия; ≥ 10% - артериальная гипотензия; < 10% - гематома, лимфоцеле, фибрилляция предсердий.

Со стороны дыхательной системы: ≥ 20% - кашель; ≥ 10% - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, бронхит, одышка.

Со стороны ЦНС: ≥ 20% - головная боль; ≥ 10% - головокружение, тремор, тревога, бессонница

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гиперкалиемия, сахарный диабет; ≥ 10% - гипофосфатемия, дислипидемия, гипергликемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гипомагниемия, гиперурикемия.

Со стороны костно-мышечной системы: ≥ 10% - артралгия, боль в спине; < 10% - мышечно-скелетная боль

Со стороны кожных покровов: ≥ 10% - акне; < 10% - алопеция, гипергидроз.

Иммунологические реакции: возможно образование антител к белатацепту, в т.ч. нейтрализующих (клиническое значение не определено); < 10% - синдром Гийенна-Барре.

Со стороны трансплантата: ≥ 20% - нарушение функции; < 10% - хроническая нефропатия, связанная с аллотрансплантатом, осложнения со стороны пересаженной почки, включая расхождение краев раны, тромбоз артерио-венозной фистулы.

Общие реакции: ≥ 20% - периферические отеки; инфузионные реакции.

Причины отмены препарата: 1.5% - цитомегаловирусная инфекция, осложнения после трансплантации почек.

Со стороны нервной системы: головокружение, атаксия, нарушение сознания, сонливость, парестезии, нервно-мышечная блокада.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цилиндрурия, азотемия, протеинурия, почечный тубулярный некроз.

Со стороны дыхательной системы: паралич дыхательной мускулатуры, апноэ.

Со стороны пищеварительной системы: боль в эпигастральной области, тошнота, снижение аппетита, псевдомембранозный колит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, эозинофилия.

Местные реакции: флебит, перифлебит, тромбофлебит, болезненность в месте в/м инъекции.

Прочие: нарушения зрения, суперинфекция, кандидоз, при интратекальном введении - менингеальные симптомы.

Селективный блокатор ко-стимуляции Т-лимфоцитов. Связывается с CD80 и CD86 на антиген-презентирующих клетках, блокируя, таким образом, CD28-опосредованную ко-стимуляцию T-лимфоцитов. In vitro белатацепт ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов и продукцию цитокинов - интерлейкина-2, интерферона бета, интерлейкина-4 и ФНОα.

Активированные Т-лимфоциты играют основную роль в процессе иммунологического отторжения.

В экспериментальных исследованиях у нечеловекообразных приматов белатацепт, применяемый в качестве монотерапии, пролонгировал выживание почечного трансаплантата и уменьшал продукцию антител к тканям донора.

Антибиотик полипептидной структуры. Механизм действия обусловлен главным образом блокадой проницаемости цитоплазматической мембраны бактериальных клеток, что приводит к их деструкции.

Активен в отношении большинства грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Salmonella spp., Shigella spp.; особенно активен в отношении Pseudomonas aeruginosa.

К полимиксину B также чувствителен Vibrio cholerae (за исключением Vibrio cholerae eltor), Coccidioides immitis, но в основном грибы проявляют резистентность к данному антибиотику.

Обычно устойчивы Serratia marcescens, Providencia spp., Bacteroides fragilis. Не активен в отношении Proteus spp., Neisseria spp., облигатных анаэробных и грамположительных бактерий.

Обладает перекрестной резистентностью с колистином.

Фармакокинетические параметры белатацепта после в/в инфузии

* системный клиренс

После в/м введения C_max в плазме крови достигается через 2 ч. Связывание с белками плазмы - 50%. Плохо проникает через тканевые барьеры, не проникает через ГЭБ. В небольших количествах проникает через плаценту, выделяется с грудным молоком. Не метаболизируется. Выводится почками в неизмененном виде (60% в течение 3-4 дней) и через кишечник. T_1/2 составляет 3-4 ч, при тяжелой почечной недостаточности - 2-3 сут. При повторном введении не кумулирует.

Клинических исследований применения при беременности не проводилось. Не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли белатацепт с грудным молоком у человека, и всасывается ли в организме ребенка с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить

В экспериментальных исследованиях показано, что белатацепт не оказывал побочного действия на фертильность на самцов и самок крыс в дозе 200 мг/кг/сут (в 25 раз выше средней рекомендуемой дозы для человека). Белатацепт проникает через плацентарный барьер у животных. Не оказывает тератогенного действия у беременных крыс и кроликов в дозах, которые соответственно в 16 и 19 раз выше средней рекомендуемой дозы для человека (10 мг/кг), вводимой в течение первого месяца лечения, основываясь на значении AUC. Установлено, что белатацепт выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

Противопоказан к применению при беременности.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и схемах. Следует строго следовать указаниям в инструкциях препаратов полимиксина В по режиму дозирования у детей разного возраста.

Противопоказано применение белатацепта у пациентов с серонегативным или неизвестным статусом, т.к. риск развития ПТЛЗ, преимущественно затрагивающего ЦНС, выше у EBV-серонегативных пациентов, по сравнению с EBV-серопозитивными пациентами.

До начала применения белатацепта следует определить серологический статус пациента в отношении EBV. Белатацепт можно применять только EBV-серопозитивных пациентов.

До начала применения белатацепта следует провести пробы на туберкулезный статус.

Т.к. иммуносупрессия является фактором риска развития ПТЛЗ, ПМЛ, а также серьезных инфекций, белатацепт не следует применять в дозах, превышающих рекомендуемые и чаще, чем рекомендуется.

Другими факторами риска развития ПТЛЗ является CMV-инфекция и терапия препаратами, угнетающими активность T-клеток.

У пациентов, получающих белатацепт, повышен риск развития ПТЛЗ преимущественно с вовлечением ЦНС, по сравнению с пациентами, получавшими циклоспорин.

Врач должен предположить развитие ПТЛЗ, ПМЛ при возникновении или ухудшении неврологических, когнитивных симптомов, нарушениях поведения.

При лечении иммунодепрессантами, включая белатацепт, повышен риск злокачественных новообразований, включая кожные. Поэтому в период лечения пациентам следует избегать воздействия солнечного и УФ-излучения.

В течение 3 месяцев после трансплантации рекомендуется проведение профилактики цитомегаловирусной инфекции.

После трансплантации рекомендуется профилактика инфекции, вызванной Pneumocystis jiroveci.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления симптомов полиомовирусной нефропатии, которая может привести к серьезным последствиям – нарушение функции почек и потеря почечного трансплантата.

В период применения белатацепта следует избегать иммунизации живыми вакцинами.

При инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами (Enterobacter, Pseudomonas aeruginosaи др.), полимиксин В назначают только при устойчивости возбудителя к другим менее токсичным противомикробным препаратам.

Парентерально применяют только в условиях стационара.

При парентеральном применении необходим контроль концентрации полимиксина B в плазме крови.

При длительном лечении необходимо контролировать функцию почек 1 раз в 2 дня.

Полимиксин В может быть использован в составе комбинированных препаратов с неомицином, бацитрацином, нистатином, триметопримом, а также с дексаметазоном.

У пациентов с почечным трансплантатом, получающим белатацепт, наблюдались симптомы нарушения эффективности или побочные эффекты при одновременном введении препаратов, метаболизирующихся при участии изоферментов CYP450. Такие комбинации следует применять с осторожностью.

В фармакокинетических исследованиях у пациентов, получавших микофенолата мофетил в дозах 500-1500 мг 2 раза/сут с белатацептом в дозе 5 мг/кг или с циклоспорином, было установлено, что средние значения C_max и AUC_0-12 микофеноловой кислоты были на 20% и 40% соответственно больше при комбинации с белатацептом, чем с циклоспорином. Следует иметь в виду возможное изменение биодоступности микофеноловой кислоты после перехода с белатацепта на циклоспорин или наоборот, у пациентов, получающих микофенолата мофетил.

Полимиксин В несовместим с недеполяризующими миорелаксантами (угроза развития паралича дыхательных мышц).

При одновременном применении наблюдается синергизм действия с хлорамфениколом, карбенициллином, тетрациклином, сульфаниламидами и триметопримом в отношении Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., Serratia spp.; с ампициллином - в отношении большинства грамотрицательных бактерий.

Совместим с бацитрацином и нистатином.

При сочетании с аминогликозидами (канамицином, стрептомицином, неомицином, гентамицином) повышается риск развития ото- и нефротоксичности, а также блокады нервно-мышечной передачи.

Повышает нефротоксичность амфотерицина В.

Фармацевтическая несовместимость с натриевой солью ампициллина, хлорамфениколом, антибиотиками группы цефалоспоринов, тетрациклином, растворами аминокислот, гепарином; их не следует смешивать в одном шприце или инфузионной среде.