Нутринил ПД 4 с 1.1% содержанием аминокислот и Протубпира

Препарат рекомендован к применению как раствор для перитонеального диализа, не основанный на глюкозе (в качестве составляющей процедуры перитонеального диализа). В частности, он предназначен для пациентов с синдромом недостаточного питания и альбуминемией (концентрация альбумина в сыворотке крови менее 35 г/л), находящихся на перитонеальном диализе.

• туберкулез (любой локализации, у взрослых и детей, лечение и профилактика в составе комбинированной терапии).

Только для интраперитонеального введения. Не для в/в введения. Этот способ введения требует использования специального катетера и соответствующей системы, которая соединяет контейнер с катетером пациента.

Нутринил ПД4 с 1.1% содержанием аминокислот должен вводиться со скоростью, комфортной для пациента. Объем вводимого раствора определяется лечащим врачом.

Режим дозирования, частота применения, объем заменяемого раствора, длительность задержки раствора в брюшной полости и длительность лечения назначается и контролируется лечащим врачом.

Если после 3 месяцев применения препарата отсутствует положительная динамика со стороны клинического состояния пациента и тках показателей как концентрация креатинина, мочевины, калия в сыворотке крови, уровень гемоглобина и эритроцитов, тактику лечения следует пересмотреть.

Перед применением раствор целесообразно нагреть в наружном пакете до 37°С с целью повышения комфортности проведения процедуры перитонеального диализа у пациента. При этом следует использовать только сухое тепло (например, грелку, нагревательную плитку). Не следует разогревать раствор в воде или микроволновой печи, в результате чего они могут вызвать у пациента дискомфорт или привести к повреждениям.

Во время проведения процедуры перитонеального диализа следует соблюдать правила асептики.

Наружный защитный пакет следует удалять непосредственно перед применением. Перед применением необходимо проверить раствор на прозрачность и отсутствие посторонних частиц.

Дренированную жидкость следует проверять на присутствие фибрина или помутнения, которые могут указывать на наличие перитонита.

Неиспользованный остаток раствора следует уничтожить.

Пациенты, находящиеся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе в домашних условиях, должны пройти обучение в специализированных центрах.

Только для однократного применения.

Взрослые и пожилые пациенты

Для пациентов с массой тела 70 кг рекомендуется одна смена перитонеального раствора в день по 2 или 2.5 л. Для пациентов с меньшей массой тела объем вводимого раствора может быть снижен в соответствии с массой тела.

В исключительных случаях может быть назначена другая схема введения, но доза не должна превышать двух циклов ведения в день.

Следует обратить внимание, что рекомендованная суточная норма потребления белка составляет приблизительно 1.2 г/кг для взрослого пациента. 2-литровый контейнер содержит 22 г аминокислот, что эквивалентено 0.3 г/кг/сут (приблизительно 25% дневной нормы потребления белка) для пациентов с массой тела 70 кг.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность препарата в клинических исследованиях у педиатрических пациентов пока не изучена. В этой связи у данной категории пациентов необходимо сопоставить предполагаемую клиническую пользу применения препарата и риск развития нежелательных реакций.

Рекомендуется 1 цикл введения раствора в день. Для детей старше 2 лет рекомендуемый объем раствора составляет от 800 до 1400 мл/м² на цикл, максимальны йобъем при хорошей переносимости - 2000 мл/м². Детям младше 2 лет рекомендован объем от 200 до 1000 мл/м².

С осторожностью

• у пациентов при некомпенсированном метаболическом ацидозе, тяжелой печеночной недостаточности или гипераммониемии. Необходимо осуществлять контроль метаболического ацидоза перед назначением Нутринила ПД4 с 1.1% содержанием аминокислот и во время лечения;
• у пациентов с патологией органов брюшной полости и брюшины, включая разрыв брюшины и диафрагмы, связанный с хирургическим вмешательством, незавершенное заживление повреждений, возникающих вследствие аномалий развития или травмы, опухолями брюшной полости, воспалительными заболеваниями брюшной, стенки, грыжами, фистулами прямой кишки или колостомой, массивными поликистозными поражениями почек или другими состояниями, связанными с нарушением целостности брюшной стенки, брюшной поверхности или внутрибрюшной полости;
• у пациентов с другими патологическими состояниями, включая коррекцию аортального дефекта трансплантатом или тяжелыми заболеваниями легких;
• у пациентов, принимающих сердечные гликозиды. Необходимо тщательно контролировать концентрацию калия, кальция и магния в плазме крови.

У больных сахарным диабетом необходимо контролировать концентрации глюкозы в крови и соответствующим образом корректировать дозы инсулина или других препаратов, применяемых при гипергликемии.

При подозрении на возникновение симптомов гиперчувствительности применение Нутринила ПД4 с 1.1% содержанием аминокислот следует немедленно прекратить. Должна быть назначена соответствующая терапия.

Принимается внутрь, после еды по 1-3 таблетки 1 раз в сут (из расчета 5-15 мг/кг/сут изониазида – (максимальная доза 900 мг/сут). Продолжительность курса лечения в период интенсивной терапии – 3-4 месяца ежедневно, затем 2 месяца – через день. Возможно применение препарата в комбинации с другими противотуберкулезными средствами, такими как стрептомицином и др.

Назначение препарата детям старше 3 лет производится исходя из максимальных суточных дозировок изониазида (5-10 мг/кг/сут).

• уровень мочевины в сыворотке крови превышает 38 ммоль/л;
• уремия;
• метаболический ацидоз;
• врожденный дефектами обмена аминокислот;
• печеночная недостаточность;
• тяжелая гипокалиемия;
• повышенная чувствительностью к компонентам препарата.

• гиперчувствительность;
• эпилепсия;
• эпилептический синдром;
• бронхиальная астма;
• псориаз;
• хроническая почечная недостаточность;
• гепатит;
• цирроз печени;
• гиперурикемия;
• острая подагра;
• язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;
• микседема;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 3-х лет.

Предполагается, что неблагоприятные явления, представленные в данном разделе, имеют связь с препаратом Нутринил ПД4 с 1.1% содержанием аминокислот, либо с проведением процедуры перитонеального диализа.

Неблагоприятные явления, отмечавшиеся в клинических исследованиях

Представленные ниже неблагоприятные явления наблюдались в клинических исследованиях у >5%. пациентов, получающих Нутринил.

Неблагоприятные явления включены в данную таблицу, если частота возникновения явлений была выше, чем в контрольной группе, на 2% и более.

Частоту нежелательных реакций при применении лекарственного средства оценивали, используя следующую шкалу: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 - < 1/10), нечастые (≥ 1/1000 - < 1/100), редкие (≥ 1/10 000 - < 1/1000) и очень редкие (< 1/10 000).

* Термин "тошнота или рвота" не соответствует терминологии Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA 11.0. Данный термин был сохранен для отражения сведений, представленных в источнике.

Неблагоприятные явления, отмечавшиеся в постмаркетинговом периоде

В постмаркетинговый период сообщалось о следующих неблагоприятных явлениях.

Инфекционные и паразитарные заболевания: бактериальный перитонит.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: анорексия.

Нарушения со стороны ЖКТ: абдоминальные боли, перитонит, помутнение перитонеальной жидкости дискомфорт в области живота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нарушения, связанные с введением катетера, повышение температурыг недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: данные анализа перитонеальной жидкости за пределами нормы.

Побочные эффекты при лечении препаратом Протубпира определяются входящими в его состав активными ингредиентами.

Изониазид

Со стороны центральной нервной системы (ЦНС): головной боль, головокружение, редко – чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменения настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: редко – гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, «металлический» привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени); обострение пептической язвы.

Со стороны центральной нервной системы: головная боль, нарушение сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях – галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Стерильный апирогенный раствор для перитонеального диализа позволяет удалять токсические вещества, образующиеся в процессе метаболизма азотсодержащих соединений и в норме выводящиеся почками, а также поддерживать адекватное регулирование водного, электролитного и кислотно-щелочного балансов. Эта процедура выполняется путем введения раствора для перитонеального диализа в брюшную полость через катетер. В результате осмоса и диффузии через брюшину происходит обмен веществами между перитонеальными капиллярами и диализной жидкостью. По истечении определенного времени экспозиции раствор насыщается токсическими веществами, после чего должен быть заменен. За исключением лактата, являющегося предшественником бикарбоната, концентрации электролитов в растворе подобраны таким образом, чтобь нормализовать концентрации электролитов в плазме больного. Продукты азотного обмена, присутствующие в высоких концентрациях в крови, переходят через брюшину в диализный раствор.

Концентрация электролитов в жидкости эквивалентна электролитному составу нормальной внеклеточной жидкости (за исключением лактата).

Изониазид

Оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколиевых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для микобактерий туберкулеза минимальная подавляющая концентрация препарата составляет 0.025-0.05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.

Пиразинамид

Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях pH. Хорошо проникает в туберкулезные очаги. Его активность высока при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкулемах. Подвергается ферментативному превращению в активную форму – пиразиноевую кислоту. При кислых значениях pH минимальная подавляющая концентрация пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы не действует.

Аминокислоты, электролиты, буферный раствор и вода, вводимые в брюшную полость, всасываются в кровь и метаболизируются обычным путем. Электролиты метаболизируются путем, характерным для каждого иона. От 70 до 80% введенных аминокислот абсорбируется из введенного раствора в кровь в течение 4-6 ч нахождения раствора в брюшной полости.

Изониазид

Прием изониазида внутрь совместно с препаратами, входящими в состав Протубпира, не влияет на скорость его всасывания из желудочно-кишечного тракта. Изониазид быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект "первого прохождения" через печень. Время достижения C_max препарата в крови (TC_max) – 1-2 ч, C_max после приема внутрь однократной дозы 300 мг – 3-7 мкг/мл. Связь с белками незначительная – до 10%. V_d– 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникает во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования смешанной оксидазной системой цитохрома P450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с «медленным» ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2E1 в печени. Период полувыведения из крови (T_1/2) для "быстрых ацетиляров" - 0.5-1.6 ч; для «медленных» - 2-5 ч. При почечной недостаточности T_1/2 может возрастать до 6.7 ч. T_1/2 для детей в возрасте от 1.5 до 15 лет – 2.3-4.9 ч, а у новорожденных – 7.8-19.8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у новорожденных). Несмотря на то, что показатель T_1/2 значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение T_1/2 составляет 3 ч (прием внутрь 600 мг) и 5.1. ч (900 мг). При повторных назначениях T_1/2 укорачивается до 2-3 ч.

Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов – N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у "быстрых ацетиляров" содержание N-ацетилизониазида составляет 93%, а у "медленных" - не более 63%.

Небольшие количества выводятся с калом. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73% препарата.

Пиразинамид

Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Связь с белками плазмы – 10-20%. Время достижения C_max в крови TC_max – 1-2 ч. Хорошо проникает в ткани и органы.

Метаболизируется в печени, где вначале образуется активный метаболит – пиразиноевая кислота, которая в дальнейшем превращается в неактивный метаболит – 5-гидроксипиразиноевую кислоту. Период полувыведения из крови T_1/2 - 8-9 ч.

Выводится почками: в неизменном виде – 3%, в виде пиразиноевой кислоты – 33%, в виде др. метаболитов – 36%. Удаляется при гемодиализе.

Данные по безопасности применения препарата Нутринил ПД4 с 1.1% содержанием аминокислот во время беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют.

Назначение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания возможно только в том случае, если предполагаемая польза матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Эффективность и безопасность препарата в клинических исследованиях у педиатрических пациентов пока не изучена. В этой связи у данной категории пациентов необходимо сопоставить предполагаемую клиническую пользу применения препарата и риск развития нежелательных реакций.

Рекомендуется 1 цикл введения раствора в день. Для детей старше 2 лет рекомендуемый объем раствора составляет от 800 до 1400 мл/м² на цикл, максимальны йобъем при хорошей переносимости - 2000 мл/м². Детям младше 2 лет рекомендован объем от 200 до 1000 мл/м².

Взрослые и пожилые пациенты

Для пациентов с массой тела 70 кг рекомендуется одна смена перитонеального раствора в день по 2 или 2.5 л. Для пациентов с меньшей массой тела объем вводимого раствора может быть снижен в соответствии с массой тела.

В исключительных случаях может быть назначена другая схема введения, но доза не должна превышать двух циклов ведения в день.

Следует обратить внимание, что рекомендованная суточная норма потребления белка составляет приблизительно 1.2 г/кг для взрослого пациента. 2-литровый контейнер содержит 22 г аминокислот, что эквивалентено 0.3 г/кг/сут (приблизительно 25% дневной нормы потребления белка) для пациентов с массой тела 70 кг.

Инкапсулирующий перитонеальный склероз (ИПС) является редким осложнением диализной терапии. ИПС наблюдали у пациентов, использующих растворы для перитонеального диализа.

В случае развития перитонита выбор и доза антибиотиков должны по возможности базироваться на результатах определения и изучения чувствительности изолируемого микроорганизма(ов). До определения микроорганизма(ов) могут быть назначены антибиотики широкого спектра действия.

Нутринил ПД4 с 1.1% содержанием аминокислот предназначен только для интраперитонеального введения. Не предназначен для в/в.

Не применять, если раствор изменил цвет, помутнел, содержит посторонние включения, имеет признаки утечки или если нарушена целостность упаковки.

Дренированную жидкость следует проверять на присутствие фибрина или помутнения, которые могут указывать на наличие перитонита.

Белок, аминокислоты, водорастворимые витамины и вещества могут выводиться во время процедуры проведения перитонеального диализа, в связи с чем может потребоваться заместительная терапия.

У пациентов, принимающих сердечные гликозиды, необходимо тщательно контролировать концентрацию калия, кальция и магния в плазме крови.

Введение избыточного количества раствора для перитонеального диализа в брюшную полость может сопровождаться вздутием живота, абдоминальной болью и/или одышкой.

Мероприятия в случае введения чрезмерного объема раствора для перитонеального диализа заключаются в выведении раствора из брюшной полости с помощью дренажа. Во избежание гипергидратации и обезвоживания необходимо осуществлять тщательный контроль за состоянием пациента. Следует контролировать баланс введенной и выведенной жидкости,а также следить за массой тела пациента.

Калий не включен в состав раствора Нутринил ПД4 с 1.1% содержанием аминокислот из-за риска развития гиперкалиемии. Если у пациента нормальная концентрация калия в сыворотке крови или гипокалиемия, возможно дополнительное введение калия хлорида (до 4 мэкв/л) с целью предотвращения развития тяжелой гипокалиемии. Перед назначением необходимо определить концентрацию калия в сыворотке крови. Назначение лечения осуществляется только под контролем лечащего врача.

Периодически необходимо осуществлять контроль концентраций электролитов в сыворотке крови (в частности, бикарбоната калия, магния, кальция и фосфата); проводить биохимическое исследование крови (включая концентрацию паратиреоидного гормона) и гематологических параметров.

У больных сахарным диабетом необходимо контролировать концентрацию глюкозы крови и соответствующим образом корректировать дозы инсулина или других препаратов, применяемых при гипергликемии.

Часть аминокислот из раствора Нутринил ПД4 с 1.1% содержанием аминокислот метаболизируется в азотосодержащие продукты обмена, такие как мочевина. При неполном проведении перитонеального диализа, азотосодержащие продукты обмена раствора могут накапливаться, приводя к появлению симптомов уремии, таких как анорексия или рвота. Симптомы купируются путем прекращения введения раствора или увеличением доли не содержащего аминокислоты раствора.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При проведении перитонеального диализа у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) могут возникать нежелательные эффекты, которые могут влиять которые могут оказывать влияние на способность управления автотранспортом и другими механизмами.

В период лечения необходимо воздерживаться от приема этанола.

При длительной терапии у пациентов с нарушением функции печени необходимо регулярно контролировать общий анализ крови и показатели функции печени.

Для профилактики и лечения периферической полиневропатии, которая может развиваться на фоне терапии, дополнительно назначают пиридоксин (витамин B6).

У пациентов с приступами подагры в анамнезе периодически контролируют концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови.

При назначении пациентам с гипопластической анемией учитывают влияние препарата на время свертывания крови.

Исследования по изучения взаимодействия препарата Нутринил ПД4 с 1.1% содержанием аминокислот с другими лекарственными средствами не проводились.

Концентрации других лекарственньк препаратов в крови могут снижаться во время диализа.

Несовместимость

При возможности проконсультируйтесь со специалистом, компетентным в вопросах перитонеального диализа. Необходимо руководствоваться правилами асептики, если при наличии письменной рекомендации специалиста, введение дополнительных веществ в раствор является целесообразным.

При использовании добавок необходимо проверить совместимость, смешанный раствор с добавками следует использовать немедленно.

Изониазид

При комбинировании с парацетамолом возрастет гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома P450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов. Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм. Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови. Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила. Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида. Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации системы цитохрома P450.

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови. Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).

Пиразинамид

Совместим с другими противотуберкулезными лекарственными средствами: при хронических деструктивных формах пиразинамид рекомендуется сочетать с рифампицином или этамбутолом (лучше переносимость, чем при сочетании с рифампицином, но слабее эффект).

При одновременном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций. Усиливает противотуберкулезное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

Следствиями. возможной передозировки могут быть гиперволемия и нарушения электролитного обмена.

Лечение передозировки

Лечение гиперволемии может заключаться в назначении гипертонических растворов для перитонеального диализа и ограничению приема жидкости. Нарушения электролитного обмена требуют специфического лечения для каждого, индивидуального случая, подтвержденного анализом крови. Гипокалиемию, являющуюся наиболее вероятным нарушением, можно лечить назначением внутрь калия или добавлением калия хлорида в раствор для перитонеального диализа в соответствии с предписанием лечащего врача.

Изониазид

Симптомы: головокружение, дизартрия, вялость, дезориентация, гиперрефлексия, периферическая полиневропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1-3 ч после применения препарата), кома.

Лечение: периферическая полиневропатия (витамины: пиридоксин, тиамин, глутаминовая кислота, никотинамид; массаж, физиотерапевтические процедуры); судороги (в/м пиридоксина гидрохлорид – 200-250 мг, в/м 25% раствор магния сульфата – 10 мл, диазепам); нарушение функции печени (метионин, тиоктовая кислота, цианокобаламин).

Пиразинамид

Симптомы: нарушение функции печени, усиление выраженности побочных эффектов со стороны центральной нервной системы.

Лечение: симптоматическое.