Ньюмега и Элгравир

Хронический гепатит В у взрослых с компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (АЛТ или ACT) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза, с декомпенсированным поражением печени.

Принимают внутрь. Доза составляет 500-1000 мкг 1 раз/сут. Частота приема зависит от степени нарушения функции почек, указаний в анамнезе на терапию нулеозидными препаратами, состояния печени.

Период лактации, повышенная чувствительность к активному веществу.

C осторожностью применяют при хронической сердечной недостаточности, плевральном или перикардиальном выпоте и других заболеваниях, приводящих к задержке жидкости, или которые могут обостриться на фоне задержки жидкости, при гипергидратации, предсердной аритмии, опухолях ЦНС, беременности, у детей в возрасте до 12 лет.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к энтекавиру.

Со стороны организма в целом: периферические отеки, лихорадка на фоне нейтропении, головная боль, лихорадка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, фибрилляция/трепетание предсердий, сердцебиение, симптомы вазодилатации, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, мукозит, диарея, кандидоз слизистой оболочки полости рта.

Со стороны ЦНС: головокружение, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: одышка, ринит, учащение кашля, фарингит, плевральный выпот.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, отек диска зрительного нерва.

Дерматологические реакции: сыпь.

Аллергические реакции: лихорадка, сыпь, крапивница, затруднение дыхания, снижение АД, приливы крови, отек лица, языка, гортани, изменение психического статуса.

Со стороны лабораторных показателей: снижение гемоглобина, гипокальциемия (клинически незначимая), двукратное увеличение фибриногена плазмы и др. белков острой фазы, повышение нормальной мультимерной формы фактора Виллебранда.

Со стороны пищеварительной системы: редко - диарея, диспепсия, тошнота, рвота; возможно - повышение активности трансаминаз.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, утомляемость; редко - бессонница, головокружение, сонливость.

Со стороны иммунной системы: возможно - анафилактоидная реакция.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: возможно - алопеция, сыпь.

Со стороны обмена веществ: возможно - лактацидоз (общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость), особенно у пациентов с декомпенсированным поражением печени.

Кроме этого, у пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечались дополнительно следующие побочные эффекты: часто - снижение концентрации бикарбоната в крови, повышение активности АЛТ и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН, концентрация альбумина менее 2.5 г/дл, возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, концентрация тромбоцитов ниже 50 000/мкл; редко - почечная недостаточность.

Тромбопоэтический ростовой фактор, стимулирующий пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников мегакариоцитов. Продуцируется штаммом E.coli; модифицирован путем использования методов рекомбинантных ДНК. Негликозилированный полипептид с мол.массой около 19 тыс.Da, состоит из 177 аминокислот и отличается от природного интерлейкина 2, состоящего из 178 аминокислот тем, что не содержит концевого остатка пролина.

Индуцирует созревание мегакариоцитов, что приводит к увеличению продукции тромбоцитов. Ежедневное п/к введение в течение 14 дней приводит к увеличению числа тромбоцитов, причем степень увеличения зависит от дозы. Возрастание числа тромбоцитов отмечается между 5 и 9 днем после начала терапии. После прекращения терапии, число тромбоцитов продолжает возрастать на протяжении еще 7 дней, а затем в течение 14 дней возвращался к исходному уровню.

Ускоряет регенерацию поражений ЖКТ, ингибирует липогенез, индуцирует синтез белков острой фазы, продукцию макрофагами цитокинов воспаления, стимулирует остеокластогенез и нейрогенез. Потенциальными мишенями ИЛ-2 являются как образующие, так и разрушающие кость клетки.

Противовирусное средство, аналог нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении полимеразы вируса гепатита B (HBV).

Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата, имеющего внутриклеточный период полужизни 15 ч. Внутриклеточная концентрация энтекавира трифосфата прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня "плато". Путем конкуренции с естественным субстратом, деоксигуанозина-трифосфат, энтекавира трифосфат ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы: 1) прайминг HBV полимеразы, 2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной иРНК и 3) синтез позитивной нити HBV ДНК. Энтекавира трифосфат является слабым ингибитором клеточных ДНК полимераз α, βи δ с Ki 18-40 мкМ. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира трифосфата и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении γ полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.

При однократном п/к введении в дозе 50 мкг/кг C_max - 17.4±5.4 нг/мл, T_max - 3.2±2.4 ч. Абсолютная биодоступность - более 80%. T_1/2 - 6.9+1.7 ч. Кумуляции и снижения клиренса при многократном введении не отмечено. Величины C_max и T_max у детей сопоставимы с показателями у взрослых. AUC у детей (8 мес - 17 лет), получавших 50 мкг/кг или 100 мкг/кг - 137±56 нг/ч/мл и 237±20 нг/ч/мл соответственно; у взрослых при введении 50 мкг/кг - 189±41 нг/ч/мл.

Клиренс активного вещества снижается с увеличением возраста (у детей в возрасте от 8 мес до 11 лет приблизительно в 1.2-1.6 раза выше, чем у взрослых и подростков старше 12 лет). Быстро выводится из сыворотки и распределяется в органах с интенсивным кровоснабжением. Выводится в основном почками (в неизмененном виде выводится лишь небольшая часть).

При почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) C_max и AUC - 30.8±8.6 и 373±106 нг/ч/мл соответственно; почечный клиренс - 40% от такового при нормальной функции почек. T_1/2 не изменяется.

У здоровых людей абсорбция энтекавира быстрая, C_max в плазме крови определяется через 0.5-1.5 ч. При повторном приеме энтекавира в дозе от 0.1 до 1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение C_max и AUC. Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь 1 раз/сут, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. C_max и C_min в плазме в равновесном состоянии составляли 4.2 и 0.3 нг/мл соответственно при приеме препарата в дозе 500 мкг, 8.2 и 0.5 нг/мл, соответственно, при приеме в дозе 1 мг. При приеме внутрь энтекавира в дозе 500 мкг как с пищей с высоким содержанием жира, так и с низким отмечалась минимальная задержка всасывания (1-1.5 ч при приеме с пищей и 0.75 ч при приеме натощак), снижение C_max на 44-46% и снижение AUC на 18-20%.

V_d энтекавира превышал общий объем воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Связывание энтекавира с белками плазмы человека in vitro составляет около 13%.

Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором изоферментов системы P450. После введения меченого ¹⁴С-энтекавира человеку и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве.

После достижения C_max концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально, при этом T_1/2 составлял 128-149 ч. При приеме 1 раз/сут происходило увеличение концентрации (кумуляция) препарата в 2 раза, то есть эффективный T_1/2 составил примерно 24 ч.

Энтекавир выводится главным образом почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции энтекавира.

Противопоказан в период лактации. C осторожностью применяют при беременности.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных не проводилось. Применение при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данных о выведении энтекавира с грудным молоком нет. В период лечения грудное вскармливание не рекомендуется.

C осторожностью применяют у детей в возрасте до 12 лет (безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 12 лет не установлена).

Применение не показано после курса миелоаблативной химиотерапии.

Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 12 лет не установлена.

Безопасное применение установлено при соблюдении рекомендуемой схемы лечения в виде 6 курсов терапии. Безопасность и эффективность более длительного применения не оценивались. Безопасность и эффективность при его введении непосредственно перед началом или на фоне введения цитостатических лекарственных средств или в момент максимального снижения числа тромбоцитов, не установлена. Эффективность применения не оценивалась у больных, получавших химиотерапию на протяжении более чем 5 дней, или при использовании режимов, приводящих к длительной миелосупрессии (препараты нитрозомочевины, митомицин С).

Перед началом химиотерапии и регулярно на фоне применения необходимо проводить полный клинический анализ крови. Число тромбоцитов контролируют в период ожидаемого снижения тромбоцитов и до момента восстановления (число тромбоцитов более 50 тыс./мкл).

У пациентов, получающих одновременно лечение диуретиками, необходимо проводить тщательный контроль баланса жидкости и электролитов.

На фоне лечения отмечались случаи внезапной смерти при развитии тяжелой гипокалиемии на фоне постоянной терапии диуретиками и введения ифосфамида. Необходимо контролировать возникшие ранее скопления жидкости, включая жидкость в перикарде и асцит. При наличии медицинских показаний следует рассмотреть вопрос об установке дренажа.

На фоне лечения отмечалось умеренное снижение гемоглобина, гематокрита и числа эритроцитов (примерно 10-15%) без уменьшения общей массы эритроцитов. Эти изменения в основном обусловлены увеличением объема плазмы (анемия разведения), что в свою очередь обусловлено задержкой выведения Na+ и воды. Снижение гемоглобина обычно отмечается в течение 3-5 дней после начала терапии и исчезает приблизительно в течение 1 нед. после окончания терапии.

Предсердные аритмии (фибрилляция или трепетание предсердий) отмечались у 15% больных после введения в дозе 50 мкг/кг. Продолжительность аритмий обычно невелика; возврат к синусовому ритму, как правило, происходил спонтанно или на фоне применения антиаритмической терапии. Приблизительно у 1/2 пациентов при возобновлении терапии отмечался возврат предсердной аритмии. У пациентов, у которых на фоне терапии препаратом отмечалась предсердная аритмия (фибрилляция или трепетание предсердий), описаны осложнения, в частности, инсульт. Не обладает непосредственным аритмогенным действием. Появление предсердной аритмии может быть обусловлено увеличением объема плазмы, связанным с задержкой жидкости. Пожилой возраст, наличие фибрилляции/трепетания предсердий в анамнезе, алкоголизм, одновременный прием лекарственных средств с потенциальным проаритмогенным действием повышают риск развития наджелудочковых нарушений ритма. Связи риска развития желудочковых аритмий с применением опрельвекина не обнаружено.

У больных, получавших опрельвекин отмечался отек диска зрительного нерва (у детей отмечался чаще, чем у взрослых).

С осторожностью применять у пациентов с опухолями ЦНС, поскольку возможно, что отек диска зрительного нерва может нарастать или развиться на фоне лечения.

У 1% пациентов отмечалась выработка антител к опрельвекину (клиническая значимость неизвестна).

При лечении аналогами нуклеозидов, в т.ч. энтекавиром, в виде монотерапии и в комбинации с антиретровирусными препаратами описаны случаи лактацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, иногда приводившие к смерти пациента.

Симптомы, которые могут указывать на развитие лактацидоза: общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость.

Факторами риска являются женский пол, ожирение, длительное использование нуклеозидных аналогов, гепатомегалия. При появлении указанных симптомов или получении лабораторного подтверждения лактацидоза следует прекратить лечение препаратом.

Описаны случаи обострения гепатита после отмены противовирусной терапии, в т.ч. энтекавира. Большинство таких случаев проходили без лечения. Однако могут развиваться тяжелые обострения, в т.ч. фатальные. Причинная связь этих обострений с отменой терапии неизвестна. После прекращения лечения необходимо периодически контролировать функцию печени. При необходимости противовирусная терапия может быть возобновлена.

Следует учитывать, что при применении энтекавира у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ, не получающим антиретровирусную терапию, возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ. Энтекавир не был изучен для лечения ВИЧ инфекции и не рекомендуется для подобного применения.

Отмечен высокий риск развития серьезных побочных эффектов со стороны печени, в частности, у пациентов с декомпенсированным поражением печени класса С по классификации Чайлд-Пью. Также эти пациенты более подвержены риску развития лактацидоза и таких специфических побочных эффектов со стороны почек, как гепаторенальный синдром. В связи с этим следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления клинических признаков лактацидоза и нарушения функции почек, а также проводить соответствующие лабораторные анализы у данной группы пациентов (активность печеночных ферментов, концентрация молочной кислоты в крови, концентрация креатинина в сыворотке крови).

Наличие мутаций устойчивости у вируса гепатита В к ламивудину повышает риск развития резистентности к энтекавиру. В связи с этим у ламивудин-резистентных пациентов требуется проведение частого мониторинга вирусной нагрузки и при необходимости соответствующее обследование на выявление мутаций устойчивости.

Для пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования.

Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени, и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус.

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном введении энтекавира и препаратов, вызывающих нарушение функции почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих препаратов.

Взаимодействие энтекавира с другими препаратами, которые выводятся почками или влияют на функцию почек, не изучено. При одновременном применении энтекавира с такими препаратами следует тщательно контролировать состояние пациента.