Овестин и Сайзен

• атрофия слизистой оболочки нижних отделов мочеполового тракта, обусловленная эстрогенной недостаточностью, в частности, для лечения таких симптомов, как диспареуния, сухость и зуд влагалища, для предупреждения рецидивирующих инфекций влагалища и нижних отделов мочеполового тракта; для лечения нарушений мочевыведения (например, учащение, дизурия) и умеренного недержания мочи;
• пред- и послеоперационное лечение при проведении операций на влагалище в постменопаузальном периоде;
• климактерические расстройства, такие как "приливы", ночная потливость;
• как вспомогательное средство диагностики при получении атрофической картины цервикального мазка;
• бесплодие, вызванное цервикальным фактором.

• задержка роста у детей вследствие недостаточности гормона роста;
• отставание роста у девочек с дисгенезией гонад (синдром Шерешевского-Тернера);
• задержка роста у детей в препубертатном периоде, обусловленная хронической почечной недостаточностью;
• задержка роста у детей к 4 годам и старше при наличии внутриутробной задержки роста в анамнезе;
• подтвержденный врожденный или приобретенный дефицит гормона роста у взрослых (в качестве заместительной терапии).

Овестин крем следует вводить во влагалище с помощью калиброванного аппликатора на ночь перед сном.

1 аппликация (аппликатор, заполненный до кольцевой отметки) содержит 0.5 г крема, что соответствует 0.5 мг эстриола.

При лечении атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочеполового тракта - 1 аппликация/сут в течение первых недель (максимум 4 недель) с последующим постепенным снижением дозы, основываясь на облегчении симптомов, до достижения поддерживающей дозы (т.е. 1 введение 2 раза в неделю).

При пред- и послеоперационной терапии женщин в постменопаузальном периоде при хирургических вмешательствах влагалищным доступом - 1 аппликация/сут в течение 2 недель перед операцией; 1 аппликация 2 раза в неделю в течение 2 недель после операции.

С диагностической целью при неясных результатах цитологического исследования шейки матки - 1 аппликация через день в течение недели перед взятием следующего мазка.

При пропуске дозы пропущенную дозу необходимо ввести в тот же день, как только больная вспомнит об этом (доза не должна вводиться 2 раза/сут). В дальнейшем аппликации проводят в соответствии с обычной схемой дозирования.

При начале или при продолжении лечения климактерических симптомов необходимо применять наименьшую эффективную дозу в течение наиболее короткого периода времени.

У женщин, не получающих ЗГТ, или женщин, которые переводятся с непрерывного приема перорального комбинированного препарата для ЗГТ, лечение препаратом Овестин можно начинать в любой день. Женщины, которые переходят с циклического режима приема препаратов для ЗГТ, должны начинать лечение кремом Овестин через 1 неделю после отмены препаратов ЗГТ.

Инструкция по применению для пациентов

1. Крем вводят во влагалище на ночь перед сном.
2. Снимают колпачок с тубы, переворачивают колпачок и используют острый стержень для вскрытия тубы.
3. Наворачивают аппликатор на тубу.
4. Сжимают тубу для заполнения аппликатора кремом до тех пор, пока не остановится поршень.
5. Отворачивают аппликатор с тубы и закрывают тубу колпачком.
6. В положении "лежа" вводят крем, конец аппликатора вводят глубоко во влагалище и медленно надавливают на поршень до упора, вводя крем.

После введения препарата из цилиндра вынимают поршень и промывают цилиндр и поршень теплой водой с мылом. Не следует применять детергенты. После этого цилиндр и поршень обильно ополаскивают чистой водой.

Не следует опускать аппликатор в горячую или кипящую воду.

Препарат следует применять под регулярным контролем врача, имеющего достаточный опыт диагностирования и лечения больных с недостаточностью гормона роста или с синдромом Шерешевского-Тернера.

Препарат Сайзен во флаконах, содержащих 8 мг (24 ME) соматропина, предназначен для многократного п/к введения.

Схема дозирования определяется индивидуально для каждого пациента с учетом площади поверхности тела (м²) и массы тела (кг).

Сайзен рекомендуется вводить вечером.

Детям при задержке роста, вызванной недостаточностью секреции гормона роста, препарат назначают п/к в дозе 0.7-1 мг/м²/сут или 0.025-0.035 мг/кг/сут.

При нарушении роста у девочек с дисгенезией гонад (синдром Шерешевского-Тернера) препарат назначают п/к в дозе из расчета 1.4 мг/м²/сут или 0.045-0.05 мг/кг/сут. Если девочка одновременно принимает неандрогенные анаболические стероиды, интенсивность роста может быть увеличена.

При задержке роста у детей в препубертатном периоде, вызванной хронической почечной недостаточностью, препарат назначают п/к в дозе 1.4 мг/м²/сут или 0.045-0.05 мг/кг/сут.

При задержке роста у детей к 4 годам и старше при наличии внутриутробной задержки роста в анамнезе доза для п/к введения составляет 1 мг/м²/сут или 0.035 мг/кг/сут.

Лечение прекращают после того, как рост пациента достигает значений, соответствующих росту взрослого человека или после заращения эпифизарных зон роста.

Взрослым терапию рекомендуют начинать с п/к введения препарата в низкой дозе 0.15-0.3 мг/сут. Повышение дозы следует проводить строго под контролем врача. Рекомендуемая окончательная доза обычно не превышает 1 мг/сут. В основном эффективными оказываются небольшие дозы. У пациентов пожилого возраста дозу следует уменьшить.

Правила приготовления раствора для инъекций и введения препарата

Для приготовления раствора для инъекций содержимое флакона растворяют в прилагаемом бактериостатическом растворителе, который содержит 0.3% раствор метакрезола в воде для инъекций, с помощью устройства "Клик.изи". Приготовленный раствор, предназначенный для п/к инъекций, должен быть прозрачным и не содержать видимых частиц. При наличии в растворе видимых частиц применение не допускается. Приготовленный раствор содержит 8 мг препарата Сайзен (5.83 мг/мл).

Пациенты должны получить подробные инструкции о том, как следует правильно выполнить процедуру разведения препарата. Следует внимательно ознакомиться с инструкцией по использованию устройства "Клик.изи". При необходимости пациенты должны консультироваться с врачом, медсестрой или с фармацевтом.

Следует убедиться, что устройство для приготовления раствора "Клик.изи" собрано, проверить наличие флакона с препаратом Сайзен , стерильной переходной канюли, картриджа с растворителем. Проверить наличие и целостность контрольных видимых знаков на "Клик.изи" и на колпачке. Если они нарушены, то устройство не подлежит использованию, пациент должен вернуть его фармацевту или лечащему врачу.

Приготовление раствора и п/к введение проводятся в условиях асептики и антисептики.

Для приготовления раствора препарата следует руководствоваться вложенным в пачку цветным вкладышем с рисунками, иллюстрирующими процедуру приготовления раствора с использованием устройства "Клик.изи".

1. Поместить прибор для смешивания "Клик.изи" вертикально на плоскую поверхность флаконом вниз и колпачком вверх.
2. Надавить на колпачок до упора (контрольный видимый знак на "Клик.изи" теперь будет нарушен).
3. Повернуть колпачок медленно по часовой стрелке пока зеленый индикатор не переместится в вертикальное окно.
4. Продолжать медленно давить на колпачок до тех пор, пока весь растворитель не перейдет из картриджа во флакон (контрольный видимый знак на колпачке теперь будет нарушен). Очень важно давить на колпачок медленно, чтобы предотвратить образование пузырьков. Необходимо убедиться, что весь растворитель переместился во флакон.
5. Следует растворить порошок в растворителе осторожными круговыми движениями. Запрещается резко трясти "Клик.изи", т.к. может образоваться пена или пузырьки. Необходимо дать раствору отстояться до тех пор, пока порошок полностью не растворится.
6. Перевернуть "Клик.изи" (флаконом вверх). Оттянуть колпачок вниз до упора и затем тянуть медленно, пока раствор полностью не переместится опять в картридж. Необходимо убедиться в том, что во флаконе осталось не более 1-2 капель раствора.

Если во флаконе осталось более, чем 1-2 капли раствора, то следует снова медленно надавить на колпачок, пока раствор не перейдет обратно во флакон. Затем повторно переместить раствор в картридж, как описано выше.

Следует удалить попавший в картридж воздух, медленно нажимая на колпачок.

Не тянуть колпачок слишком быстро, т.к. при этом в картридж может попасть воздух.

1. Удерживая "Клик.изи" в положении флаконом вверх, открутить колпачок и удалить его. Удерживая "Клик.изи" в том же положении, следует вынуть картридж с приготовленным раствором из "Клик.изи".
2. Осторожно удалить наружную этикетку с картриджа. Написать дату приготовления раствора на внутренней этикетке картриджа.

"Клик.изи" следует утилизировать в соответствии с принятыми правилами.

Картридж, содержащий приготовленный раствор препарата Сайзен , готов для использования с инжекторами, с помощью которых проводится инъекция препарата. Инжекторы поставляются отдельно и к ним прилагается отдельная инструкция.

Инъекции следует производить в различные участки тела. Не вводить препарат в те места, где образовалась припухлость, плотные узлы, вдавления или отмечается боль; обо всех симптомах пациент должен сообщать врачу или другому медработнику. В месте инъекции кожу следует мыть с мылом.

При пропуске очередной дозы или введении чрезмерной дозы препарата Сайзен пациент должен сообщить об этом врачу, поскольку могут потребоваться незначительные изменения рекомендованной дозы для того, чтобы компенсировать нарушение. Введение чрезмерной дозы приведет к изменению содержания глюкозы в крови, при этом могут появиться дрожь и головокружение. Если пациент будет получать очень высокую дозу в течение некоторого периода времени, то это вызовет избыточный рост костей, главным образом, костей кистей рук, стоп и челюстей.

• беременность;
• период лактации;
• гиперчувствительность к активному и (или) вспомогательным веществам препарата;
• установленный, имеющийся в анамнезе или подозреваемый рак молочной железы;
• выявленные или подозреваемые эстрогенозависимые опухоли (рак эндометрия);
• влагалищное кровотечение неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• подтвержденная венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная тромбоэмболия) в течение последних 2 лет;
• венозная тромбоэмболия в анамнезе или тромбоз, если не проводится терапия антикоагулянтами;
• подтвержденные тромбофилии (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина (см. раздел "Особые указания");
• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), цереброваскулярные нарушения; состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• заболевание печени в острой стадии или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме;
• порфирия;
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
• серповидно-клеточная анемия;
• синдром Дубина-Джонсона;
• нарушение мозгового кровообращения;
• синдром Ротора;
• редкие наследственные заболевания с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы - галактозы.

С осторожностью

С осторожностью (под тщательным наблюдением врача) препарат Овестин следует применять, если присутствуют любые из нижеперечисленных заболеваний или состояний, или эти заболевания или состояния отмечались ранее и/или ухудшались во время предшествующих беременностей или проводимого ранее гормонального лечения (т.к. они могут рецидивировать или ухудшиться во время лечения препаратом Овестин ):

• семейная гиперлипопротеинемия;
• факторы риска тромбоэмболий (см. раздел "Особые указания");
• факторы риска эстрогенозависимых опухолей, например, 1-я степень наследственности для рака молочной железы;
• системная красная волчанка;
• длительная иммобилизация, серьезные хирургические вмешательства;
• тяжелые заболевания печени (например, аденома);
• заболевания желчного пузыря в анамнезе (особенно, холелитиаз);
• печеночная порфирия;
• сахарный диабет без диабетической ангиопатии;
• сильный зуд или холестатическая желтуха (в т.ч. в анамнезе во время предшествующей беременности);
• мигрень или сильная головная боль;
• панкреатит;
• эндометриоз;
• лейомиома (фибромы матки);
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. раздел "Особые указания");
• бронхиальная астма;
• артериальная гипертензия;
• гиперкальциемия, обусловленная костными метастазами рака молочной железы;
• герпес беременных;
• эпилепсия;
• отосклероз.

• признаки активного злокачественного новообразования (до начала применения следует завершить противоопухолевую терапию);
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к соматропину, к любому другому компоненту препарата или к метакрезолу (входящему в состав растворителя).

С осторожностью применяют препарат при сахарном диабете, внутричерепной гипертензии, гипотиреозе.

Как и в случае применения любого другого препарата, который наносится на поверхности слизистых оболочек, суппозитории Овестин могут иногда вызывать местное раздражение или зуд.

Иногда может отмечаться чувствительность, напряженность, болезненность, увеличение размеров молочных желез. Эти нежелательные реакции обычно бывают непродолжительными и проходящими, но в тоже время могут свидетельствовать о применении слишком высокой дозы.

Также встречаются: ациклические кровянистые выделения, кровотечения "прорыва", метроррагия.

Сообщается о других нежелательных реакциях, возникших на фоне монотерапии эстрогенами или комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желчнокаменная болезнь.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): доброкачественные и злокачественные эстрогенозависимые неоплазии, в т.ч. рак эндометрия (дополнительную информацию см. в разделах "Противопоказания" и "Особые указания").

Нарушения психики: деменция при начале ЗГТ в непрерывном режиме после 65 лет (см. раздел "Особые указания").

Со стороны половых органов и молочной железы: повышение либидо.

Со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, геморрагическая пурпура.

Существуют данные о развитии риска рака молочной железы, рака яичников, риска венозной тромбоэмболии, риска ИБС, риска ишемического инсульта (подробная информация представлена в разделе "Особые указания").

Местные реакции: иногда - болезненность, гиперемия, припухлость, зуд.

Очень редко: образование антител к соматропину.

Редко: доброкачественная внутричерепная гипертензия (сильная головная боль, тошнота, рвота).

Возможно: эпифизиолиз головки бедренной кости. У взрослых пациентов при заместительной гормонотерапии в 10% - задержка жидкости в организме с развитием периферических отеков, боли в суставах, мышечные боли, парестезии (появлялись в начале терапии и обычно исчезали в процессе лечения). У взрослых с дефицитом гормона роста, диагностированном в детстве, отмечается меньше побочных эффектов по сравнению с теми, у которых дефицит гормона роста возник в зрелом возрасте.

Следующие побочные эффекты описаны в литературе при применении соматропина (однако до настоящего времени они не отмечены при применении препарата Сайзен ): слабость, усталость, гинекомастия, отек диска зрительного нерва (обычно наблюдается в течение первых 8 нед. лечения, наиболее часто бывают у больных с синдромом Шерешевского-Тернера); панкреатит (боли в животе, тошнота, рвота); средний отит и нарушение слуха (у больных с синдромом Шерешевского-Тернера); подвывих бедра у детей (прихрамывание, боль в бедре и колене); лейкемоидные реакции, ускорение роста существовавшего ранее невуса (возможна малигнизация); прогрессирование сколиоза (у больных с чрезмерно быстрым ростом).

Со стороны лабораторных показателей: повышение содержания в крови неорганического фосфата, паратиреоидного гормона и активности ЩФ.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Большинство пациентов хорошо переносят терапию препаратом. Пациенты или родители ребенка должны сообщать врачу о появлении перечисленных выше или любых других побочных эффектов.

Препарат Овестин содержит эстриол - аналог естественного женского гормона. Он восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде и ослабляет симптомы постменопаузы. Наиболее эффективен эстриол в лечении мочеполовых расстройств. В случае атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочеполового тракта эстриол способствует нормализации эпителия мочеполового тракта и способствует восстановлению нормальной микрофлоры и физиологического рН во влагалище. В результате чего он повышает сопротивляемость эпителиальных клеток мочеполового тракта к инфекции и к воспалению, снижая такие жалобы, как болезненность при половом акте, сухость, зуд во влагалище, уменьшает вероятность возникновения вагинальных инфекций и инфекций мочевого тракта, способствует нормализации мочеиспускания и предотвращает недержание мочи.

В отличие от других эстрогенов эстриол обладает коротким периодом действия, поскольку в ядрах клеток эндометрия он удерживается в течение короткого промежутка времени. Предполагается, что одноразовое введение суточной дозы не вызывает пролиферации эндометрия. Поэтому не требуется циклического введения прогестагена и не возникает кровотечений отмены. Кроме того, показано, что эстриол не увеличивает маммографической плотности.

Рекомбинантный соматотропный гормон, полученный методом генной инженерии с использованием линии клеток млекопитающих. Идентичен по своему составу и действию гипофизарному гормону роста человека - соматропину (одноцепочный полипептид, состоящий из 191 аминокислотного остатка). Обладает анаболическими и антикатаболическими свойствами, воздействуя не только на рост, но и на процессы метаболизма.

Воздействуя на эпифиз трубчатых костей, стимулирует рост костей скелета. Регулирует белковый обмен, стимулирует транспорт аминокислот в клетку и синтез белка.

Всасывание

Интравагинальное введение эстриола обеспечивает оптимальную биодоступность в месте действия. Эстриол также всасывается и попадает в общий кровоток, что проявляется быстрым увеличением концентрации несвязанного эстриола в плазме. C_max в плазме наблюдается через 1-2 ч после введения.

После вагинального применения 0.5 мг эстриола максимальная концентрация С_max составляет приблизительно 100 пг/мл, минимальная концентрация С_min - примерно 25 пг/мл, а средняя концентрация С_ср - примерно 70 пг/мл. После 3 недель ежедневной аппликации 0.5 мг вагинального эстриола величина С_ср уменьшилась до 40 пг/мл.

Распределение

В плазме почти весь (90%) эстриол связан с альбумином и в отличие от других эстрогенов практически не связан с глобулином, связывающим половые гормоны.

Метаболизм и выведение

Метаболизм эстриола заключается в основном в переходе в конъюгированное и неконъюгированное состояние при кишечно-печеночной циркуляции.

Эстриол, будучи конечным продуктом метаболизма, в основном выводится с мочой в связанном виде. Только небольшая часть (± 2%) выводится с калом в основном в виде несвязанного эстриола. Т_1/2 составляет примерно 6-9 ч.

Фармакокинетика в дозах, не превышающих 2.67 мг (8 МЕ), линейна, в более высоких дозах линейность нарушается без каких-либо клинических проявлений.

Всасывание и распределение

Абсолютная биодоступность при п/к введении составляет 70-90%. C_max наблюдается через 4 ч и возвращается к первоначальному уровню через 24 ч после введения. После в/в введения V_d составляет 7 л/кг, общий клиренс - 15 л/ч.

Кумуляция не наблюдается.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в почках и печени. Выводится с желчью. T_1/2 составляет 2-4 ч.

Препарат Овестин противопоказан при беременности. В случае возникновения беременности во время терапии препаратом Овестин , лечение необходимо немедленно отменить. Результаты большинства эпидемиологических исследований, проведенных к настоящему времени относительно непреднамеренного воздействия эстрогенов на плод, свидетельствуют об отсутствии тератогенных или фетотоксических эффектов.

Препарат Овестин не рекомендуется назначать в период кормления грудью. Эстриол выводится с грудным молоком и может уменьшать образование молока.

Препарат противопоказан к применению при беременности, т.к. в настоящее время недостаточно данных о безопасности применения гормона роста в этот период.

При необходимости применения препарата Сайзен в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Имеются данные о возможном выделении соматропина с грудным молоком.

Применяется у детей по показаниям согласно режиму дозирования.

Для лечения климактерических симптомов ЗГТ необходимо назначать только в отношении симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо не менее одного раза в год проводить тщательную оценку риска и пользы лечения и ЗГТ следует продолжать только в течение времени, пока польза превышает риск.

Существует ограниченное количество доказательств риска ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Ввиду низкого абсолютного риска у более молодых женщин, соотношение польза-риск у них благоприятнее, чем у более пожилых.

Медицинское обследование/наблюдение

Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез. Руководствуясь полученным анамнезом, противопоказаниями и предупреждениями по применению, необходимо провести клиническое обследование, включая обследование органов малого таза и молочных желез. Во время лечения рекомендуется проводить периодические медицинские осмотры, частота и характер которых индивидуальны. Женщины должны быть информированы о необходимости сообщения врачу об изменениях в молочных железах (см. ниже "Рак молочной железы"). Исследования, включая соответствующие методы визуализации, например маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятыми в настоящее время стандартами обследования и в зависимости от каждого конкретного случая.

Причины для немедленной отмены терапии

Терапию следует прекратить в случае выявления противопоказаний и при возникновении следующих состояний:

• желтуха или ухудшение функции печени;
• значительное повышение АД;
• возникновение головной боли по типу мигрени;
• беременность.

Гиперплазия эндометрия и карцинома

Для предупреждения стимуляции эндометрия суточная доза препарата не должна делиться на несколько приемов и превышать 8 мг эстриола. Кроме того, в одном эпидемиологическом исследовании было выявлено, что длительный прием эстриола в низких дозах может повышать риск рака эндометрия. Риск возрастает по мере увеличения продолжительности лечения и возвращается к исходным значениям через год после отмены препарата. В основном, повышается риск малоинвазивных и высокодифференцированных опухолей.

У женщин с интактной маткой рекомендуются следующие меры предосторожности:

• всю суточную дозу необходимо принимать единовременно;
• пациентка должна быть информирована о необходимости связаться с лечащим врачом в случае начала вагинального кровотечения (данный симптом во всех случаях требует обследования);
• при длительном лечении состояние эндометрия необходимо оценивать хотя бы 1 раз в год либо назначать прогестагены, по крайней мере, на 12-14 дней каждого календарного месяца.

При принятии решения в пользу контроля состояния эндометрия либо в пользу назначения прогестагенов следует принимать во внимание увеличение риска рака молочной железы при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами. Данных о том, что монотерапия эстрогенами повышает риск рака молочной железы, в настоящее время нет.

Рак молочной железы

Заместительная гормональная терапия может увеличивать маммографическую плотность. Это может усложнять радиологическое обнаружение рака молочной железы. Клинические исследования показали, что вероятность развития увеличенной маммографической плотности была ниже у пациенток, получавших лечение эстриолом, нежели у пациенток, получавших лечение другими эстрогенами.

Обобщенные доказательства свидетельствуют об увеличенном риске рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами и, возможно, монотерапию эстрогенами.

У женщин, получающих комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами более 5 лет, отмечено увеличение риска рака молочной железы в 2 раза.

При монотерапии эстрогенами любое увеличение риска существенно ниже, чем при их сочетании с прогестагенами.

Уровень риска зависит от длительности ЗГТ.

Неизвестно, представляет ли препарат Овестин такой же риск. В недавно проведенном популяционном исследовании случай-контроль с участием 3345 женщин с инвазивным раком молочной железы и 3454 женщин в контрольной группе показано, что применение эстриола, в отличие от других эстрогенов, не было связано с повышенным риском развития рака молочной железы. Поэтому важно, чтобы риск развития рака молочной железы был обсужден с пациенткой и соотнесен с известной пользой ЗГТ.

Рак яичников

Рак яичников развивается значительно реже, чем рак молочной железы. Длительная монотерапия эстрогенами (по крайней мере, 5-10 лет) была сопряжена с небольшим увеличением риска рака яичников. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что комбинированная ЗГТ может повышать риск рака яичников сходным образом либо незначительно. Неизвестно, отличается ли риск при длительном приеме низкоактивных эстрогенов (таких, как Овестин ) от такового при монотерапии другими эстрогенами.

Венозные тромбоэмболии

ЗГТ связана с увеличением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии, в 1.3-3 раза. ВТЭ наиболее вероятны в течение первого года применения ЗГТ, чем в более поздние сроки. В отношении препарата Овестин подобный риск не известен.

У пациенток с подтвержденной тромбофилией риск возникновения ВТЭ высокий, а ЗГТ может дополнительно его увеличивать. В связи с этим таким женщинам ЗГТ противопоказана (см. раздел "Противопоказания").

Обычно признанными факторами риска ВТЭ является прием эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), беременность/послеродовый период, системная красная волчанка и рак. Не существует единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ. После любого хирургического вмешательства необходимо проводить профилактику ВТЭ. Если длительная иммобилизация связана с плановой операцией, необходимо временно отменить ЗГТ за 4-6 недель до операции. Лечение следует возобновить после того, как женщина начнет ходить.

Если Овестин назначен в качестве пред- и послеоперационного лечения, следует рассмотреть вопрос о профилактике тромбозов.

При отсутствии ВТЭ в анамнезе, но при наличии тромбоза в молодом возрасте у ближайших родственников пациентки, ей можно предложить провести скрининговое обследование, предварительно обсудив все его ограничения (скрининг позволяет выявить только ряд тромбофилических нарушений). При выявлении тромбофилического дефекта, не соответствующего заболеванию у родственников, либо при обнаружении "тяжелого" дефекта (например, дефицита антитромбина, протеина S или протеина С, либо сочетания этих дефектов) ЗГТ противопоказана.

В отношении женщин, которые уже получают лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения польза-риск ЗГТ.

Если после начала лечения препаратом Овестин развивается ВТЭ, то лечение препаратом необходимо прекратить. Пациентки должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу, если они почувствуют возможные признаки тромбоэмболии (например, болезненный отек ноги, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено результатов, которые свидетельствовали бы о том, что комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами и монотерапия эстрогенами могут предупреждать развитие инфаркта миокарда у женщин с ИБС и без нее.

Монотерапия эстрогенами:

• по данным рандомизированных контролируемых исследований у женщин с удаленной маткой риск ИБС при монотерапии эстрогенами не увеличивается.

Риск ИБС несколько увеличивается при комбинированной ЗГТ эстрогенами и прогестагенами у пациенток старше 60 лет.

Ишемический инсульт

Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами и монотерапия эстрогенами сопряжены с увеличением риска ишемического инсульта в 1.5 раза. Относительный риск с возрастом и со временем после наступления менопаузы не меняется. Однако исходный риск инсульта в большой степени зависит от возраста, и общий риск инсульта на фоне ЗГТ с возрастом увеличивается. Риск геморрагического инсульта при ЗГТ не увеличивается.

Другие состояния

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациентки с нарушением функции почек и сердечно-сосудистой недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Эстриол является слабым антагонистом гонадотропина и не оказывает других значимых влияний на эндокринную систему.

Когнитивная функция на фоне ЗГТ не улучшается. Получено свидетельство о повышенном риске развития деменции у женщин, начавших применять комбинированную терапию или монотерапию в непрерывном режиме после 65 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияния препарата Овестин на концентрацию и внимание не отмечено.

Лечение препаратом Сайзен должно проводиться под постоянным контролем врача, имеющего опыт в диагностике и лечении больных с недостаточностью гормона роста.

Через некоторое время после введения препарата Сайзен возможно снижение концентрации глюкозы в крови, что может сопровождаться кратковременной дрожью или головокружением. В течение последующих 2-4 ч концентрация глюкозы в крови может возрасти. Поскольку лечение гормоном роста может вызвать нарушение толерантности к глюкозе, необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови. При сахарном диабете или наследственной предрасположенности к данному заболеванию необходим тщательный врачебный контроль в процессе применения препарата Сайзен и в случае необходимости - коррекция гипогликемической терапии.

Во время лечения препаратом Сайзен возможно развитие гипотиреоза, поэтому следует периодически проводить функциональные пробы щитовидной железы. При развитии гипотиреоза во время курса лечения гормоном роста следует назначить заместительную терапию препаратами гормонов щитовидной железы.

При наличии у ребенка в анамнезе опухоли мозга необходимо регулярно проводить обследование на предмет рецидива. В настоящее время нет данных о повышении вероятности рецидива новообразований на фоне лечения препаратом Сайзен .

У некоторых детей с дефицитом гормона роста развивался лейкоз (независимо от того, получали ли они гормон роста или нет), т.е. при данном заболевании наблюдается повышенный риск развития лейкоза по сравнению с детьми без недостаточности гормона роста. Причинно-следственные связи применения гормона роста с этими явлениями не установлены.

При появлении на фоне применения препарата сильной или рецидивирующей головной боли, нарушения зрения, тошноты и/или рвоты следует провести осмотр глазного дна (фундоскопию) для выявления отека диска зрительного нерва. При подтверждении отека следует предположить наличие доброкачественной внутричерепной гипертензии. В этом случае необходимо прекратить применение гормона роста, в дальнейшем возможно возобновление применения препарата. При повторном возникновении симптомов внутричерепной гипертензии Сайзен следует отменить.

Поражение бедренной кости чаще возникает у детей с нарушениями со стороны эндокринной системы или почек. При хронической почечной недостаточности ребенка необходимо регулярно обследовать на предмет поражения костей. Перед началом лечения следует сделать рентгенографию бедренной кости. Пациенты должны быть предупреждены о том, что если во время лечения препаратом Сайзен появляются хромота или боли в бедренных или коленных суставах, они должны немедленно обратиться к врачу.

У детей с хронической почечной недостаточностью следует прекратить лечение на время трансплантации почки.

У детей с диагнозом задержка роста в результате внутриутробной задержки роста перед началом лечения следует исключить другие причины отставания в росте. У этой категории пациентов перед началом лечения следует натощак определить уровень инсулина и глюкозы в сыворотке крови и проводить эти исследования ежегодно. При наличии сахарного диабета лечение препаратом Сайзен не рекомендуется.

У детей с диагнозом задержка роста в результате внутриутробной задержки роста перед началом лечения и затем 2 раза в год рекомендуется определять уровень инсулиноподобного фактора роста I. Финальный рост детей с данным диагнозом не будет достигнут, если лечение препаратом Сайзен прекратить до момента достижения конечного роста.

Введение препарата в одно и то же место в течение длительного времени может вызвать повреждение этого участка кожи. Важно постоянно менять место введения препарата. Гормон роста не следует применять в случае ургентных состояний.

Пациенты старше 60 лет, у которых проводится длительная терапия препаратом Сайзен , должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку опыт применения препарата у пациентов пожилого возраста недостаточен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сайзен не влияет на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами.

Не было отмечено случаев взаимодействия препарата Овестин с другими лекарственными средствами. Вместе с тем известны данные об усилении фармакологического эффекта ГКС, гиполипидемических средств при совместном применении с эстрогенами. При необходимости доза ГКС может быть снижена.

Возможно ослабление эффектов препаратов мужских половых гормонов, антикоагулянтов, антидепрессантов, диуретических, гипотензивных и гипогликемических лекарственных средств.

Барбитураты, противоэпилептические лекарственные средства (карбамазепин, фенитоин), антиретровирусные препараты невирапин и эфавиренз, растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum Perforatum), усиливают метаболизм стероидных гормонов. Ритонавир и нелфинавир проявляют индуцирующие свойства при одновременном применении со стероидными гормонами. С клинической точки зрения увеличение метаболизма эстрогенов может привести к снижению эффективности препарата Овестин и изменению характера маточных кровотечений.

Антибиотики (гризеофульвин, ампициллин, рифампицин), лекарственные средства для общей анестезии, наркотические анальгетики, анксиолитики, противоэпилептические лекарственные средства, некоторые гипотензивные лекарственные средства, этанол снижают эффективность эстрогенов.

Фолиевая кислота и препараты гормонов щитовидной железы усиливают действие эстриола.

Эстриол может изменять эффективность пероральных антикоагулянтов, увеличивать фармакологический эффект сукцинилхолина, теофиллина, фолеандомицина.

Одновременное применение ГКС может подавлять рост и, таким образом, ингибировать эффект препарата Сайзен . На эффективность препарата (в отношении конечного роста) также может оказывать влияние сопутствующая терапия другими гормональными препаратами (например, гонадотропином, анаболическими стероидами, эстрогенами и гормонами щитовидной железы).

В настоящее время лекарственные средства, несовместимые с препаратом Сайзен не известны.

Острая токсичность эстриола у животных очень низкая. Передозировка препаратом Овестин при вагинальном введении маловероятна. Однако в случае попадания больших количеств препарата в ЖКТ может развиться тошнота, рвота и прекращение кровотечений у женщин.

Лечение: специфического антидота нет. При необходимости следует проводить симптоматическое лечение.

Сообщения о случаях острой передозировки отсутствуют.

Симптомы: при применении дозы, превосходящей рекомендуемую, возможна гипогликемия. При длительной передозировке могут появиться признаки и симптомы, характерные для избытка гормона роста - активный рост костной ткани, особенно кистей рук, ступней и челюстей, а также развитие гипотиреоза, снижение кортизола в крови.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.