Овунон и Рыбий жир

Для приема внутрь: гипо- и авитаминоз A и D (частые респираторные заболевания, реконвалесценция, нарушение роста костей, снижение зрения, нарушение структуры кожи, волос, ногтей, зубов, рахит); профилактика и лечение остеопатий различного генеза: остеомаляция, остеопороз, период восстановления после оперативных вмешательств по поводу “ложных” суставов с явлениями замедленной консолидации переломов, для стимуляции образования костной мозоли; профилактика атеросклероза и его сосудистых осложнений, гиперлипидемия.

В составе комплексной терапии: заболевания глаз (пигментный ретинит, ксерофтальмия, кератомаляция, конъюнктивит, экзематозное поражение век).

Для местного применения - раны, термические и химические ожоги кожи и слизистых оболочек.

Препарат принимают внутрь по специальной схеме 1 раз/сут.

Разовая доза - этинилэстрадиол 30 мкг + хлормадинона ацетат 2 мг.

Внутрь. Препарат рекомендуется принимать во время еды.

Режим дозирования: детям с 3-х месяцев - 1/2 чайной ложки (2,5 мл) в день; детям в возрасте 1 года - 1 чайную ложку (5 мл) в день; детям с 2 лет - по 1-2 чайные ложки в день; детям с 3 до 6 лет - по 1 десертной ложке (10 мл) в день; детям с 7 лет и взрослым - по 1 столовой ложке (15 мл) в день. Курс лечения назначает лечаший врач в зависимости от показаний к применению.

1 г препарата содержит: от 350 до 1000 ME витамина А, от 50 до 100 ME витамина D.

1 мл препарата содержит: от 320 до 927 ME витамина А, от 45,85 до 92,7 ME витамина D.

5 мл препарата содержит: от 1600 до 4635 ME витамина А, от 229,25 до 463,5 ME витамина D.

10 мл препарата содержит: от 3200 до 9270 ME витамина А, от 458,5 до 927 ME витамина D.

15 мл препарата содержит: от 4800 до 13905 ME витамина А, от 687,75 до 1390,5 витамина D.

Прием препарата противопоказан при наличии следующих состояний/факторов риска/заболеваний:

• наличие тромбозов (венозных и артериальных) в настоящее время или в анамнезе (например, тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения);
• наличие первых признаков тромбоза, тромбофлебита или симптомов тромбоэмболии (например, транзиторные ишемические атаки, стенокардия);
• планируемое хирургическое вмешательство (как минимум за 4 недели до него) и период иммобилизации, например, после травмы (в т.ч. после наложения гипсовых повязок), и в течение не менее 2 недель после восстановления полной двигательной активности;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• сахарный диабет, не поддающийся адекватному контролю;
• неконтролируемая артериальная гипертензия или значимое увеличение АД (выше 140/90 мм рт.ст.);
• наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию венозных или артериальных тромбозов, в т.ч. повышенная устойчивость организма к активированному протеину С (АРС-резистентность); недостаточность антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• острые или хронические заболевания печени тяжелой степени (до нормализации показателей функции печени);
• генерализованный зуд, холестаз, особенно в период предыдущей беременности или приема половых гормонов в анамнезе;
• синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора, состояния/заболевания, сопровождающиеся нарушением оттока желчи;
• наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени;
• выраженные боли в эпигастрии, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения;
• впервые выявленная порфирия или ее рецидив (все три формы, в особенности приобретенная порфирия);
• наличие гормонозависимых злокачественных заболеваний, в т.ч. в анамнезе (например, матки или молочных желез), или подозрение на них;
• выраженные нарушения метаболизма липидов;
• панкреатит (в настоящее время или в анамнезе) в сочетании с тяжелыми формами гипертриглицеридемии;
• впервые возникшие приступы мигренозной боли или частые тяжелые головные боли;
• мигрень в сочетании с локальной неврологической симптоматикой (ассоциированная мигрень);
• острые сенсорные нарушения, например, нарушения зрения и слуха;
• двигательные нарушения (в частности, парез);
• увеличение числа приступов эпилепсии;
• тяжелая депрессия;
• отосклероз во время предыдущих беременностей;
• аменорея неясной этиологии;
• гиперплазия эндометрия;
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• беременность или подозрение на нее;
• период грудного вскармливания;
• курение в возрасте старше 35 лет;
• наличие выраженного или множественных факторов риска развития артериальных и венозных тромбозов (увеличение возраста, курение, тяжелая дислипопротеинемия, ожирение с ИМТ >30 кг/м², наличие в семейном анамнезе венозной или артериальной недостаточности у родственников 1-й линии родства, заболевания клапанов сердца, бактериальный эндокардит, фибрилляция предсердий, оперативные вмешательства на нижних конечностях и в области таза, нейрохирургические операции, обширная травма, авиаперелет длительностью более 4 ч);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью

При наличии следующих состояний/факторов риска/заболеваний в настоящее время или в анамнезе, применение препарата требует тщательного медицинского наблюдения, оценки потенциального риска и ожидаемой пользы: эпилепсия; рассеянный склероз; судорожный синдром (тетания); мигрень без очаговой неврологической симптоматики; бронхиальная астма; сердечная или почечная недостаточность; малая хорея; сахарный диабет с неосложненным течением; заболевания печени легкой и средней степени тяжести (при нормальных показателях функции печени); нарушение метаболизма липидов; дислипопротеинемия; аутоиммунные заболевания (включая системную красную волчанку); ожирение (ИМТ <30 кг/м²); контролируемая артериальная гипертензия; эндометриоз; варикозная болезнь; флебит поверхностных вен нижних конечностей; нарушение свертывающей системы крови; мастопатия; миома матки; герпес беременных; депрессия; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• идиопатическая гиперкальцемия;
• гиперкальциурия;
• острые и хронические заболевания печени и почек;
• хронический панкреатит;
• мочекаменная болезнь;
• гипервитаминоз А и D;
• туберкулез легких (активная форма);
• желчекаменная болезнь;
• длительная иммобилизация (большие дозы);
• тиреотоксикоз;
• острые воспалительные заболевания кожи;
• саркоидоз и другие гранулематозы;
• беременность, период грудного вскармливани;
• детский возраст до 7 лет.

С осторожностью: органические поражения сердца, сердечная недостаточность II-III стадии, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, атеросклероз, алкоголизм, гипотиреоз, пожилой возраст.

При приеме комбинации хлормадинон+этинилэстрадиол наиболее часто встречающимися побочными реакциями (более 20% случаев) являются прорывные кровотечения, кровянистые выделения из влагалища, головная боль и неприятные ощущения в области молочных желез. Частота ациклических кровотечений обычно уменьшается по мере увеличения продолжительности приема.

Частота встречаемости побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность к компонентам препарата, включая аллергические реакции со стороны кожи; редко - крапивница.

Со стороны обмена веществ: нечасто - изменения липидного состава крови, включая гипертриглицеридемию.

Со стороны психики: часто - депрессивное состояние, нервозность, раздражительность; нечасто - снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, мигрень (и/или ее усиление).

Со стороны органа зрения: часто - расстройства зрения; редко - конъюнктивит, непереносимость контактных линз.

Со стороны органа слуха: редко - внезапная потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - повышение АД, понижение АД, сердечно-сосудистый коллапс, варикозная болезнь вен, артериальные или венозные тромбоэмболические осложнения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота; нечасто - боли в животе, метеоризм, диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - угревая сыпь; нечасто - нарушения пигментации, хлоазма, выпадение волос, сухость кожи, гипергидроз; редко - экзема, эритема, зуд кожи, усиление псориаза, гипертрихоз; очень редко - узловатая эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - чувство тяжести; нечасто - боль в спине, мышечные расстройства.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - усиление слизистых выделений из влагалища, болезненное менструальноподобное кровотечение, отсутствие менструальноподобного кровотечения; часто - боли в нижней части живота; нечасто - галакторея, фиброаденома молочной железы, вагинальный кандидоз; редко - увеличение молочных желез, вульвовагинит, обильное менструальноподобное кровотечение, предменструальный синдром.

Прочие: часто - усталость, отеки, увеличение массы тела.

При применении комбинированных пероральных контрацептивов, включая содержащий 0.03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата, также отмечались следующие нежелательные эффекты:

• повышение риска венозной и артериальной тромбоэмболии (например, тромбоз вен, тромбоэмболия легочной артерии, цереброваскулярные нарушения, инфаркт миокарда), риск может усиливаться дополнительными факторами;
• повышение риска заболевания желчевыводящих путей;
• в редких случаях повышение риска развития доброкачественных новообразований печени (и еще реже - злокачественных новообразований печени); единичные случаи могут приводить к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям;
• обострение хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).

При применении лекарственного средства в рекомендуемых дозах побочных явлений обычно не наблюдается. Возможны аллергические реакции, снижение свертываемости крови.

Комбинированный контрацептивный препарат для приема внутрь. Длительное применение препарата приводит к уменьшению секреции ФСГ и ЛГ и, следовательно, к подавлению овуляции. Одновременно происходит пролиферация эндометрия и его секреторная трансформация, препятствующие имплантации оплодотворенной яйцеклетки, повышается вязкость слизистого секрета шейки матки, что сопровождается затруднением прохождения сперматозоидов через цервикальный канал и нарушением их подвижности.

Хлормадинона ацетат - гестаген, обладающий антиандрогенными свойствами, действие которого основывается на способности замещать андрогены на специфических рецепторах, исключая и ослабляя эффект эндогенных и экзогенных андрогенов. Индекс Перля равен 0.291-0.698, в зависимости от того, насколько тщательно женщина соблюдает режим приема препарата. Суточная доза хлормадинона, обеспечивающая полное подавление овуляции, составляет 1.7 мг. Необходимая доза на цикл - 25 мг.

Этинилэстрадиол - синтетический эстроген. Значительно увеличивает продукцию глобулина, связывающего половые гормоны, тем самым, снижая количество свободного тестостерона в плазме крови. Взаимодействует со специализированными рецепторами эстрогенов в органах-мишенях (маточных трубах, шейке матки, влагалище, наружных половых органах, выводящих протоках молочных желез), вызывает пролиферацию эндометрия. Ингибирует секрецию кожных потовых желез.

Помимо надежного противозачаточного действия, положительное действие препарата проявляется в нормализации менструального цикла, снижении выраженности проявления предменструального синдрома, частоты возникновения железодефицитной анемии, дисменореи, функциональных кист яичников, эктопической беременности, злокачественных образований эндометрия и яичников, некоторых форм доброкачественных заболеваний молочных желез и воспалительных заболеваний органов малого таза.

Капсулы "Рыбий жир" - лекарственное средство животного происхождения, действие которого определяется свойствами входящих в его состав витаминов А и D.

Витамин А - жирорастворимый витамин, играет важную роль в окислительно-восстановительных процессах, участвует в синтезе мукополисахаридов, белков, липидов. Участвует в формировании зрительных пигментов, необходимых для нормального сумеречного и цветового зрения: обеспечивает целостность эпителиальных тканей, регулирует рост костей.

Витамин D стимулирует всасывание кальция и фосфора в кишечнике, реабсорбцию кальция и фосфора в почках, транспорт кальция через мембраны клетки, регулирует сохранение структуры костей. Также оказывает положительное влияние на развитие иммунной системы, пролиферацию и дифференциацию клеток, синтез липидов и ряда гормонов, функциональную активность сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта, снижает уровень паратиреоидного гормона в крови. Он необходим для нормального функционирования паращитовидных желез, принимает участие в синтезе аденозинтрифосфорной кислоты.

Хлормадинона ацетат

После приема препарата внутрь быстро и полностью всасывается. С_max достигается через 1-2 ч. Более 95% хлормадинона ацетата связывается с белками плазмы крови человека, преимущественно с альбумином.

Различные процессы восстановления, окисления и связывания с глюкуронидами и сульфатами приводят к образованию множества метаболитов. Основными метаболитами в плазме крови являются 3-альфа и 3-бета-гидрокси-хлормадинона ацетат с Т_1/2, существенно не отличающимся от неметаболизированного хлормадинона ацетата. 3-гидрокси-метаболиты имеют антиандрогенную активность, схожую с активностью самого хлормадинона ацетата. В моче метаболиты содержатся в основном в форме конъюгатов. После ферментативного расщепления основным метаболитом становится 2-альфа-гидрокси-хлормадинона ацетат, также образуются 3-гидрокси-метаболиты и дигидроксиметаболиты.

Средний Т_1/2 из плазмы крови составляет приблизительно 34 ч (после приема однократной дозы) и около 36-39 ч (при многократном применении). При применении внутрь хлормадинона ацетат и его метаболиты выводятся в приблизительно равных количествах почками и через кишечник.

Этинилэстрадиол

Быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь, достигая С_max в плазме крови через 1.5 ч. Вследствие пресистемного связывания и метаболизма в печени абсолютная биодоступность составляет около 40% и подвержена сильной индивидуальной вариабельности (20-65%). Имеющиеся в литературе сведения о концентрации этинилэстрадиола в плазме крови сильно варьируют. Около 98% этинилэстрадиола связывается с белками плазмы крови, практически исключительно с альбумином.

Как и естественные эстрогены, этинилэстрадиол биотрансформируется через гидроксилирование ароматического кольца (медиатором является система цитохрома Р450). Основным метаболитом является 2-гидрокси-этинилэстрадиол, который трансформируется до других метаболитов и конъюгатов. Этинилэстрадиол подвергается пресистемному связыванию как в слизистой оболочке тонкого кишечника, так и в печени. В моче находят, в основном, глюкурониды, а в желчи и плазме крови - сульфаты.

Средний Т_1/2 из плазмы крови составляет приблизительно 12-14 ч. Этинилэстрадиол выводится почками и через кишечник в соотношении 2:3. Сульфат этинилэстрадиола, выводимый с желчью после гидролиза кишечными бактериями, подвергается кишечно-печеночной рециркуляции.

Всасывание

Ретинол абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (в основном, из двенадцатиперстной и тощей кишки) после эмульгирования желчными кислотами. Поступивший в микро-ворсинки кишки ретинол подвергается эстерификации. Образовавшийся ретинилпальмитат связывается со специфическими липопротеидами, проникает в лимфатические пути и в составе хиломикронов поступает в печень, где захватывается звездчатыми ретикулоэн-дотелиоцитами, а затем гепатоцитами. где хиломикроны расщепляются, освобождая рети-ннлпальмитат, ретинол и ретиналь и образующуюся из него ретиноевую кислоту. Ретинол связывается со специфическим белком, поступает в кровь, соединяется с альбуминами и транспортируется к различным органам.

Абсорбция витамина D происходит в проксимальном отделе тонкого кишечника, обязательно в присутствии желчи. Часть витамина D абсорбируется в средних отделах тонкого кишечника и незначительная часть - в подвздошной кишке. После абсорбции холекаль-циферол обнаруживается в составе хиломикронов в свободном виде и лишь частично в форме эфира. В крови большая его часть находится в связанном состоянии с гамма-глобулинами и альбуминами.

Распределение

Ретинол распределяется в организме неравномерно: наибольшее количество находится в печени и сетчатке глаза, меньшее - в почках, сердце, легких, лактирующей молочной железе, в надпочечниках. Ретинол депонируется в виде ретинолпальмитата, запасы его медленно, но постоянно обновляются. В тканях ретинол локализуется преимущественно в микросомальной фракции, митохондриях, лизосомах, в мембранах клеток и органелл. Витамин D в большом количестве накапливается в костях, в меньшем - в печени, мышцах, крови, гонком кишечнике, особенно долго сохраняется в жировой ткани. В незначительных количествах проникает в трудное молоко.

Метаболизм и выведение

Ретинол связывается с глюкуроновой кислотой: DЗ-глюкуронат подвергается печеночной циркуляции и окислению до ретинала и ретиноевой кислоты. Ретиноевая кислота подвергается дскарбоксилироваиию и связывается с глюкуроповой кислотой, в дальнейшем экс-кретируясь с желчью и калом. Период полувыведения ретинола очень длинный и измеряется от нескольких недель до нескольких месяцев. Ретиноевая кислота и другие водорастворимые метаболиты также экскретируются с мочой и калом.

Основные процессы биотрансформации витамина D происходят в коже, печени и почках. В коже под действием ультрафиолетового облучения образуется витамин D3 из предшественников. В печени витамин D, гидроксилируясь. превращается в 25-оксихолекальциферол (25-OH-D3). Последний в почках с участием иаратгормона переходит в самый активный метаболит витамина D - кальцитриол, или 1,25-дигидрооксихолекальциферол (25(OH)2-D3). Период полувыведения витамина D) из организма составляет около 19 дней. Он выводится путем экскреции с желчью, первоначально в кишечник (15-30% от введенной дозы в течение суток), где подвергается энтеро-гепатической циркуляции (повторное всасывание). Оставшаяся часть выводится с калом.

Применение препарата во время беременности противопоказано. Перед тем, как начать применение препарата, необходимо исключить наличие беременности. При наступлении беременности прием препарата следует немедленно прекратить. Имеющиеся к настоящему времени данные не содержат сведений о развитии тератогенного или эмбриотоксического действия у женщин, которые случайно принимали во время беременности препараты, содержащие эстрогены и прогестероны в такой же комбинации, как и в комбинированном препарате.

Применение препарата противопоказано в период грудного вскармливания, поскольку препарат уменьшает количество вырабатываемого молока и изменяет его состав. Небольшие количества гормонов, входящие в состав препарата, и/или их метаболиты проникают в грудное молоко и могут оказывать влияние на организм ребенка.

Курение повышает риск развития тяжелых нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении комбинированных пероральных контрацептивов. Риск повышается с возрастом и зависит от количества выкуриваемых сигарет. Риск более выражен у женщин в возрасте старше 35 лет. Курящим женщинам в возрасте старше 35 лет следует использовать другие методы контрацепции.

При применении комбинированных пероральных контрацептивов увеличивается риск развития серьезных заболеваний: инфаркта миокарда, тромбозов/тромбоэмболии, цереброваскулярных нарушений и новообразований печени. Другие факторы риска, такие как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет отчетливо увеличивают риск заболеваемости и смертности. При наличии одного из вышеперечисленных заболеваний/факторов риска необходимо взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения препарата, а также обсудить это с женщиной до того, как она начнет прием данного препарата. Если эти заболевания или факторы риска возникают или прогрессируют во время применения препарата, женщине следует проконсультироваться со своим лечащим врачом. Врач должен принять решение о том, следует ли продолжить или прекратить лечение.

Тромбоэмболии и другие сосудистые заболевания

Отмечено, что существует взаимосвязь между приемом комбинированных пероральных контрацептивов и увеличением риска венозных и артериальных тромбоэмболических заболеваний, например, инфаркта миокарда, цереброваскулярных нарушений, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Эти осложнения встречаются редко.

В крайне редких случаях при приеме пероральных контрацептивов сообщалось о тромбозе сосудов редких локализаций (печень, брыжейка, почки, мозг, сетчатка глаза). Прием комбинированных пероральных контрацептивов приводит к повышению риска возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Риск ВТЭ наибольший в течение первого года приема. Степень такого риска меньше, чем при беременности, когда частота ВТЭ составляет 60 случаев на 100 000 беременностей. ВТЭ приводит к смертельному исходу в 1-2% случаев.

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений при приеме комбинированных пероральных контрацептивов увеличивается: с возрастом; при наличии тромбоэмболии у родственников (венозная тромбоэмболия у родных братьев, сестер или родителей в относительно молодом возрасте; если предполагается наличие наследственной предрасположенности, рекомендуется направить женщину на консультацию к специалисту до назначения препарата); при длительной иммобилизации; при ожирении (ИМТ >30 кг/м²); при обширных хирургических вмешательствах; при любых операциях на нижних конечностях и в тазовой области; при нейрохирургических операциях; при обширных травмах; при авиаперелете длительностью более 4 ч.

Рекомендуется прекратить прием препарата на весь период иммобилизации и в течение не менее 2 недель после восстановления полной мобильности пациентки.

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений при приеме комбинированных пероральных контрацептивов увеличивается: с возрастом; у курящих; при дислипопротеинемии; ожирении (ИМТ >30 кг/м²); артериальной гипертензии; пороках сердца; фибрилляции предсердий; наличии тромбоэмболии у родственников (артериальные тромбоэмболии у родных братьев, сестер или родителей в относительно молодом возрасте). Если предполагается наличие наследственной предрасположенности, рекомендуется направить женщину на консультацию к специалисту до назначения препарата.

Риск развития тромбоэмболических осложнений увеличивается при наличии выраженного или сочетании нескольких факторов риска.

Другими заболеваниями, влияющими на циркуляцию крови, являются: сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хронические воспаления кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), серповидно-клеточная анемия. При оценке риск/польза следует помнить, что адекватное лечение вышеперечисленных заболеваний может снизить риск тромбоза. Необходимо принимать во внимание повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде.

Нет единого мнения о том, существует ли взаимосвязь между тромбофлебитом поверхностных вен и/или варикозным расширением вен и этиологией венозных тромбоэмболий. При развитии венозного или артериального тромбоза могут возникнуть следующие симптомы: боль в нижних конечностях и/или отек; внезапная сильная боль в грудной клетке, с иррадиацией или без иррадиации в левую руку; внезапная одышка, кашель без видимой причины; внезапная сильная продолжительная головная боль; частичная или полная потеря зрения; диплопия/нарушения речи или афазия; головокружение, коллапс, в некоторых случаях сопровождающиеся фокальным эпилептическим приступом; внезапная слабость или дизестезия (извращение чувствительности) с одной стороны или в одной части тела; двигательные нарушения; острая боль в животе.

Женщины, принимающие препарат, должны быть информированы о том, что при появлении симптомов, напоминающих симптомы тромбоза, необходимо обратиться к лечащему врачу. Препарат следует отменить при подозрении или подтверждении диагноза тромбоза.

Учащение или нарастание тяжести приступов мигрени во время приема препарата (которая может быть предвестником развития или симптомом цереброваскулярного заболевания) является показанием для немедленной отмены препарата.

Опухоли

Отмечено, что применение комбинированных пероральных контрацептивов является фактором риска развития рака шейки матки у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека. Однако пока остается спорным вопрос о степени влияния на результаты этого наблюдения других сопутствующих факторов (например, числа сексуальных партнеров или использования механических контрацептивных средств). Имеются данные о том, что относительный риск (RR=1.24) развития рака молочной железы у женщин, которые принимают комбинированные пероральные контрацептивы, незначительно выше. В течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов уровень риска постепенно снижается и возвращается к возрастному. Поскольку рак молочной железы встречается редко у женщин в возрасте до 40 лет разница между степенью риска рака молочной железы у принимающих в настоящее время и недавно принимавших комбинированные пероральные контрацептивы женщин и степенью общего риска развития заболевания невелика.

Имеются сообщения о развитии в редких случаях доброкачественных, еще в более редких случаях злокачественных опухолей печени во время приема комбинированных пероральных контрацептивов. В отдельных случаях эти опухоли являются причинами развития угрожающих жизни внутрибрюшных кровотечений. В случае появления сильной боли в животе, которая не проходит самостоятельно, гепатомегалии или признаков внутрибрюшного кровотечения, необходимо принять во внимание возможность опухоли печени, и прекратить прием препарата.

Другие заболевания

У многих женщин, принимающих пероральные контрацептивы, отмечается незначительное повышение АД; однако клинически значимое повышение встречается редко. Взаимосвязь между применением пероральных контрацептивов и клинической манифестацией артериальной гипертензии до настоящего времени не подтверждена. Если во время приема препарата появляется клинически значимое повышение АД, препарат следует отменить и провести лечение артериальной гипертензии. Как только показатели АД нормализуются после проведения гипотензивной терапии, прием препарата можно продолжить.

У женщин с указанием в анамнезе на герпес беременных на фоне приема препарата возможен рецидив заболевания. У женщин, в анамнезе или семейном анамнезе которых есть указания на гипертриглицеридемию, на фоне приема препарата возрастает риск развития панкреатита. При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться отмена препарата до нормализации показателей функции печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые диагностированной в течение беременности или приема половых гормонов, необходимо прекратить прием препарата.

Прием комбинированных пероральных контрацептивов может влиять на периферическую инсулинорезистентность или толерантность к глюкозе. Поэтому пациенток с сахарным диабетом и принимающих пероральные контрацептивы следует тщательно наблюдать.

В редких случаях возможно появление хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, предрасположенным к хлоазме, следует избегать пребывания на солнце, а также УФ излучения во время приема препарата.

Медицинское обследование

Перед назначением препарата необходимо провести медицинское обследование и собрать полные данные о здоровье женщины и ее родственников, чтобы выявить противопоказания и факторы риска. Медицинское обследование следует проводить 1 раз в 6 месяцев во время приема препарата. Регулярное медицинское обследование также необходимо в связи с тем, что заболевания, являющиеся противопоказаниями (например, транзиторные ишемические атаки), или факторы риска (например, тромбоз вен или артерий) могут впервые появиться на фоне приема препарата.

Медицинское обследование должно включать измерение АД, обследование молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, включая цитологическое обследование эпителия шейки матки и проведение соответствующих лабораторных тестов.

Женщина должна быть предупреждена о том, что применение пероральных контрацептивов не защищает ее от инфицирования ВИЧ-инфекцией (СПИД) или других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Пропуск приема таблетки, рвота и диарея, длительный одновременный прием определенных лекарственных препаратов или, в очень редких случаях, метаболические нарушения могут снизить эффективность контрацепции.

Влияние на менструальный цикл

Применение всех пероральных контрацептивов может приводить к кровотечениям из влагалища (прорывным кровотечениям и незначительным кровянистым выделениям), особенно в течение первых циклов приема препарата. Поэтому проведение медицинского обследования по поводу нерегулярных циклов следует проводить только после периода адаптации, который продолжается обычно в течение 3 циклов. Если на фоне приема препарата постоянно наблюдаются или впервые появляются прорывные кровотечения, хотя ранее цикл был регулярным, следует провести обследование с целью исключения беременности или органических заболеваний. После исключения беременности или органического заболевания прием препарата можно продолжить или перейти на прием другого препарата.

Ациклические кровотечения могут быть признаком снижения контрацептивной эффективности.

Отсутствие менструальноподобного кровотечения

Как правило, через 21 день приема препарата возникает кровотечение отмены. Иногда, особенно в первые несколько месяцев приема препарата, кровотечения "отмены" могут отсутствовать. Однако это не является свидетельством недостаточного контрацептивного эффекта. Если кровотечение не наступает после приема препарата в течение одного цикла, при условии что не был пропущен ни один прием таблетки с пленочным покрытием, период после завершения приема препарата не превышал 7 дней, не принимались одновременно другие лекарственные препараты, не было рвоты или диареи, прием препарата может быть продолжен. Если при применении препарата инструкции не выполнялись перед первым отсутствием кровотечения отмены, или кровотечение отмены отсутствовало в течение двух последовательных циклов, необходимо исключить беременность для решения вопроса о продолжении приема препарата.

Одновременно с приемом препарата не следует принимать растительные лекарственные средства, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Лабораторные показатели

Во время приема препарата могут произойти изменения некоторых лабораторных показателей, в т.ч. функциональной активности печени, надпочечников и щитовидной железы, концентрации связанных белков в плазме (например, глобулина, связывающего половые гормоны, липопротеинов), показателей углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Характер и степень изменений частично определяются характером и дозой принимаемых гормонов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Гормональные контрацептивные препараты не оказывают влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Лекарственное средство «Рыбий жир» не рекомендуется применять одновременно с другими витаминными препаратами, содержащими витамины А и D, во избежание передозировки данных витаминов.

Продолжительное применение в высоких дозах приводит к хроническому гипервитаминозу. При профилактическом применении витамина D необходимо иметь в виду возможность передозировки, особенно у детей.

В пожилом возрасте потребность в витамине D может возрастать. В одной капсуле препарата содержится 500 ME витамина А и 50 MF, витамина D.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Применение препарата не влияет на способность к управлению транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие этинилэстрадиола, эстрогенного компонента препарата, с другими лекарственными средствами может вызвать повышение или снижение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови. При необходимости длительного лечения этими препаратами, следует перейти на негормональные методы контрацепции. Снижение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови может привести к учащению эпизодов прорывных кровотечений, нарушению цикла и снижению противозачаточной эффективности препарата. Повышение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови может увеличить частоту и тяжесть побочных эффектов.

Лекарственные средства/активные вещества снижающие концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови

• все лекарственные средства, усиливающие моторику ЖКТ (например, метоклопрамид) или нарушающие абсорбцию (например, активированный уголь);
• активные вещества, индуцирующие микросомальные ферменты печени, такие как рифампицин, рифабутин, барбитураты, противосудорожные средства (например, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, топирамат, фелбамат), фенилбутазон, гризеофульвин, барбексаклон, примидон, модафинил, некоторые ингибиторы протеаз (например, ритонавир) и препараты зверобоя продырявленного;
• некоторые антибиотики (например, ампициллин, тетрациклин, рифампицин) - из-за снижения кишечно-печеночной рециркуляции эстрогенов.

При одновременном применении таких лекарственных средств/активных веществ с препаратом необходимо использовать дополнительные барьерные методы контрацепции, как во время лечения, так и в течение 7 дней после него.

Лекарственные средства/активные вещества повышающие концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови

• активные вещества, подавляющие сульфатирование этинилэстрадиола в кишечной стенке, например, аскорбиновая кислота или парацетамол;

• аторвастатин (увеличивает AUC этинилэстрадиола на 20%);
• активные вещества, подавляющие активность печеночных микросомальных ферментов, такие как противогрибковые средства, являющиеся производными имидазола (например, флуконазол), индинавир или тролеандомицин.

Влияние этинилэстрадиола на метаболизм других веществ

Этинилэстрадиол подавляет активность печеночных микросомальных ферментов и, соответственно, повышает концентрацию в плазме крови таких активных веществ, как диазепам (и другие бензодиазепины, метаболизм которых осуществляется через гидроксилирование), циклоспорин, теофиллин и преднизолон.

Этинилэстрадиол индуцирует глюкуронизацию в печени и, соответственно, снижает концентрацию в плазме крови, например, клофибрата, парацетамола, морфина и лоразепама.

Потребность в инсулине и пероральных гипогликемических препаратах может измениться из-за влияния препарата на толерантность к глюкозе.

Активность витамина D может снижаться при его одновременном применении с противосудорожными средствами или барбитуратами.

При одновременном применении с эстрогенами повышается риск гипервитаминоза А.

Витамин А понижает противовоспалительное действие глюкокортикоидов.

Ослабляет эффект препаратов кальция, бензодиазепинов и увеличивает риск развития гиперкальцемии.

Колестирамин, колестипол, минеральные масла, неомицин уменьшают абсорбцию витамина А.

Изотретиноин увеличивает риск возникновения токсического эффекта.

Одновременное применение тетрациклина и витамина А в высоких дозах (50 тыс. ЕД и выше) увеличивают риск развития внутричерепной гипертензии.

Могут снизить запасы витамина А в организме высокие дозы витамина Е.

При гинервитаминозе D возможно усиление действия сердечных гликозидов и повышение риска аритмии.

Под влиянием барбитуратов (в том числе фенобарбитала), фенитоипа, примидона потребность в витамине D может значительно повышаться.

Длительная терапия препаратом на фоне одновременного применения алюминий- и магнийсодержащих антацидов увеличивает концентрацию витаминов А и D в крови. Кальцитонин, бисфосфонаты, изониазид, рифампицин, пликамицин, глюкокортикостероиды снижают эффект препарата.

Увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск развития гиперфосфатемии. При одновременном применении с натрия фторидом интервал между приемом должен составлять не менее 2 ч.; с пероральными формами тетрациклинов - не менее 3 ч.

Симптомы острой передозировки витамином А: двоение в глазах, головокружение, диарея, раздражительность, остеопороз, кровоточивость десен, сухость и изъязвление слизистой оболочки полости рта, шелушение губ, кожи, спутанность сознания, повышение внутричерепного давления.

Симптомы хронической интоксикации: потеря аппетита, боль в костях, трещины и сухость кожи, сухость слизистой оболочки полости рта, гастралгия, рвота, гипертермия, астения, утомляемость, дискомфорт, головная боль, фоточувствительность, поллакиурия, никтурия, полиурия, раздражительность, выпадение волос, желто-оранжевые пятна на подошвах, ладонях, в области носогубного треугольника, гепатотоксические явления, внутриглазная гипертензия, олигоменорея, портальная гипертензия, гемолитическая анемия, изменения на рентгенограммах костей, судороги.

Симптомы острой интоксикации витамином D (ранние): сухость слизистой полости рта, жажда, запор или диарея, полиурия, анорексия, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, усталость, слабость, адинамия, гиперкальциемия, гиперкальциурия, дегидратация; (поздние): боль в костях, помутнение мочи, повышение артериального давления, кожный зуд, фоточувствительность глаз, гиперемия конъюнктивы, аритмия, сонливость, миалгия, тошнота, рвота, панкреатит, гастралгия, потеря веса, редко - психоз и изменение настроения.

Симптомы хронической интоксикации: кальциноз мягких тканей, почек, легких, кровеносных сосудов, артериальная гипертензия, почечная и хроническая сердечная недостаточность; у детей - нарушение роста.

Лечение: отмена препарата, диета с низким содержанием кальция, потребление больших количеств жидкости. Симптоматическое лечение. Специфический антидот неизвестен.