Агарта и Амброксол

Сахарный диабет 2 типа: в качестве монотерапии в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями; в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом или с инсулином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами.

Острые и хронические инфекционно-воспалительные заболевания дыхательных путей с выделением вязкой мокроты:

• острый и хронический бронхит;
• трахеит;
• хроническая обструктивная болезнь легких;
• пневмония;
• бронхиальная астма с затруднением отхождения мокроты;
• бронхоэктатическая болезнь;
• муковисцидоз.

Профилактика респираторных осложнений в пред- и послеоперационный период у пациентов пожилого возраста.

Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости эффективности, переносимости и схемы терапии.

Разовая доза - 50 мг, суточная доза - 100 мг (по 50 мг 2 раза/сут).

Таблетки шипучие и сироп принимают внутрь после еды.

Таблетки шипучие

1 или 1/2 таб. шипучей растворяют в стакане воды (200 мл). Таблетки не следует глотать, жевать и сосать во рту.

Взрослые и дети старше 12 лет: в первые 2-3 дня по 1/2 таб. шипучей (30 мг) 3 раза/сут или 1 таб. 60 мг утром и 1/2 таб. (30 мг) вечером; в последующие дни по 1/2 таб. шипучей (30 мг) 2 раза/сут. При необходимости для усиления терапевтического эффекта в первые 2-3 дня можно назначать по 60 мг (1 таб. шипучая) 2 раза/сут.

Не рекомендуется применять препарат более 4-5 дней без назначения врача.

Сироп 15 мг/5 мл

Взрослые и дети старше 12 лет: в первые 2-3 дня заболевания по 10 мл (2 мерные ложки) 3 раза/сут; затем по 10 мл (2 мерные ложки) 2 раза/сут.

В тяжелых случаях заболевания дозу не уменьшают в течение всего курса лечения.

Детям от 5 до 12 лет - по 5 мл (1 мерная ложка) 2-3 раза/сут; от 2 до 5 лет - по 2.5 мл ( 1/2 мерной ложки) 3 раза/сут; до 2 лет - по 2.5 мл (1/2 мерной ложки) 2 раза/сут.

Детям до 1 года препарат может назначаться только после согласования с врачом.

Амброксол-Хемофарм в форме сиропа следует принимать внутрь, запивая жидкостью.

Открытый флакон хранить в течение 4 недель.

Прием препарата более 4-5 дней только под наблюдением врача.

Повышенная чувствительность к вилдаглиптину.

• повышенная чувствительность к амброксолу или другим компонентам препарата;
• I триместр беременности;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 6 лет.

Сироп Амброксол-Рихтер содержит 10 г сорбитола в пересчете на максимальную рекомендуемую дневную дозу (20 мл). Пациенты с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не должны принимать этот препарат.

С осторожностью

Амброксол-Рихтер следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, поскольку может наступить обострение язвенной болезни, а также во II-III триместрах беременности, у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью, при нарушении моторной функции бронхов, повышенном образовании мокроты (при синдроме неподвижных ресничек).

Со стороны пищеварительной системы: иногда - запоры; редко - нарушения функции печени (включая гепатит) бессимптомного течения; при комбинации с инсулином часто - тошнота, метеоризм, ГЭРБ.

Со стороны ЦНС: часто - тремор, головокружение, головная боль.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия, увеличение массы тела.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек (чаще при комбинации с ингибиторами АПФ).

Прочие: часто - астения, периферические отеки.

Во время лечения амброксолом сообщалось о следующих нежелательных побочных реакциях. Нежелательные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: часто - 1/100 назначений (≥1%, но <10%), нечасто - 1/1000 назначений (≥0.1%, но <1%), редко - 1/10 000 назначений (≥0.01%, но <0.1%), частота неизвестна - не может быть установлена на основании имеющихся данных.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, снижение чувствительности в полости рта или глотке; нечасто - диспепсия, рвота, диарея, боль в животе, сухость во рту; редко - сухость в горле, запор.

Со стороны иммунной системы: редко - кожная сыпь, крапивница, анафилактические реакции (включая анафилактический шок)*, ангионевротический отек*, зуд*, гиперчувствительность*; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона (см. раздел "Особые указания").

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений); редко - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: редко - ринорея.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - дизурия.

Общие реакции: редко - слабость.

* данные побочные реакции наблюдались при широком применении препарата в клинической практике; с 95% вероятностью - нечасто, но возможно и реже; точную частоту оценить трудно, т.к. данные побочные реакции не были отмечены во время клинических исследований.

Гипогликемическое средство. Вилдаглиптин - представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент дипептидилпептидазу-4 (ДПП-4). Быстрое и полное ингибирование активности ДПП-4 (> 90%) вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) из кишечника в системный кровоток в течение всего дня.

Увеличивая уровни ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает повышение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. При применении вилдаглиптина в дозе 50-100 мг/сут у больных с сахарным диабетом 2 типа отмечается улучшение функции β-клеток поджелудочной железы. Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения; так у лиц, не страдающих сахарным диабетом (с нормальным уровнем глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает уровень глюкозы.

Повышая уровни эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение уровня избыточного глюкагона во время еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности.

Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением уровней ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как в прандиальный период, так и после приема пищи, что приводит к снижению уровня глюкозы в плазме крови.

Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечается снижение уровня липидов в плазме крови, однако этот эффект не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции β-клеток поджелудочной железы.

Известно, что повышение уровня ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.

При применении вилдаглиптина у 5795 больных с сахарным диабетом 2 типа в течение от 12 до 52 недель в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечается достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA_1с) и глюкозы крови натощак.

Муколитическое и отхаркивающее средство.

Амброксол представляет собой бензиламин - метаболит бромгексина. Отличается от бромгексина отсутствием метильной группы и наличием гидроксильной группы в пара-транс положении циклогексильного кольца. Обладает секретомоторным, секретолитическим и отхаркивающим действием.

После приема внутрь действие наступает через 30 мин и продолжается в течение 6-12 ч (в зависимости от принятой дозы).

Доклинические исследования показали, что амброксол стимулирует серозные клетки желез слизистой оболочки бронхов. Активируя клетки реснитчатого эпителия и снижая вязкость мокроты, улучшает мукоцилиарный транспорт.

Амброксол активирует образование сурфактанта, оказывая прямое воздействие на альвеолярные пневмоциты 2 типа и клетки Клара мелких дыхательных путей.

Исследования на клеточных культурах и исследования in vivo на животных показали, что амброксол стимулирует образование и секрецию вещества (сурфактанта), активного на поверхности альвеол и бронхов эмбриона и взрослого.

Также при доклинических исследованиях был доказан антиоксидантный эффект амброксола.

Вилдаглиптин быстро абсорбируется при приеме внутрь с абсолютной биодоступностью 85%. В терапевтическом диапазоне доз увеличение C_max вилдаглиптина в плазме и AUC практически прямо пропорционально повышению дозы.

После приема внутрь натощак время достижения C_max вилдаглиптина в плазме крови составляет 1 ч 45 мин. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции снижается незначительно: отмечается уменьшение C_max на 19% и увеличение времени ее достижения до 2 ч 30 мин. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень абсорбции и AUC.

Связывание вилдаглиптина с белками плазмы низкое (9.3%). Эквивалентно распределяется между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, V_d в равновесном состоянии после в/в введения составляет 71 л.

Биотрансформация является основным путем выведения вилдаглиптина. В организме у человека подвергается превращению 69%. Основной метаболит - LAY151 (57% дозы) фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-компонента. Около 4% подвергается амидному гидролизу. В экспериментальных исследованиях отмечается положительное влияние ДПП-4 на гидролиз активного вещества. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450, не является субстратом, не ингибирует и не индуцирует данные изоферменты.

После приема внутрь около 85% выводится почками и 15% - через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. T_1/2 после приема внутрь составляет около 3 ч независимо от дозы.

Всасывание

Для всех лекарственных форм амброксола немедленного высвобождения характерна быстрая и почти полная абсорбция с линейной зависимостью от дозы в терапевтическом интервале концентраций. С_max в плазме крови при приеме внутрь достигается через 1-2.5 ч.

Распределение

V_d составляет 552 л. В терапевтическом интервале концентраций связывание с белками плазмы крови составляет примерно 90%. Переход амброксола из крови в ткани при пероральном применении происходит быстро. Самые высокие концентрации амброксола наблюдаются в легких.

Амброксол проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Примерно 30% принятой внутрь дозы подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Исследования на микросомах печени человека показали, что изофермент CYP3A4 является преобладающей изоформой, ответственной за метаболизм амброксола до дибромантраниловой кислоты. Оставшаяся часть амброксола метаболизируется в печени, главным образом, путем глюкуронизации и путем частичного расщепления до дибромантраниловой кислоты (приблизительно 10% от принятой дозы), а также небольшого количества дополнительных метаболитов.

Выведение

Терминальный T_1/2 амброксола составляет 10 ч. Общий клиренс находится в пределах 660 мл/мин, на почечный клиренс приходится примерно 8% от общего клиренса. Метод радиоактивной метки продемонстрировал, что приблизительно 83% от введенной дозы выделяются почками в течение последующих 5 дней после приема однократной дозы.

Вследствие высокого связывания с белками плазмы крови и большого V_d, а также медленного обратного проникновения из тканей в кровь, при проведении диализа или форсированного диуреза, существенного выведения амброксола не происходит.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс амброксола у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью снижается на 20-40%.

При тяжелой почечной недостаточности T_1/2 метаболитов амброксола увеличивается.

Не обнаружено клинически значимого влияния возраста и пола на фармакокинетику амброксола, поэтому нет оснований для подбора дозы по этим признакам.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения вилдаглиптина при беременности и в период лактации не проводилось, поэтому не следует применять вилдаглиптин при беременности и в период грудного вскармливания.

При нарушениях обмена глюкозы у беременных женщин отмечается повышение риска развития врожденных аномалий, а также частоты неонатальной заболеваемости и смертности.

Неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин с грудным молоком у человека.

Беременность

Амброксол проникает через плацентарный барьер. Доклинические исследования не выявили прямого или косвенного неблагоприятного влияния на беременность, эмбриональное/фетальное, постнатальное развитие и на родовую деятельность. Обширный клинический опыт применения амброксола после 28 недели беременности не обнаружил свидетельств отрицательного влияния амброксола на плод. Тем не менее, необходимо соблюдать обычные меры предосторожности при применении препарата во время беременности. Особенно не рекомендуется принимать Амброксол-Рихтер в I триместре беременности. Во II и III триместрах беременности применение препарата возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Амброксол может выделяться с грудным молоком. Несмотря на то, что нежелательные эффекты у детей, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдались, в период лактации не рекомендуется применять Амброксол-Рихтер сироп.

Фертильность

Доклинические исследования амброксола не выявили негативного влияния на фертильность.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов амброксола по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм амброксола.

Возможно применение амброксола у пожилых пациентов по показаниям.

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, в т.ч. при повышении активности АЛТ или АСТ > 2.5 раза выше ВГН.

Не рекомендуется применять у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (включая терминальную стадию почечной недостаточности и необходимостью проведения гемодиализа), т.к. данные о безопасности применения у данной категории пациентов ограничены.

Перед началом лечения, а также регулярно (1 раз в 3 месяца) в ходе первого года лечения, рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. В случае выявления повышенной активности аминотрансфераз, этот результат следует подтвердить повторным исследованием, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до тех пор, пока они не нормализуются. Если превышение активности АСТ или АЛТ в 3 раза и более ВГН подтверждено повторным исследованием, то вилдаглиптин рекомендуется отменить.

При развитии желтухи или других признаков нарушения функции печени терапию вилдаглиптином следует немедленно прекратить. После нормализации показателей функции печени лечение возобновлять нельзя.

При необходимости инсулинотерапии вилдаглиптин применяют только в комбинации с инсулином.

Вилдаглиптин не следует применять для лечения сахарного диабета 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения вилдаглиптина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При развитии головокружения на фоне лечения препаратом пациентам не следует заниматься потенциально опасными видами деятельности (в т.ч. управлением транспортными средствами).

Амброксол-Рихтер не следует применять одновременно с противокашлевыми средствами, которые способны ослаблять кашлевой рефлекс (например, кодеин), поскольку это может затруднять удаление разжиженной мокроты из бронхиального дерева.

Амброксол-Рихтер следует с осторожностью применять у пациентов с ослабленным кашлевым рефлексом или нарушенным мукоцилиарным транспортом из-за возможности скопления мокроты.

Сообщалось о единичных случаях тяжелого повреждения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, совпавшие по времени с применением таких муколитических средств как амброксол. Эти случаи можно объяснить, как правило, степенью тяжести сопутствующих заболеваний и/или одновременным приемом других препаратов. Кроме того, на ранней стадии синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза у пациентов могут появляться: повышение температуры тела, боль во всем теле, ринит, кашель и боль в горле. Появление этих признаков может привести к ненужному симптоматическому лечению противопростудными препаратами.

Поэтому при возникновении повреждений кожи или слизистых оболочек следует немедленно прекратить лечение препаратом Амброксол-Рихтер и обратиться к врачу.

При нарушении функции почек Амброксол-Рихтер можно применять только после консультации с врачом.

Не следует принимать Амброксол-Рихтер непосредственно перед сном.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не было выявлено случаев влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследования по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились.

О клинически значимом нежелательном взаимодействии с другими лекарственными средствами не сообщалось.

При совместном применении с противокашлевыми препаратами, например, с кодеином, возможно затруднение отхождения мокроты в результате подавления кашлевого рефлекса.

Увеличивает проникновение в бронхиальный секрет амоксициллина, цефуроксима, эритромицина и доксициклина.

Специфических симптомов передозировки у человека не описано. Имеются сообщения о случайной передозировке и/или медицинской ошибке, в результате которых наблюдались симптомы известных побочных эффектов амброксола: тошнота, диспепсия, рвота, диарея, боль в животе.

Лечение: искусственная рвота, промывание желудка в первые 1-2 ч после приема препарата; симптоматическая терапия.