Овестин и Полмаксиб

• атрофия слизистой оболочки нижних отделов мочеполового тракта, обусловленная эстрогенной недостаточностью, в частности, для лечения таких симптомов, как диспареуния, сухость и зуд влагалища, для предупреждения рецидивирующих инфекций влагалища и нижних отделов мочеполового тракта; для лечения нарушений мочевыведения (например, учащение, дизурия) и умеренного недержания мочи;
• пред- и послеоперационное лечение при проведении операций на влагалище в постменопаузальном периоде;
• климактерические расстройства, такие как "приливы", ночная потливость;
• как вспомогательное средство диагностики при получении атрофической картины цервикального мазка;
• бесплодие, вызванное цервикальным фактором.

Для симптоматической терапии остеоартроза у взрослых пациентов.

Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Овестин крем следует вводить во влагалище с помощью калиброванного аппликатора на ночь перед сном.

1 аппликация (аппликатор, заполненный до кольцевой отметки) содержит 0.5 г крема, что соответствует 0.5 мг эстриола.

При лечении атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочеполового тракта - 1 аппликация/сут в течение первых недель (максимум 4 недель) с последующим постепенным снижением дозы, основываясь на облегчении симптомов, до достижения поддерживающей дозы (т.е. 1 введение 2 раза в неделю).

При пред- и послеоперационной терапии женщин в постменопаузальном периоде при хирургических вмешательствах влагалищным доступом - 1 аппликация/сут в течение 2 недель перед операцией; 1 аппликация 2 раза в неделю в течение 2 недель после операции.

С диагностической целью при неясных результатах цитологического исследования шейки матки - 1 аппликация через день в течение недели перед взятием следующего мазка.

При пропуске дозы пропущенную дозу необходимо ввести в тот же день, как только больная вспомнит об этом (доза не должна вводиться 2 раза/сут). В дальнейшем аппликации проводят в соответствии с обычной схемой дозирования.

При начале или при продолжении лечения климактерических симптомов необходимо применять наименьшую эффективную дозу в течение наиболее короткого периода времени.

У женщин, не получающих ЗГТ, или женщин, которые переводятся с непрерывного приема перорального комбинированного препарата для ЗГТ, лечение препаратом Овестин можно начинать в любой день. Женщины, которые переходят с циклического режима приема препаратов для ЗГТ, должны начинать лечение кремом Овестин через 1 неделю после отмены препаратов ЗГТ.

Инструкция по применению для пациентов

1. Крем вводят во влагалище на ночь перед сном.
2. Снимают колпачок с тубы, переворачивают колпачок и используют острый стержень для вскрытия тубы.
3. Наворачивают аппликатор на тубу.
4. Сжимают тубу для заполнения аппликатора кремом до тех пор, пока не остановится поршень.
5. Отворачивают аппликатор с тубы и закрывают тубу колпачком.
6. В положении "лежа" вводят крем, конец аппликатора вводят глубоко во влагалище и медленно надавливают на поршень до упора, вводя крем.

После введения препарата из цилиндра вынимают поршень и промывают цилиндр и поршень теплой водой с мылом. Не следует применять детергенты. После этого цилиндр и поршень обильно ополаскивают чистой водой.

Не следует опускать аппликатор в горячую или кипящую воду.

Внутрь.

Рекомендуемая доза - 2 мг 1 раз/сут. Если терапевтический эффект не развивается, превышать суточную дозу не рекомендуется. Продолжительность лечения - до 6 недель.

Не следует принимать более 24 недель, в связи с отсутствием данных по безопасности более длительного применения.

• беременность;
• период лактации;
• гиперчувствительность к активному и (или) вспомогательным веществам препарата;
• установленный, имеющийся в анамнезе или подозреваемый рак молочной железы;
• выявленные или подозреваемые эстрогенозависимые опухоли (рак эндометрия);
• влагалищное кровотечение неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• подтвержденная венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная тромбоэмболия) в течение последних 2 лет;
• венозная тромбоэмболия в анамнезе или тромбоз, если не проводится терапия антикоагулянтами;
• подтвержденные тромбофилии (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина (см. раздел "Особые указания");
• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), цереброваскулярные нарушения; состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• заболевание печени в острой стадии или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме;
• порфирия;
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
• серповидно-клеточная анемия;
• синдром Дубина-Джонсона;
• нарушение мозгового кровообращения;
• синдром Ротора;
• редкие наследственные заболевания с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы - галактозы.

С осторожностью

С осторожностью (под тщательным наблюдением врача) препарат Овестин следует применять, если присутствуют любые из нижеперечисленных заболеваний или состояний, или эти заболевания или состояния отмечались ранее и/или ухудшались во время предшествующих беременностей или проводимого ранее гормонального лечения (т.к. они могут рецидивировать или ухудшиться во время лечения препаратом Овестин ):

• семейная гиперлипопротеинемия;
• факторы риска тромбоэмболий (см. раздел "Особые указания");
• факторы риска эстрогенозависимых опухолей, например, 1-я степень наследственности для рака молочной железы;
• системная красная волчанка;
• длительная иммобилизация, серьезные хирургические вмешательства;
• тяжелые заболевания печени (например, аденома);
• заболевания желчного пузыря в анамнезе (особенно, холелитиаз);
• печеночная порфирия;
• сахарный диабет без диабетической ангиопатии;
• сильный зуд или холестатическая желтуха (в т.ч. в анамнезе во время предшествующей беременности);
• мигрень или сильная головная боль;
• панкреатит;
• эндометриоз;
• лейомиома (фибромы матки);
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. раздел "Особые указания");
• бронхиальная астма;
• артериальная гипертензия;
• гиперкальциемия, обусловленная костными метастазами рака молочной железы;
• герпес беременных;
• эпилепсия;
• отосклероз.

Повышенная чувствительность к полмакоксибу; повышенная чувствительность к сульфонамидам; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС, включая другие ингибиторы ЦОГ-2 (в т.ч. в анамнезе); период до и после проведения операции аортокоронарного шунтирования; активные эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, или язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения или желудочно-кишечное кровотечение; воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения; хроническая сердечная недостаточность (II-IV ФК по классификации NYHA); клинически подтвержденная ИБС, заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания в выраженной стадии; неконтролируемая артериальная гипертензия (САД>140 мм рт. ст. и/или ДАД>90 мм рт. ст.); нарушения свертываемости крови или пациентам, получающим антикоагулянтную терапию; печеночная недостаточность; почечная недостаточность, прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия; задержка жидкости или отеки; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Бронхиальная астма; заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона, кровотечения в анамнезе); наличие инфекции Helicobacter pylori; задержка жидкости и отеки; прием диуретических средств или ингибиторов АПФ; заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия; значительное снижение ОЦК (в т.ч. после хирургического вмешательства); обезвоживание; хроническая сердечная недостаточность (I ФК по классификации NYHA); заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия; цереброваскулярные заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; курение; сахарный диабет;
одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP2C9; пациенты пожилого возраста (в т.ч. получающие диуретики, ослабленные пациенты с низкой массой тела).

Как и в случае применения любого другого препарата, который наносится на поверхности слизистых оболочек, суппозитории Овестин могут иногда вызывать местное раздражение или зуд.

Иногда может отмечаться чувствительность, напряженность, болезненность, увеличение размеров молочных желез. Эти нежелательные реакции обычно бывают непродолжительными и проходящими, но в тоже время могут свидетельствовать о применении слишком высокой дозы.

Также встречаются: ациклические кровянистые выделения, кровотечения "прорыва", метроррагия.

Сообщается о других нежелательных реакциях, возникших на фоне монотерапии эстрогенами или комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желчнокаменная болезнь.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): доброкачественные и злокачественные эстрогенозависимые неоплазии, в т.ч. рак эндометрия (дополнительную информацию см. в разделах "Противопоказания" и "Особые указания").

Нарушения психики: деменция при начале ЗГТ в непрерывном режиме после 65 лет (см. раздел "Особые указания").

Со стороны половых органов и молочной железы: повышение либидо.

Со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, геморрагическая пурпура.

Существуют данные о развитии риска рака молочной железы, рака яичников, риска венозной тромбоэмболии, риска ИБС, риска ишемического инсульта (подробная информация представлена в разделе "Особые указания").

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - ринофарингит; нечасто - пневмония, микоз стоп, бронхит, воспаление мягких тканей, карбункул, опоясывающий герпес, грипп, сифилис, инфекции мочевыводящих путей, онихомикоз.

Доброкачественное и злокачественное новообразование: часто - аденома толстой кишки.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - лимфоматоидный папулез.

Со стороны психики: часто - депрессивное состояние, глубокая депрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто - бессонница, парестезия, когнитивно-депрессивный статус, головокружение, сонливость, слабая активность, деменция по типу болезни Альцгеймера, тремор.

Со стороны органа зрения: часто - орбитальный отек, отек века, блефарит, блефароспазм, сухость глаза, кератит, макулярный разрыв.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - дискомфорт в ушах, позиционное головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - учащенное сердцебиение, стенокардия, блокада правой ветви пучка Гиса, ИБС, повышенное АД; нечасто - аритмия, артериальная гипертензия, гиперемия лица, нестабильное АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, одышка; нечасто - астма, ринорея, орофарингит, влажный кашель, ринит, аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, расстройство пищеварения, тошнота, боли в верхней части живота; нечасто - рвота, расстройство моторики кишечника, синдром раздраженного кишечника, обесцвечивание кала, пищевое отравление, язва желудка, гингивит, поражение зубов, сухость во рту, энтерит, гастрит, дискомфорт в животе, афтозный стоматит, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, полип толстой кишки, эзофагит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - отек лица, крапивница, эритема, нейродермит, зуд, системный зуд, сухая экзема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артрит, боль в спине, плоскостопие, отек суставов, боль в шее, боль в конечностях, подошвенный фасциит, скелетно-мышечная боль, грыжа межпозвонкового диска, мышечный спазм.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, хроническая почечная недостаточность, микроальбуминурия, мочевой камень.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - боль в молочных железах.

Общие расстройства: часто - дискомфорт в груди, отек лица, отек, периферические отеки; нечасто - усталость, генерализованный отек, гриппоподобный симптом, увеличение массы тела, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - нейтрофилия, снижение способности связывать ненасыщенное железо, увеличение протромбинового времени, снижение гемоглобина, повышение активности АЛТ, АСТ, КФК, повышение содержания креатинина в плазме крови.

Препарат Овестин содержит эстриол - аналог естественного женского гормона. Он восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде и ослабляет симптомы постменопаузы. Наиболее эффективен эстриол в лечении мочеполовых расстройств. В случае атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочеполового тракта эстриол способствует нормализации эпителия мочеполового тракта и способствует восстановлению нормальной микрофлоры и физиологического рН во влагалище. В результате чего он повышает сопротивляемость эпителиальных клеток мочеполового тракта к инфекции и к воспалению, снижая такие жалобы, как болезненность при половом акте, сухость, зуд во влагалище, уменьшает вероятность возникновения вагинальных инфекций и инфекций мочевого тракта, способствует нормализации мочеиспускания и предотвращает недержание мочи.

В отличие от других эстрогенов эстриол обладает коротким периодом действия, поскольку в ядрах клеток эндометрия он удерживается в течение короткого промежутка времени. Предполагается, что одноразовое введение суточной дозы не вызывает пролиферации эндометрия. Поэтому не требуется циклического введения прогестагена и не возникает кровотечений отмены. Кроме того, показано, что эстриол не увеличивает маммографической плотности.

Селективный НПВC, избирательно ингибирует ЦОГ-2. Полмакоксиб способен связываться с карбоангидразой и обладает характерным механизмом в сравнении с традиционными НПВС. Карбоангидраза в большом количестве присутствует в сердечно-сосудистой системе, в эритроцитах, то время как ЦОГ-2 индуцируется в месте воспаления.

Всасывание

Интравагинальное введение эстриола обеспечивает оптимальную биодоступность в месте действия. Эстриол также всасывается и попадает в общий кровоток, что проявляется быстрым увеличением концентрации несвязанного эстриола в плазме. C_max в плазме наблюдается через 1-2 ч после введения.

После вагинального применения 0.5 мг эстриола максимальная концентрация С_max составляет приблизительно 100 пг/мл, минимальная концентрация С_min - примерно 25 пг/мл, а средняя концентрация С_ср - примерно 70 пг/мл. После 3 недель ежедневной аппликации 0.5 мг вагинального эстриола величина С_ср уменьшилась до 40 пг/мл.

Распределение

В плазме почти весь (90%) эстриол связан с альбумином и в отличие от других эстрогенов практически не связан с глобулином, связывающим половые гормоны.

Метаболизм и выведение

Метаболизм эстриола заключается в основном в переходе в конъюгированное и неконъюгированное состояние при кишечно-печеночной циркуляции.

Эстриол, будучи конечным продуктом метаболизма, в основном выводится с мочой в связанном виде. Только небольшая часть (± 2%) выводится с калом в основном в виде несвязанного эстриола. Т_1/2 составляет примерно 6-9 ч.

Всасывание полмакоксиба после перорального приема происходит быстро, биодоступность у всех исследованных видов составляет более 95%; распространение происходит по всему организму, связывание с белками плазмы чрезвычайно высокое, не происходит ни накопления, относящегося к определенным тканям, ни локализации; метаболизм в печени умеренный, в основном опосредуется изоферментом CYP3A4. Выводится через кишечник и почки в виде метаболитов; исходное соединение редко встречается в кале и моче. Концентрация в плазме крови повышается пропорционально дозе.T_1/2 длительный: после начальной дозы концентрация в плазме постепенно увеличивается до C_max , затем поддерживается уровень при замедлении увеличения, и примерно через 20 дней после применения начальной дозы достигается C_ss.

Препарат Овестин противопоказан при беременности. В случае возникновения беременности во время терапии препаратом Овестин , лечение необходимо немедленно отменить. Результаты большинства эпидемиологических исследований, проведенных к настоящему времени относительно непреднамеренного воздействия эстрогенов на плод, свидетельствуют об отсутствии тератогенных или фетотоксических эффектов.

Препарат Овестин не рекомендуется назначать в период кормления грудью. Эстриол выводится с грудным молоком и может уменьшать образование молока.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

В связи с более вероятным развитием нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов пожилого возраста при приеме полмакоксиба требуется тщательный клинический мониторинг.

Для лечения климактерических симптомов ЗГТ необходимо назначать только в отношении симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо не менее одного раза в год проводить тщательную оценку риска и пользы лечения и ЗГТ следует продолжать только в течение времени, пока польза превышает риск.

Существует ограниченное количество доказательств риска ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Ввиду низкого абсолютного риска у более молодых женщин, соотношение польза-риск у них благоприятнее, чем у более пожилых.

Медицинское обследование/наблюдение

Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез. Руководствуясь полученным анамнезом, противопоказаниями и предупреждениями по применению, необходимо провести клиническое обследование, включая обследование органов малого таза и молочных желез. Во время лечения рекомендуется проводить периодические медицинские осмотры, частота и характер которых индивидуальны. Женщины должны быть информированы о необходимости сообщения врачу об изменениях в молочных железах (см. ниже "Рак молочной железы"). Исследования, включая соответствующие методы визуализации, например маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятыми в настоящее время стандартами обследования и в зависимости от каждого конкретного случая.

Причины для немедленной отмены терапии

Терапию следует прекратить в случае выявления противопоказаний и при возникновении следующих состояний:

• желтуха или ухудшение функции печени;
• значительное повышение АД;
• возникновение головной боли по типу мигрени;
• беременность.

Гиперплазия эндометрия и карцинома

Для предупреждения стимуляции эндометрия суточная доза препарата не должна делиться на несколько приемов и превышать 8 мг эстриола. Кроме того, в одном эпидемиологическом исследовании было выявлено, что длительный прием эстриола в низких дозах может повышать риск рака эндометрия. Риск возрастает по мере увеличения продолжительности лечения и возвращается к исходным значениям через год после отмены препарата. В основном, повышается риск малоинвазивных и высокодифференцированных опухолей.

У женщин с интактной маткой рекомендуются следующие меры предосторожности:

• всю суточную дозу необходимо принимать единовременно;
• пациентка должна быть информирована о необходимости связаться с лечащим врачом в случае начала вагинального кровотечения (данный симптом во всех случаях требует обследования);
• при длительном лечении состояние эндометрия необходимо оценивать хотя бы 1 раз в год либо назначать прогестагены, по крайней мере, на 12-14 дней каждого календарного месяца.

При принятии решения в пользу контроля состояния эндометрия либо в пользу назначения прогестагенов следует принимать во внимание увеличение риска рака молочной железы при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами. Данных о том, что монотерапия эстрогенами повышает риск рака молочной железы, в настоящее время нет.

Рак молочной железы

Заместительная гормональная терапия может увеличивать маммографическую плотность. Это может усложнять радиологическое обнаружение рака молочной железы. Клинические исследования показали, что вероятность развития увеличенной маммографической плотности была ниже у пациенток, получавших лечение эстриолом, нежели у пациенток, получавших лечение другими эстрогенами.

Обобщенные доказательства свидетельствуют об увеличенном риске рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами и, возможно, монотерапию эстрогенами.

У женщин, получающих комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами более 5 лет, отмечено увеличение риска рака молочной железы в 2 раза.

При монотерапии эстрогенами любое увеличение риска существенно ниже, чем при их сочетании с прогестагенами.

Уровень риска зависит от длительности ЗГТ.

Неизвестно, представляет ли препарат Овестин такой же риск. В недавно проведенном популяционном исследовании случай-контроль с участием 3345 женщин с инвазивным раком молочной железы и 3454 женщин в контрольной группе показано, что применение эстриола, в отличие от других эстрогенов, не было связано с повышенным риском развития рака молочной железы. Поэтому важно, чтобы риск развития рака молочной железы был обсужден с пациенткой и соотнесен с известной пользой ЗГТ.

Рак яичников

Рак яичников развивается значительно реже, чем рак молочной железы. Длительная монотерапия эстрогенами (по крайней мере, 5-10 лет) была сопряжена с небольшим увеличением риска рака яичников. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что комбинированная ЗГТ может повышать риск рака яичников сходным образом либо незначительно. Неизвестно, отличается ли риск при длительном приеме низкоактивных эстрогенов (таких, как Овестин ) от такового при монотерапии другими эстрогенами.

Венозные тромбоэмболии

ЗГТ связана с увеличением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии, в 1.3-3 раза. ВТЭ наиболее вероятны в течение первого года применения ЗГТ, чем в более поздние сроки. В отношении препарата Овестин подобный риск не известен.

У пациенток с подтвержденной тромбофилией риск возникновения ВТЭ высокий, а ЗГТ может дополнительно его увеличивать. В связи с этим таким женщинам ЗГТ противопоказана (см. раздел "Противопоказания").

Обычно признанными факторами риска ВТЭ является прием эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), беременность/послеродовый период, системная красная волчанка и рак. Не существует единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ. После любого хирургического вмешательства необходимо проводить профилактику ВТЭ. Если длительная иммобилизация связана с плановой операцией, необходимо временно отменить ЗГТ за 4-6 недель до операции. Лечение следует возобновить после того, как женщина начнет ходить.

Если Овестин назначен в качестве пред- и послеоперационного лечения, следует рассмотреть вопрос о профилактике тромбозов.

При отсутствии ВТЭ в анамнезе, но при наличии тромбоза в молодом возрасте у ближайших родственников пациентки, ей можно предложить провести скрининговое обследование, предварительно обсудив все его ограничения (скрининг позволяет выявить только ряд тромбофилических нарушений). При выявлении тромбофилического дефекта, не соответствующего заболеванию у родственников, либо при обнаружении "тяжелого" дефекта (например, дефицита антитромбина, протеина S или протеина С, либо сочетания этих дефектов) ЗГТ противопоказана.

В отношении женщин, которые уже получают лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения польза-риск ЗГТ.

Если после начала лечения препаратом Овестин развивается ВТЭ, то лечение препаратом необходимо прекратить. Пациентки должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу, если они почувствуют возможные признаки тромбоэмболии (например, болезненный отек ноги, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено результатов, которые свидетельствовали бы о том, что комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами и монотерапия эстрогенами могут предупреждать развитие инфаркта миокарда у женщин с ИБС и без нее.

Монотерапия эстрогенами:

• по данным рандомизированных контролируемых исследований у женщин с удаленной маткой риск ИБС при монотерапии эстрогенами не увеличивается.

Риск ИБС несколько увеличивается при комбинированной ЗГТ эстрогенами и прогестагенами у пациенток старше 60 лет.

Ишемический инсульт

Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами и монотерапия эстрогенами сопряжены с увеличением риска ишемического инсульта в 1.5 раза. Относительный риск с возрастом и со временем после наступления менопаузы не меняется. Однако исходный риск инсульта в большой степени зависит от возраста, и общий риск инсульта на фоне ЗГТ с возрастом увеличивается. Риск геморрагического инсульта при ЗГТ не увеличивается.

Другие состояния

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациентки с нарушением функции почек и сердечно-сосудистой недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Эстриол является слабым антагонистом гонадотропина и не оказывает других значимых влияний на эндокринную систему.

Когнитивная функция на фоне ЗГТ не улучшается. Получено свидетельство о повышенном риске развития деменции у женщин, начавших применять комбинированную терапию или монотерапию в непрерывном режиме после 65 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияния препарата Овестин на концентрацию и внимание не отмечено.

Перед применением полмакоксиба следует оценить потенциальный риск и ожидаемую пользу терапии и альтернативных методов лечения.

Поскольку риск развития сердечно-сосудистых осложнений может увеличиваться при увеличении дозы полмакоксиба и длительности лечения, следует применять минимальную эффективную дозу в течение минимального периода времени.

С особой осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет или курение), пациентам с сердечной недостаточностью. В случае развития побочных эффектов или ухудшении состояния полмакоксиб следует отменить.

Рекомендуется мониторировать АД до начала и во время всего курса терапии полмакоксибом.

При необходимости применения у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательный мониторинг функции почек.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с симптомами нарушения функции печени или изменениями показателей функции печени. Если результаты тестов печеночных ферментов (в 3 раза превышающие ВГН) сохраняются, развиваются клинические симптомы дисфункции печени или появляются системные проявления (например, эозинофилия, сыпь), прием полмакоксиба следует прекратить.

Длительное применение НПВС, включая полмакоксиб, может привести к почечному папиллярному некрозу и другим повреждениям почек. При некоторых состояниях/сопутствующей терапии риск этого увеличивается.

Пациентам, у которых наблюдаются признаки или симптомы анемии или кровотечения вследствие длительного применения полмакоксиба, следует мониторировать уровень гемоглобина или гематокрита.

Как правило, селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на количество тромбоцитов, протромбиновое время и частичное тромбопластиновое время и не ингибируют агрегацию тромбоцитов в рекомендуемых дозах. Тем не менее, необходимо соблюдать осторожность, поскольку в клинических исследованиях полмакоксиба сообщалось о случаях увеличения протромбинового времени.

Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и прекратить применение полмакоксиба при первом появлении кожной сыпи, волдырей, зуда, лихорадки, поражения слизистых оболочек или любых других признаков гиперчувствительности. Как правило, эти реакции проявляются в первый месяц приема данного средства.

Прием полмакоксиба в силу своих фармакологических свойств (уменьшает воспаление, маскирует признаки лихорадки) может затруднить дифференциальный диагноз при инфекционном воспалительном процессе.

В случае тяжелой дегидратации перед началом терапии полмакоксибом следует провести гидратацию с тщательным контролем.

Поскольку безопасность и эффективность полмакоксиба не установлены для терапии острой боли (боль после операции или боль после удаления зуба), этот полмакоксиб не следует назначать в таких случаях.

Следует избегать одновременного использования полмакоксиба с другими НПВС независимо от дозы, за исключением ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе (<325 мг/сут).

Полмакоксиб нельзя применять в качестве замены ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболических осложнений после операции в связи с отсутствием соответствующих исследований и доказанного антитромбоцитарного механизма действия. Пациенты, получающие антитромбоцитарную терапию, не должны ее прекращать.

У пациентов с аутоиммунными заболеваниями (например, СКВ и смешанные заболевания соединительной ткани) и принимающих НПВС, включая полмакоксиб, может повысить риск развития асептического менингита.

Применение НПВС, включая полмакоксиб, у пациентов с сахарным диабетом или принимающих препараты, увеличивающие содержание калия в крови, может приводить к развитию гиперкалиемии. В таких случаях целесообразен мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. полмакоксиб иногда вызывает головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Не было отмечено случаев взаимодействия препарата Овестин с другими лекарственными средствами. Вместе с тем известны данные об усилении фармакологического эффекта ГКС, гиполипидемических средств при совместном применении с эстрогенами. При необходимости доза ГКС может быть снижена.

Возможно ослабление эффектов препаратов мужских половых гормонов, антикоагулянтов, антидепрессантов, диуретических, гипотензивных и гипогликемических лекарственных средств.

Барбитураты, противоэпилептические лекарственные средства (карбамазепин, фенитоин), антиретровирусные препараты невирапин и эфавиренз, растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum Perforatum), усиливают метаболизм стероидных гормонов. Ритонавир и нелфинавир проявляют индуцирующие свойства при одновременном применении со стероидными гормонами. С клинической точки зрения увеличение метаболизма эстрогенов может привести к снижению эффективности препарата Овестин и изменению характера маточных кровотечений.

Антибиотики (гризеофульвин, ампициллин, рифампицин), лекарственные средства для общей анестезии, наркотические анальгетики, анксиолитики, противоэпилептические лекарственные средства, некоторые гипотензивные лекарственные средства, этанол снижают эффективность эстрогенов.

Фолиевая кислота и препараты гормонов щитовидной железы усиливают действие эстриола.

Эстриол может изменять эффективность пероральных антикоагулянтов, увеличивать фармакологический эффект сукцинилхолина, теофиллина, фолеандомицина.

Полмакоксиб метаболизируется преимущественно изоферментом печени CYP3A4. При совместном применении требуется осторожность.

При необходимости одновременного применения полмакоксиба с другими препаратами следует учитывать возможность лекарственного взаимодействия.

Кетоконазол (в дозе 400 мг/сут, однократно) ингибирует CYP3A4, что приводит к изменению фармакокинетики полмакоксиба - 13-кратному увеличению AUC, удлинению T_max до 71.9 (вместо 9 ч). При совместном применении может потребоваться уменьшение дозы полмакоксиба. Также следует учитывать, что кетоконазол может увеличивать время развития терапевтического эффекта полмакоксиба.

Ингибирование синтеза простагландинов под влиянием НПВС, включая полмакоксиб, может снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ или блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Также возрастает риск развития острой почечной недостаточности (как правило, обратимой) у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пациентов пожилого возраста и потерей жидкости. Данные комбинации следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Перед началом применения целесообразно провести регидратацию, мониторировать функцию почек во время сочетанной терапии.

НПВС, включая полмакоксиб, способны снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазида у некоторых пациентов. Этот эффект также опосредован ингибированием синтеза простагландинов почках. В таких случаях целесообразно обеспечить мониторинг почечной функции при совместном приеме НПВС (включая полмакоксиб) и диуретиков.

НПВС вызывали повышение концентрации лития в плазме и снижение почечного клиренса лития. Этот эффект объясняется подавлением синтеза почечных простагландинов НПВС. Требуется осторожность при одновременном применении с препаратами лития.

Совместное применение метотрексата с НПВС может задерживать экскрецию метотрексата в почечные канальцы. Это может увеличить потенциально смертельную гематологическую токсичность метотрексата. Таким образом, пациентам, принимающим высокие дозы метотрексата (более 15 мг/нед.) в составе комбинированной противоопухолевой терапии, НПВС не следует назначать одновременно. При одновременном назначении с метотрексатом в низких дозах, НПВС следует назначать с осторожностью, и следует проводить соответствующий мониторинг возможной токсичности, связанной с приемом метотрексата.

Поскольку варфарин и НПВС могут проявлять синергизм в отношении кровотечения из ЖКТ, при одновременном применении возможно повышение риска тяжелого желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с монотерапией. Совместное применение селективного ингибитора ЦОГ-2 и варфарина противопоказано, особенно у пациентов пожилого возраста..

Поскольку совместное применение НПВС и циклоспорина или такролимуса может увеличить нефротоксичность циклоспорина или такролимуса, при совместном приеме данных препаратов следует контролировать функцию почек.

Следует избегать одновременного применения полмакоксиба с другими НПВС, за исключением ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (<325 мг/сут), из-за повышенного риска побочных реакций.

При одновременном применении с ГКС повышается риск побочного действия, связанного с ЖКТ (например, язва, кровотечение), особенно у пациентов пожилого возраста старше 65 лет.

Прием НПВС следует начать не ранее, чем через 8-12 дней после приема мифепристона, поскольку НПВС могут снимать эффективность мифепристона.

Острая токсичность эстриола у животных очень низкая. Передозировка препаратом Овестин при вагинальном введении маловероятна. Однако в случае попадания больших количеств препарата в ЖКТ может развиться тошнота, рвота и прекращение кровотечений у женщин.

Лечение: специфического антидота нет. При необходимости следует проводить симптоматическое лечение.