Овестин и ОД-Неб

• атрофия слизистой оболочки нижних отделов мочеполового тракта, обусловленная эстрогенной недостаточностью, в частности, для лечения таких симптомов, как диспареуния, сухость и зуд влагалища, для предупреждения рецидивирующих инфекций влагалища и нижних отделов мочеполового тракта; для лечения нарушений мочевыведения (например, учащение, дизурия) и умеренного недержания мочи;
• пред- и послеоперационное лечение при проведении операций на влагалище в постменопаузальном периоде;
• климактерические расстройства, такие как "приливы", ночная потливость;
• как вспомогательное средство диагностики при получении атрофической картины цервикального мазка;
• бесплодие, вызванное цервикальным фактором.

• артериальная гипертензия;
• ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Овестин крем следует вводить во влагалище с помощью калиброванного аппликатора на ночь перед сном.

1 аппликация (аппликатор, заполненный до кольцевой отметки) содержит 0.5 г крема, что соответствует 0.5 мг эстриола.

При лечении атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочеполового тракта - 1 аппликация/сут в течение первых недель (максимум 4 недель) с последующим постепенным снижением дозы, основываясь на облегчении симптомов, до достижения поддерживающей дозы (т.е. 1 введение 2 раза в неделю).

При пред- и послеоперационной терапии женщин в постменопаузальном периоде при хирургических вмешательствах влагалищным доступом - 1 аппликация/сут в течение 2 недель перед операцией; 1 аппликация 2 раза в неделю в течение 2 недель после операции.

С диагностической целью при неясных результатах цитологического исследования шейки матки - 1 аппликация через день в течение недели перед взятием следующего мазка.

При пропуске дозы пропущенную дозу необходимо ввести в тот же день, как только больная вспомнит об этом (доза не должна вводиться 2 раза/сут). В дальнейшем аппликации проводят в соответствии с обычной схемой дозирования.

При начале или при продолжении лечения климактерических симптомов необходимо применять наименьшую эффективную дозу в течение наиболее короткого периода времени.

У женщин, не получающих ЗГТ, или женщин, которые переводятся с непрерывного приема перорального комбинированного препарата для ЗГТ, лечение препаратом Овестин можно начинать в любой день. Женщины, которые переходят с циклического режима приема препаратов для ЗГТ, должны начинать лечение кремом Овестин через 1 неделю после отмены препаратов ЗГТ.

Инструкция по применению для пациентов

1. Крем вводят во влагалище на ночь перед сном.
2. Снимают колпачок с тубы, переворачивают колпачок и используют острый стержень для вскрытия тубы.
3. Наворачивают аппликатор на тубу.
4. Сжимают тубу для заполнения аппликатора кремом до тех пор, пока не остановится поршень.
5. Отворачивают аппликатор с тубы и закрывают тубу колпачком.
6. В положении "лежа" вводят крем, конец аппликатора вводят глубоко во влагалище и медленно надавливают на поршень до упора, вводя крем.

После введения препарата из цилиндра вынимают поршень и промывают цилиндр и поршень теплой водой с мылом. Не следует применять детергенты. После этого цилиндр и поршень обильно ополаскивают чистой водой.

Не следует опускать аппликатор в горячую или кипящую воду.

Препарат ОД-Неб следует принимать внутрь в одно и то же время суток независимо от приема пищи, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости.

Артериальная гипертензия и ИБС

Средняя суточная доза для лечения артериальной гипертензии и ИБС составляет 5 мг (1 таб.) 1 раз/сут. Оптимальный эффект становится выраженным через 1-2 недели лечения, а в ряде случаев - через 4 недели. Возможно применение препарата в монотерапии или в составе комбинированной терапии.

При необходимости суточную дозу можно увеличить до 10 мг (2 таб. по 5 мг за один прием). Максимальная суточная доза - 10 мг.

У больных с почечной недостаточностью, а также у пациентов в возрасте старше 65 лет начальная доза составляет 2.5 мг/сут (1/2 таб. по 5 мг). При необходимости дозу увеличивают до 5 мг.

При выраженных нарушениях функции почек (КК менее 20 мл/мин) и у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени максимальная суточная доза составляет 10 мг.

Увеличение дозы у таких пациентов надо проводить с особой осторожностью.

Хроническая сердечная недостаточность

Лечение хронической сердечной недостаточности должно начинаться с постепенного увеличения дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы.

Подбор дозы в начале лечения необходимо осуществлять по следующей схеме, выдерживая двухнедельные интервалы и основываясь на переносимости этой дозы пациентом: доза, составляющая 1.25 мг препарата ОД-Неб (1/4 таб. по 5 мг) 1 раз/сут, может быть увеличена сначала до 2.5-5 мг препарата ОД-Неб (1/2 таб. по 5 мг - 1 таб.), а затем - до 10 мг (2 таб. по 5 мг) 1 раз/сут. Пациент должен находиться под контролем врача в течение 2 ч после приема первой дозы препарата, а также после каждого последующего увеличения дозы. Каждое увеличение дозы должно осуществляться не менее чем через 2 недели. Максимально рекомендованная доза при терапии ХСН составляет 10 мг препарата ОД-Неб 1 раз/сут. Во время титрования рекомендуется регулярный контроль АД, ЧСС и симптомов выраженности ХСН.

Во время фазы титрации в случае ухудшения течения хронической сердечной недостаточности или непереносимости препарата рекомендуется снизить дозу препарата ОД-Неб или в случае необходимости немедленно прекратить его прием (в случае ярко выраженной артериальной гипотензии, ухудшении течения ХСН с острым отеком легких, в случае развития кардиогенного шока, симптоматической брадикардии или AV блокаде).

• беременность;
• период лактации;
• гиперчувствительность к активному и (или) вспомогательным веществам препарата;
• установленный, имеющийся в анамнезе или подозреваемый рак молочной железы;
• выявленные или подозреваемые эстрогенозависимые опухоли (рак эндометрия);
• влагалищное кровотечение неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• подтвержденная венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная тромбоэмболия) в течение последних 2 лет;
• венозная тромбоэмболия в анамнезе или тромбоз, если не проводится терапия антикоагулянтами;
• подтвержденные тромбофилии (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина (см. раздел "Особые указания");
• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), цереброваскулярные нарушения; состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• заболевание печени в острой стадии или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме;
• порфирия;
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
• серповидно-клеточная анемия;
• синдром Дубина-Джонсона;
• нарушение мозгового кровообращения;
• синдром Ротора;
• редкие наследственные заболевания с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы - галактозы.

С осторожностью

С осторожностью (под тщательным наблюдением врача) препарат Овестин следует применять, если присутствуют любые из нижеперечисленных заболеваний или состояний, или эти заболевания или состояния отмечались ранее и/или ухудшались во время предшествующих беременностей или проводимого ранее гормонального лечения (т.к. они могут рецидивировать или ухудшиться во время лечения препаратом Овестин ):

• семейная гиперлипопротеинемия;
• факторы риска тромбоэмболий (см. раздел "Особые указания");
• факторы риска эстрогенозависимых опухолей, например, 1-я степень наследственности для рака молочной железы;
• системная красная волчанка;
• длительная иммобилизация, серьезные хирургические вмешательства;
• тяжелые заболевания печени (например, аденома);
• заболевания желчного пузыря в анамнезе (особенно, холелитиаз);
• печеночная порфирия;
• сахарный диабет без диабетической ангиопатии;
• сильный зуд или холестатическая желтуха (в т.ч. в анамнезе во время предшествующей беременности);
• мигрень или сильная головная боль;
• панкреатит;
• эндометриоз;
• лейомиома (фибромы матки);
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. раздел "Особые указания");
• бронхиальная астма;
• артериальная гипертензия;
• гиперкальциемия, обусловленная костными метастазами рака молочной железы;
• герпес беременных;
• эпилепсия;
• отосклероз.

• тяжелые нарушения функции печени;
• острая сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (требующая проведения инотропной терапии);
• СССУ, включая синоатриальную блокаду;
• AV-блокада II и III степени (без искусственного водителя ритма);
• бронхоспазм и тяжелые формы бронхиальной астмы;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов):
• депрессия;
• метаболический ацидоз;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин);
• артериальная гипотензия;
• тяжелые нарушения периферического кровообращения ("перемежающаяся" хромота, синдром Рейно);
• возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• одновременный прием с флоктафенином, сультопридом;
• повышенная чувствительность к небивололу или одному из компонентов препарата.

С осторожностью следует применять препарат при выраженной почечной недостаточности (КК менее 20 мл/мин), нарушениях функции печени легкой и умеренной степени тяжести, сахарном диабете, гипертиреозе, проведении десенсибилизирующей терапии, псориазе, AV-блокаде I степени, стенокардии Принметала, хронической обструктивной болезни легких, у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Как и в случае применения любого другого препарата, который наносится на поверхности слизистых оболочек, суппозитории Овестин могут иногда вызывать местное раздражение или зуд.

Иногда может отмечаться чувствительность, напряженность, болезненность, увеличение размеров молочных желез. Эти нежелательные реакции обычно бывают непродолжительными и проходящими, но в тоже время могут свидетельствовать о применении слишком высокой дозы.

Также встречаются: ациклические кровянистые выделения, кровотечения "прорыва", метроррагия.

Сообщается о других нежелательных реакциях, возникших на фоне монотерапии эстрогенами или комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желчнокаменная болезнь.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): доброкачественные и злокачественные эстрогенозависимые неоплазии, в т.ч. рак эндометрия (дополнительную информацию см. в разделах "Противопоказания" и "Особые указания").

Нарушения психики: деменция при начале ЗГТ в непрерывном режиме после 65 лет (см. раздел "Особые указания").

Со стороны половых органов и молочной железы: повышение либидо.

Со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, геморрагическая пурпура.

Существуют данные о развитии риска рака молочной железы, рака яичников, риска венозной тромбоэмболии, риска ИБС, риска ишемического инсульта (подробная информация представлена в разделе "Особые указания").

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, парестезии, депрессия, снижение способности к концентрации внимания, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, спутанность сознания, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор, метеоризм, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, сердечная недостаточность, AV блокада, ортостатическая гипотензия, нарушения периферического кровообращения, одышка, нарушения ритма сердца, синдром Рейно, периферические отеки, кардиалгия, усугубление течения ХСН¹.

Со стороны кожных покровов: кожный зуд, сыпь эритематозного характера.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (в т.ч. при отсутствии обструктивных заболеваний легких в анамнезе), бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе, ринит.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница, аллергический васкулит.

Прочие: фотодерматоз, гипергидроз, обострение течения псориаза, сухость слизистой оболочки глаза.

¹ - данный побочный эффект преимущественно возникает во время титрации дозы препарата.

Препарат Овестин содержит эстриол - аналог естественного женского гормона. Он восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде и ослабляет симптомы постменопаузы. Наиболее эффективен эстриол в лечении мочеполовых расстройств. В случае атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочеполового тракта эстриол способствует нормализации эпителия мочеполового тракта и способствует восстановлению нормальной микрофлоры и физиологического рН во влагалище. В результате чего он повышает сопротивляемость эпителиальных клеток мочеполового тракта к инфекции и к воспалению, снижая такие жалобы, как болезненность при половом акте, сухость, зуд во влагалище, уменьшает вероятность возникновения вагинальных инфекций и инфекций мочевого тракта, способствует нормализации мочеиспускания и предотвращает недержание мочи.

В отличие от других эстрогенов эстриол обладает коротким периодом действия, поскольку в ядрах клеток эндометрия он удерживается в течение короткого промежутка времени. Предполагается, что одноразовое введение суточной дозы не вызывает пролиферации эндометрия. Поэтому не требуется циклического введения прогестагена и не возникает кровотечений отмены. Кроме того, показано, что эстриол не увеличивает маммографической плотности.

Небиволол является липофильным, кардиоселективным бета₁-адреноблокатором третьего поколения с вазодилатирующими свойствами. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе. Конкурентно и избирательно блокирует синаптические и постсинаптические β₁-адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов, модулирует высвобождение эндотелиального релаксируюшего фактора оксида азота.

Небиволол представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволола) и RSSS-небиволола (L-небиволола), сочетающий два фармакологических действия:

• D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором β₁-адренорецепторов (сродство к β₁-адренорецепторам в 293 раза выше, чем к β₂-адренорецепторам).
• L-небиволол оказывает сосудорасширяющее действие за счет модуляции высвобождения эндотелиального релаксирующего фактора оксида азота из эндотелия сосудов. Антигипертензивный эффект развивается на 2-5 день лечения, стабильное действие отмечается через 1 месяц. Данный эффект сохраняется при длительном лечении. Антигипертензивное действие обусловлено также уменьшением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (прямо не коррелирует с изменением активности ренина в плазме крови).

Применение небиволола улучшает показатели системной и внутрисердечной гемодинамики. Небиволол урежает ЧСС в покое и при физической нагрузке, уменьшает конечное диастолическое давление левого желудочка, снижает ОПСС, улучшает диастолическую функцию сердца (снижает давление наполнения), увеличивает фракцию выброса, уменьшает массу миокарда и индекс массы миокарда.

Снижая потребность миокарда в кислороде (урежение ЧСС, снижение преднагрузки и постнагрузки), уменьшает количество и тяжесть приступов стенокардии и улучшает переносимость физической нагрузки.

Антиаритмическое действие обусловлено подавлением автоматизма сердца (в т.ч. в патологическом очаге) и замедлением AV-проводимости.

Всасывание

Интравагинальное введение эстриола обеспечивает оптимальную биодоступность в месте действия. Эстриол также всасывается и попадает в общий кровоток, что проявляется быстрым увеличением концентрации несвязанного эстриола в плазме. C_max в плазме наблюдается через 1-2 ч после введения.

После вагинального применения 0.5 мг эстриола максимальная концентрация С_max составляет приблизительно 100 пг/мл, минимальная концентрация С_min - примерно 25 пг/мл, а средняя концентрация С_ср - примерно 70 пг/мл. После 3 недель ежедневной аппликации 0.5 мг вагинального эстриола величина С_ср уменьшилась до 40 пг/мл.

Распределение

В плазме почти весь (90%) эстриол связан с альбумином и в отличие от других эстрогенов практически не связан с глобулином, связывающим половые гормоны.

Метаболизм и выведение

Метаболизм эстриола заключается в основном в переходе в конъюгированное и неконъюгированное состояние при кишечно-печеночной циркуляции.

Эстриол, будучи конечным продуктом метаболизма, в основном выводится с мочой в связанном виде. Только небольшая часть (± 2%) выводится с калом в основном в виде несвязанного эстриола. Т_1/2 составляет примерно 6-9 ч.

Всасывание и распределение

После приема внутрь небиволол быстро абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не оказывает влияние на всасывание, поэтому небиволол можно принимать независимо от приема пищи.

Биодоступность составляет в среднем 12% у пациентов с "быстрым" метаболизмом и является почти полной у пациентов с "медленным" метаболизмом. Эффективность небиволола не зависит от скорости метаболизма.

Клиренс в плазме крови у большинства пациентов (с "быстрым" метаболизмом) достигается в течение 24 ч, а для гидроксиметаболитов - через несколько суток.

Концентрации в плазме крови 1-30 мкг/л пропорциональны дозе.

Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) для D-небиволола составляет 98.1%, а для L-небиволола - 97.9%.

Метаболизм и выведение

Небиволол активно метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Скорость метаболизма небиволола путем ароматического гидроксилирования генетически определена окислительным полиморфизмом и зависит от изофермента CYP 2D6.

После введения 38% (количество неизмененного активного вещества составляет менее 0.5%) дозы выводится почками и 48% - через кишечник.

У пациентов с "быстрым" метаболизмом значения T_1/2 энантиомеров небиволола из плазмы крови составляют в среднем 10 ч. У пациентов с "медленным" метаболизмом эти значения в 3-5 раз увеличиваются.

У пациентов с "быстрым" метаболизмом значения T_1/2 гидроксиметаболитов обоих энантиомеров из плазмы крови составляют в среднем 24 ч, у пациентов с "медленным" метаболизмом эти значения приблизительно в 2 раза увеличиваются.

На фармакокинетику небиволола не влияет возраст и пол пациентов.

Препарат Овестин противопоказан при беременности. В случае возникновения беременности во время терапии препаратом Овестин , лечение необходимо немедленно отменить. Результаты большинства эпидемиологических исследований, проведенных к настоящему времени относительно непреднамеренного воздействия эстрогенов на плод, свидетельствуют об отсутствии тератогенных или фетотоксических эффектов.

Препарат Овестин не рекомендуется назначать в период кормления грудью. Эстриол выводится с грудным молоком и может уменьшать образование молока.

При беременности препарат назначают только по строгим показаниям, когда польза для матери превышает риск для плода (в связи с возможным развитием у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и паралича дыхания). Лечение необходимо прерывать за 48-72 ч до родов. В тех случаях, когда это невозможно, необходимо обеспечивать строгое наблюдение за новорожденным в течение 48-72 ч после родоразрешения.

Нет данных о выделении небиволола в грудное молоко. Поэтому прием препарата ОД-Неб не рекомендуется женщинам в период кормления грудью. Если применение препарата ОД-Неб в период лактации необходимо, то грудное вскармливание следует прекратить.

У пациентов в возрасте старше 65 лет начальная доза составляет 2.5 мг/сут (1/2 таб. по 5 мг). При необходимости дозу увеличивают до 5 мг.

Для лечения климактерических симптомов ЗГТ необходимо назначать только в отношении симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо не менее одного раза в год проводить тщательную оценку риска и пользы лечения и ЗГТ следует продолжать только в течение времени, пока польза превышает риск.

Существует ограниченное количество доказательств риска ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Ввиду низкого абсолютного риска у более молодых женщин, соотношение польза-риск у них благоприятнее, чем у более пожилых.

Медицинское обследование/наблюдение

Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез. Руководствуясь полученным анамнезом, противопоказаниями и предупреждениями по применению, необходимо провести клиническое обследование, включая обследование органов малого таза и молочных желез. Во время лечения рекомендуется проводить периодические медицинские осмотры, частота и характер которых индивидуальны. Женщины должны быть информированы о необходимости сообщения врачу об изменениях в молочных железах (см. ниже "Рак молочной железы"). Исследования, включая соответствующие методы визуализации, например маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятыми в настоящее время стандартами обследования и в зависимости от каждого конкретного случая.

Причины для немедленной отмены терапии

Терапию следует прекратить в случае выявления противопоказаний и при возникновении следующих состояний:

• желтуха или ухудшение функции печени;
• значительное повышение АД;
• возникновение головной боли по типу мигрени;
• беременность.

Гиперплазия эндометрия и карцинома

Для предупреждения стимуляции эндометрия суточная доза препарата не должна делиться на несколько приемов и превышать 8 мг эстриола. Кроме того, в одном эпидемиологическом исследовании было выявлено, что длительный прием эстриола в низких дозах может повышать риск рака эндометрия. Риск возрастает по мере увеличения продолжительности лечения и возвращается к исходным значениям через год после отмены препарата. В основном, повышается риск малоинвазивных и высокодифференцированных опухолей.

У женщин с интактной маткой рекомендуются следующие меры предосторожности:

• всю суточную дозу необходимо принимать единовременно;
• пациентка должна быть информирована о необходимости связаться с лечащим врачом в случае начала вагинального кровотечения (данный симптом во всех случаях требует обследования);
• при длительном лечении состояние эндометрия необходимо оценивать хотя бы 1 раз в год либо назначать прогестагены, по крайней мере, на 12-14 дней каждого календарного месяца.

При принятии решения в пользу контроля состояния эндометрия либо в пользу назначения прогестагенов следует принимать во внимание увеличение риска рака молочной железы при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами. Данных о том, что монотерапия эстрогенами повышает риск рака молочной железы, в настоящее время нет.

Рак молочной железы

Заместительная гормональная терапия может увеличивать маммографическую плотность. Это может усложнять радиологическое обнаружение рака молочной железы. Клинические исследования показали, что вероятность развития увеличенной маммографической плотности была ниже у пациенток, получавших лечение эстриолом, нежели у пациенток, получавших лечение другими эстрогенами.

Обобщенные доказательства свидетельствуют об увеличенном риске рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами и, возможно, монотерапию эстрогенами.

У женщин, получающих комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами более 5 лет, отмечено увеличение риска рака молочной железы в 2 раза.

При монотерапии эстрогенами любое увеличение риска существенно ниже, чем при их сочетании с прогестагенами.

Уровень риска зависит от длительности ЗГТ.

Неизвестно, представляет ли препарат Овестин такой же риск. В недавно проведенном популяционном исследовании случай-контроль с участием 3345 женщин с инвазивным раком молочной железы и 3454 женщин в контрольной группе показано, что применение эстриола, в отличие от других эстрогенов, не было связано с повышенным риском развития рака молочной железы. Поэтому важно, чтобы риск развития рака молочной железы был обсужден с пациенткой и соотнесен с известной пользой ЗГТ.

Рак яичников

Рак яичников развивается значительно реже, чем рак молочной железы. Длительная монотерапия эстрогенами (по крайней мере, 5-10 лет) была сопряжена с небольшим увеличением риска рака яичников. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что комбинированная ЗГТ может повышать риск рака яичников сходным образом либо незначительно. Неизвестно, отличается ли риск при длительном приеме низкоактивных эстрогенов (таких, как Овестин ) от такового при монотерапии другими эстрогенами.

Венозные тромбоэмболии

ЗГТ связана с увеличением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии, в 1.3-3 раза. ВТЭ наиболее вероятны в течение первого года применения ЗГТ, чем в более поздние сроки. В отношении препарата Овестин подобный риск не известен.

У пациенток с подтвержденной тромбофилией риск возникновения ВТЭ высокий, а ЗГТ может дополнительно его увеличивать. В связи с этим таким женщинам ЗГТ противопоказана (см. раздел "Противопоказания").

Обычно признанными факторами риска ВТЭ является прием эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), беременность/послеродовый период, системная красная волчанка и рак. Не существует единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ. После любого хирургического вмешательства необходимо проводить профилактику ВТЭ. Если длительная иммобилизация связана с плановой операцией, необходимо временно отменить ЗГТ за 4-6 недель до операции. Лечение следует возобновить после того, как женщина начнет ходить.

Если Овестин назначен в качестве пред- и послеоперационного лечения, следует рассмотреть вопрос о профилактике тромбозов.

При отсутствии ВТЭ в анамнезе, но при наличии тромбоза в молодом возрасте у ближайших родственников пациентки, ей можно предложить провести скрининговое обследование, предварительно обсудив все его ограничения (скрининг позволяет выявить только ряд тромбофилических нарушений). При выявлении тромбофилического дефекта, не соответствующего заболеванию у родственников, либо при обнаружении "тяжелого" дефекта (например, дефицита антитромбина, протеина S или протеина С, либо сочетания этих дефектов) ЗГТ противопоказана.

В отношении женщин, которые уже получают лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения польза-риск ЗГТ.

Если после начала лечения препаратом Овестин развивается ВТЭ, то лечение препаратом необходимо прекратить. Пациентки должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу, если они почувствуют возможные признаки тромбоэмболии (например, болезненный отек ноги, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено результатов, которые свидетельствовали бы о том, что комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами и монотерапия эстрогенами могут предупреждать развитие инфаркта миокарда у женщин с ИБС и без нее.

Монотерапия эстрогенами:

• по данным рандомизированных контролируемых исследований у женщин с удаленной маткой риск ИБС при монотерапии эстрогенами не увеличивается.

Риск ИБС несколько увеличивается при комбинированной ЗГТ эстрогенами и прогестагенами у пациенток старше 60 лет.

Ишемический инсульт

Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами и монотерапия эстрогенами сопряжены с увеличением риска ишемического инсульта в 1.5 раза. Относительный риск с возрастом и со временем после наступления менопаузы не меняется. Однако исходный риск инсульта в большой степени зависит от возраста, и общий риск инсульта на фоне ЗГТ с возрастом увеличивается. Риск геморрагического инсульта при ЗГТ не увеличивается.

Другие состояния

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациентки с нарушением функции почек и сердечно-сосудистой недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Эстриол является слабым антагонистом гонадотропина и не оказывает других значимых влияний на эндокринную систему.

Когнитивная функция на фоне ЗГТ не улучшается. Получено свидетельство о повышенном риске развития деменции у женщин, начавших применять комбинированную терапию или монотерапию в непрерывном режиме после 65 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияния препарата Овестин на концентрацию и внимание не отмечено.

Отмену бета-адреноблокаторов следует проводить постепенно, в течение 10 дней (до 2-х недель у пациентов с ИБС).

Контроль АД и ЧСС в начале приема препарата должен быть ежедневным.

У пожилых пациентов необходим контроль функции почек (1 раз в 4-5 месяцев).

При стенокардии напряжения доза препарата должна обеспечить ЧСС в покое в пределах 55-60 уд./мин, при нагрузке - не более 110 уд./мин.

Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию: дозу следует снизить, если ЧСС менее 50-55 уд./мин.

При решении вопроса о применении препарата ОД-Неб пациентам с псориазом следует тщательно соотнести предполагаемую пользу от применения препарата и возможный риск обострения течения псориаза.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что па фоне применения бета-адреноблокаторов возможно снижение продукции слезной жидкости.

Перед проведением хирургического вмешательства следует предупредить врача-анестезиолога о том, что пациент принимает небиволол.

ОД-Неб не влияет на концентрацию глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов, поскольку небиволол может маскировать определенные симптомы гипогликемии (например, тахикардию), вызванные применением гипогликемических средств. Контроль концентрации глюкозы в плазме крови следует проводить 1 раз в 4-5 мес (у больных с сахарным диабетом).

Бета-адреноблокаторы следует применять с осторожностью у пациентов с ХОБЛ, поскольку может усилиться бронхоспазм.

При гиперфункции щитовидной железы препарат нивелирует тахикардию.

Бета-адреноблокаторы могут повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций. Такие пациенты могут быть невосприимчивы к обычным дозам эпинефрина, применяющимся для их купирования.

Эффективность бета-адреноблокаторов у курящих пациентов ниже, чем у некурящих пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследовательские работы показали, что небиволол не оказывает влияния на скорость психомоторных реакций. Пилотам летного состава с артериальной гипертензией I степени (допущенным к летной работе) препарат назначают в начальной дозе 2.5 мг. В дальнейшем (не ранее, чем через 2 недели) при хорошей переносимости лечения и достаточном контроле АД возможно повышение дозы на 2.5 мг. Рекомендуемая доза - 5 мг/сут. У некоторых пациентов могут возникать побочные эффекты, чаще всего головокружение, из-за сниженного АД. При возникновении подобных эффектов пациенту не следует управлять транспортными средствами или заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими особого внимания и быстроты психомоторных реакций. Данные эффекты возникают чаще всего сразу после начала лечения или при увеличении дозы.

Не было отмечено случаев взаимодействия препарата Овестин с другими лекарственными средствами. Вместе с тем известны данные об усилении фармакологического эффекта ГКС, гиполипидемических средств при совместном применении с эстрогенами. При необходимости доза ГКС может быть снижена.

Возможно ослабление эффектов препаратов мужских половых гормонов, антикоагулянтов, антидепрессантов, диуретических, гипотензивных и гипогликемических лекарственных средств.

Барбитураты, противоэпилептические лекарственные средства (карбамазепин, фенитоин), антиретровирусные препараты невирапин и эфавиренз, растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum Perforatum), усиливают метаболизм стероидных гормонов. Ритонавир и нелфинавир проявляют индуцирующие свойства при одновременном применении со стероидными гормонами. С клинической точки зрения увеличение метаболизма эстрогенов может привести к снижению эффективности препарата Овестин и изменению характера маточных кровотечений.

Антибиотики (гризеофульвин, ампициллин, рифампицин), лекарственные средства для общей анестезии, наркотические анальгетики, анксиолитики, противоэпилептические лекарственные средства, некоторые гипотензивные лекарственные средства, этанол снижают эффективность эстрогенов.

Фолиевая кислота и препараты гормонов щитовидной железы усиливают действие эстриола.

Эстриол может изменять эффективность пероральных антикоагулянтов, увеличивать фармакологический эффект сукцинилхолина, теофиллина, фолеандомицина.

Флоктафенин: в случае шока или артериальной гипотензии, вызванных приемом флоктафенина, бета-адреноблокаторы ослабляют компенсаторные механизмы сердечно сосудистой системы.

Сультоприд: повышение риска возникновения желудочковой аритмии, особенно по типу "пируэт".

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК) (верапамил и дилтиазем) усиливается отрицательное действие на сократимость миокарда и AV-проводимость. Противопоказано в/в введение верапамила на фоне приема небиволола. При сочетании с гипотензивными средствами, нитроглицерином или БМКК может развиться выраженная артериальная гипотензия (особая осторожность необходима при сочетании с празозином).

При одновременном применении с антиаритмическими средствами I класса и с амиодароном возможно усиление отрицательного инотропного действия и удлинение времени проведения возбуждения по предсердиям.

При одновременном применении небиволола с сердечными гликозидами не выявлено усиления влияния на замедление AV-проводимости.

Одновременное применение небиволола и препаратов для общей анестезии может вызывать подавление рефлекторной тахикардии и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Клинически значимого взаимодействия небиволола и НПВП не установлено. Ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства может применяться одновременно с небивололом.

Одновременное применение трициклических антидепрессантов, барбитуратов и производных фенотиазина может усиливать гипотензивное действие небиволола.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими обратный захват серотонина, или другими средствами, биотрансформирующимися с участием изофермента CYP 2D6, метаболизм небиволола замедляется.

При одновременном применении небиволол не оказывал влияния на фармакокинетические параметры дигоксина.

При одновременном применении с циметидином концентрация небиволола в плазме крови увеличивается (данные о влиянии на фармакологические эффекты препарата отсутствуют). Одновременное применение ранитидина не оказывало влияния на фармакокинетические параметры небиволола.

При одновременном применении небиволола с никардипином концентрации активных веществ в плазме крови несколько увеличивались, однако это не имеет клинического значения.

Одновременный прием этанола, фуросемида или гидрохлоротиазида не влиял на фармакокинетику небиволола.

Не установлено клинически значимого взаимодействия небиволола и варфарина.

При одновременном применении симпатомиметические средства подавляют активность небиволола.

Острая токсичность эстриола у животных очень низкая. Передозировка препаратом Овестин при вагинальном введении маловероятна. Однако в случае попадания больших количеств препарата в ЖКТ может развиться тошнота, рвота и прекращение кровотечений у женщин.

Лечение: специфического антидота нет. При необходимости следует проводить симптоматическое лечение.

Симптомы: тошнота, рвота, цианоз, выраженное снижение АД, выраженная брадикардия, бронхоспазм, AV-блокада, кардиогенный шок, острая сердечная недостаточность, потеря сознания, кома, остановка сердца.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. В случае выраженного снижения АД необходимо придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами, при необходимости в/в вводят плазмозамещающие растворы и вазопрессоры.

При выраженной брадикардии вводят в/в 0.5-2 мг атропина, при отсутствии положительного эффекта возможна постановка трансвенозного искусственного водителя ритма.

При AV-блокаде (II-III ст.) рекомендуется в/в введение бета-адреномиметиков, при их неэффективности следует рассмотреть вопрос о постановке искусственного водителя ритма. При сердечной недостаточности лечение начинают с введения сердечных гликозидов и диуретиков, при отсутствии эффекта целесообразно введение допамина, добутамина или вазодилататоров. При бронхоспазме вводят в/в бета-адреномиметики. При желудочковой экстрасистолии - лидокаин (нельзя вводить антиаритмические средства IA класса).