ОД-Неб и Сероквель

• артериальная гипертензия;
• ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

• лечение острых и хронических психозов, включая шизофрению;
• лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства;
• лечение депрессивных эпизодов от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства (в течение 8 недель).

Препарат ОД-Неб следует принимать внутрь в одно и то же время суток независимо от приема пищи, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости.

Артериальная гипертензия и ИБС

Средняя суточная доза для лечения артериальной гипертензии и ИБС составляет 5 мг (1 таб.) 1 раз/сут. Оптимальный эффект становится выраженным через 1-2 недели лечения, а в ряде случаев - через 4 недели. Возможно применение препарата в монотерапии или в составе комбинированной терапии.

При необходимости суточную дозу можно увеличить до 10 мг (2 таб. по 5 мг за один прием). Максимальная суточная доза - 10 мг.

У больных с почечной недостаточностью, а также у пациентов в возрасте старше 65 лет начальная доза составляет 2.5 мг/сут (1/2 таб. по 5 мг). При необходимости дозу увеличивают до 5 мг.

При выраженных нарушениях функции почек (КК менее 20 мл/мин) и у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени максимальная суточная доза составляет 10 мг.

Увеличение дозы у таких пациентов надо проводить с особой осторожностью.

Хроническая сердечная недостаточность

Лечение хронической сердечной недостаточности должно начинаться с постепенного увеличения дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы.

Подбор дозы в начале лечения необходимо осуществлять по следующей схеме, выдерживая двухнедельные интервалы и основываясь на переносимости этой дозы пациентом: доза, составляющая 1.25 мг препарата ОД-Неб (1/4 таб. по 5 мг) 1 раз/сут, может быть увеличена сначала до 2.5-5 мг препарата ОД-Неб (1/2 таб. по 5 мг - 1 таб.), а затем - до 10 мг (2 таб. по 5 мг) 1 раз/сут. Пациент должен находиться под контролем врача в течение 2 ч после приема первой дозы препарата, а также после каждого последующего увеличения дозы. Каждое увеличение дозы должно осуществляться не менее чем через 2 недели. Максимально рекомендованная доза при терапии ХСН составляет 10 мг препарата ОД-Неб 1 раз/сут. Во время титрования рекомендуется регулярный контроль АД, ЧСС и симптомов выраженности ХСН.

Во время фазы титрации в случае ухудшения течения хронической сердечной недостаточности или непереносимости препарата рекомендуется снизить дозу препарата ОД-Неб или в случае необходимости немедленно прекратить его прием (в случае ярко выраженной артериальной гипотензии, ухудшении течения ХСН с острым отеком легких, в случае развития кардиогенного шока, симптоматической брадикардии или AV блокаде).

Сероквель следует принимать 2 раза/сут, независимо от приема пищи.

Взрослым для лечения острых и хронических психозов, включая шизофрению, суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом доза может варьировать в пределах от 150 мг до 750 мг/сут. Максимальная суточная доза составляет 750 мг.

Для лечения маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства Сероквель применяется в качестве монотерапии или в качестве адьювантной терапии для стабилизации настроения.

Суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день - 100 мг, 2-й день - 200 мг, 3-й день - 300 мг, 4-й день - 400 мг. В дальнейшем к 6 дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг/сут.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости доза может варьировать в пределах от 200 мг до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 мг до 800 мг/сут. Максимальная суточная доза составляет 800 мг.

Для лечения депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства Сероквель назначают 1 раз/сут на ночь. Рекомендуемая доза - 300 мг. Суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг. Максимальная суточная доза составляет 600 мг. Не отмечено клинического улучшения при увеличении дозы более 600 мг.

У пожилых пациентов начальная доза составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у молодых пациентов.

У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью рекомендуется начинать терапию Сероквелем с 25 мг/сут. Рекомендуется увеличивать дозу ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Безопасность и эффективность Сероквеля у детей и подростков не исследовалась.

• тяжелые нарушения функции печени;
• острая сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (требующая проведения инотропной терапии);
• СССУ, включая синоатриальную блокаду;
• AV-блокада II и III степени (без искусственного водителя ритма);
• бронхоспазм и тяжелые формы бронхиальной астмы;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов):
• депрессия;
• метаболический ацидоз;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин);
• артериальная гипотензия;
• тяжелые нарушения периферического кровообращения ("перемежающаяся" хромота, синдром Рейно);
• возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• одновременный прием с флоктафенином, сультопридом;
• повышенная чувствительность к небивололу или одному из компонентов препарата.

С осторожностью следует применять препарат при выраженной почечной недостаточности (КК менее 20 мл/мин), нарушениях функции печени легкой и умеренной степени тяжести, сахарном диабете, гипертиреозе, проведении десенсибилизирующей терапии, псориазе, AV-блокаде I степени, стенокардии Принметала, хронической обструктивной болезни легких, у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

• совместное применение с ингибиторами цитохрома Р450 (противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин, нефазодон, ингибиторы протеаз);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, парестезии, депрессия, снижение способности к концентрации внимания, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, спутанность сознания, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор, метеоризм, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, сердечная недостаточность, AV блокада, ортостатическая гипотензия, нарушения периферического кровообращения, одышка, нарушения ритма сердца, синдром Рейно, периферические отеки, кардиалгия, усугубление течения ХСН¹.

Со стороны кожных покровов: кожный зуд, сыпь эритематозного характера.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (в т.ч. при отсутствии обструктивных заболеваний легких в анамнезе), бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе, ринит.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница, аллергический васкулит.

Прочие: фотодерматоз, гипергидроз, обострение течения псориаза, сухость слизистой оболочки глаза.

¹ - данный побочный эффект преимущественно возникает во время титрации дозы препарата.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - сонливость (17.5%), головокружение (10%); редко - злокачественный нейролептический синдром (гипертермия, нарушение сознания, мышечная ригидность, вегето-сосудистые нарушения, увеличение концентрации КФК); очень редко - судороги. При длительном применении Сероквеля существует потенциальная возможность развития поздней дискинезии. При возникновении симптомов поздней дискинезии необходимо уменьшить дозу или прекратить дальнейшее лечение Сероквелем.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор (9%), диспепсия (6%), сухость во рту (7%); повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТ) в сыворотке крови (6%), а также повышение концентрации холестерина и триглицеридов (на фоне лечения Сероквелем эти изменения, как правило, были обратимы).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия (сопровождающаяся головокружением), тахикардия (7%), обмороки; эти побочные реакции в основном встречаются в начальный период подбора дозы.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения и/или нейтропения. Не отмечено случаев тяжелой нейтропении или агранулоцитоза у пациентов, принимавших Сероквель. При использовании Сероквеля в клинической практике лейкопения и/или нейтропения разрешалась после отмены препарата. Возможные факторы риска развития лейкопении и/или нейтропении включают в себя снижение числа лейкоцитов до начала терапии или имеющиеся в анамнезе указания на лейкопению и/или нейтропению, вызванную приемом лекарств.

Со стороны эндокринной системы: терапия Сероквелем связана с небольшим дозозависимым снижением уровня гормонов щитовидной железы, в частности, общего Т₄ и свободного Т₄. Максимальное снижение общего и свободного Т₄ зарегистрировано на 2-й и 4-й неделе терапии кветиапином без дальнейшего снижения концентрации гормонов при длительном лечении. В дальнейшем не было признаков клинически значимых изменений в концентрации тиреотропного гормона. Практически во всех случаях концентрация общего и свободного Т₄ возвращался к исходному после прекращения терапии Сероквелем независимо от длительности лечения.

Аллергические реакции: редко - эозинофилия, аллергические реакции, включая ангионевротический отек.

Прочие: редко - периферические отеки, умеренная астения, ринит, увеличение массы тела (преимущественно в первые недели лечения); очень редко - приапизм.

Сероквель может вызвать удлинение интервала QT_с, взаимосвязи применения Сероквеля с постоянным увеличением QT_с не выявлено.

Также сообщалось о следующих часто встречающихся (1/100) побочных явлениях — повышение АД, сердцебиение, дизартрия, фарингит, кашель, анорексия, повышенное потоотделение. Причинно-следственная связь данных побочных явлений с приемом Сероквеля не установлена.

Небиволол является липофильным, кардиоселективным бета₁-адреноблокатором третьего поколения с вазодилатирующими свойствами. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе. Конкурентно и избирательно блокирует синаптические и постсинаптические β₁-адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов, модулирует высвобождение эндотелиального релаксируюшего фактора оксида азота.

Небиволол представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволола) и RSSS-небиволола (L-небиволола), сочетающий два фармакологических действия:

• D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором β₁-адренорецепторов (сродство к β₁-адренорецепторам в 293 раза выше, чем к β₂-адренорецепторам).
• L-небиволол оказывает сосудорасширяющее действие за счет модуляции высвобождения эндотелиального релаксирующего фактора оксида азота из эндотелия сосудов. Антигипертензивный эффект развивается на 2-5 день лечения, стабильное действие отмечается через 1 месяц. Данный эффект сохраняется при длительном лечении. Антигипертензивное действие обусловлено также уменьшением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (прямо не коррелирует с изменением активности ренина в плазме крови).

Применение небиволола улучшает показатели системной и внутрисердечной гемодинамики. Небиволол урежает ЧСС в покое и при физической нагрузке, уменьшает конечное диастолическое давление левого желудочка, снижает ОПСС, улучшает диастолическую функцию сердца (снижает давление наполнения), увеличивает фракцию выброса, уменьшает массу миокарда и индекс массы миокарда.

Снижая потребность миокарда в кислороде (урежение ЧСС, снижение преднагрузки и постнагрузки), уменьшает количество и тяжесть приступов стенокардии и улучшает переносимость физической нагрузки.

Антиаритмическое действие обусловлено подавлением автоматизма сердца (в т.ч. в патологическом очаге) и замедлением AV-проводимости.

Антипсихотический препарат (нейролептик). Проявляет более высокое сродство к серотониновым 5HT₂-рецепторам (по сравнению с допаминовыми D₁- и D₂-рецепторами) в головном мозге. Обладает также высоким сродством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам и менее активен по отношению к α₂-адренорецепторам. Не обладает сродством к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам.

Проявлял антипсихотическую активность в стандартных тестах.

Результаты изучения экстрапирамидных симптомов у животных выявили, что кветиапин вызывает только слабую каталепсию при воздействии дозы, эффективно блокирующей допаминовые D₂-рецепторы. Кветиапин селективно уменьшает активность мезолимбических А₁₀-допаминергических нейронов по сравнению с А₉-нигростриальными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

Клинические исследования (с применением Сероквеля в дозах 75-750 мг/сут) не выявили различий между Сероквелем и плацебо в частоте возникновения экстрапирамидных симптомов и сопутствующем использовании антихолинергических препаратов.

Сероквель не вызывает длительного повышения уровня пролактина в плазме крови. В многочисленных исследованиях с фиксированной дозой не выявлено различий в уровне пролактина при использовании Сероквеля или плацебо.

В клинических исследованиях Сероквель показал эффективность при лечении позитивных и негативных симптомов шизофрении.

Воздействие кветиапина на 5HT₂- и D₂-рецепторы продолжается до 12 ч после приема препарата.

Всасывание и распределение

После приема внутрь небиволол быстро абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не оказывает влияние на всасывание, поэтому небиволол можно принимать независимо от приема пищи.

Биодоступность составляет в среднем 12% у пациентов с "быстрым" метаболизмом и является почти полной у пациентов с "медленным" метаболизмом. Эффективность небиволола не зависит от скорости метаболизма.

Клиренс в плазме крови у большинства пациентов (с "быстрым" метаболизмом) достигается в течение 24 ч, а для гидроксиметаболитов - через несколько суток.

Концентрации в плазме крови 1-30 мкг/л пропорциональны дозе.

Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) для D-небиволола составляет 98.1%, а для L-небиволола - 97.9%.

Метаболизм и выведение

Небиволол активно метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Скорость метаболизма небиволола путем ароматического гидроксилирования генетически определена окислительным полиморфизмом и зависит от изофермента CYP 2D6.

После введения 38% (количество неизмененного активного вещества составляет менее 0.5%) дозы выводится почками и 48% - через кишечник.

У пациентов с "быстрым" метаболизмом значения T_1/2 энантиомеров небиволола из плазмы крови составляют в среднем 10 ч. У пациентов с "медленным" метаболизмом эти значения в 3-5 раз увеличиваются.

У пациентов с "быстрым" метаболизмом значения T_1/2 гидроксиметаболитов обоих энантиомеров из плазмы крови составляют в среднем 24 ч, у пациентов с "медленным" метаболизмом эти значения приблизительно в 2 раза увеличиваются.

На фармакокинетику небиволола не влияет возраст и пол пациентов.

Всасывание

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ.

Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина.

Распределение

Кветиапин приблизительно на 83% связывается с белками плазмы.

Фармакокинетика кветиапина носит линейный характер, и не наблюдается разницы между мужчинами и женщинами.

Метаболизм

Активно метаболизируется в печени.

Установлено, что ключевым ферментом метаболизма кветиапина изофермент CYP3A4.

Основные плазменные метаболиты не обладают выраженной фармакологической активностью.

Выведение

T_1/2 составляет приблизительно 7 ч. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с калом. Приблизительно 73% кветиапина выводится почками и 21% - с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина был приблизительно меньше на 25% у пациентов с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1.73 м²) и у пациентов с поражением печени (алкогольный цирроз в стадии компенсации), но индивидуальные уровни клиренса были в пределах, соответствующих здоровым людям.

В исследовании фармакокинетики кветиапина при применении в различных дозах при назначении кветиапина до приема кетоконазола или одновременно с кетоконазолом, приводило к увеличению, в среднем, С_max и AUC кветиапина на 235% и 522% соответственно, а также к уменьшению клиренса кветиапина, в среднем, на 84%. T_1/2 кветиапина увеличивался, но среднее время достижения С_max не изменялось.

Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3А4, но только при концентрации, в 10-50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозировке 300-450 мг/сут.

Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию CYP-опосредованного метаболизма других лекарственных средств.

При беременности препарат назначают только по строгим показаниям, когда польза для матери превышает риск для плода (в связи с возможным развитием у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и паралича дыхания). Лечение необходимо прерывать за 48-72 ч до родов. В тех случаях, когда это невозможно, необходимо обеспечивать строгое наблюдение за новорожденным в течение 48-72 ч после родоразрешения.

Нет данных о выделении небиволола в грудное молоко. Поэтому прием препарата ОД-Неб не рекомендуется женщинам в период кормления грудью. Если применение препарата ОД-Неб в период лактации необходимо, то грудное вскармливание следует прекратить.

Безопасность и эффективность применения Сероквеля у беременных женщин не установлены. Поэтому при беременности Сероквель можно применять только, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Степень выведения кветиапина с женским молоком не известна. Женщинам необходимо рекомендовать не кормить грудью во время приема Сероквеля.

У пациентов в возрасте старше 65 лет начальная доза составляет 2.5 мг/сут (1/2 таб. по 5 мг). При необходимости дозу увеличивают до 5 мг.

Отмену бета-адреноблокаторов следует проводить постепенно, в течение 10 дней (до 2-х недель у пациентов с ИБС).

Контроль АД и ЧСС в начале приема препарата должен быть ежедневным.

У пожилых пациентов необходим контроль функции почек (1 раз в 4-5 месяцев).

При стенокардии напряжения доза препарата должна обеспечить ЧСС в покое в пределах 55-60 уд./мин, при нагрузке - не более 110 уд./мин.

Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию: дозу следует снизить, если ЧСС менее 50-55 уд./мин.

При решении вопроса о применении препарата ОД-Неб пациентам с псориазом следует тщательно соотнести предполагаемую пользу от применения препарата и возможный риск обострения течения псориаза.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что па фоне применения бета-адреноблокаторов возможно снижение продукции слезной жидкости.

Перед проведением хирургического вмешательства следует предупредить врача-анестезиолога о том, что пациент принимает небиволол.

ОД-Неб не влияет на концентрацию глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов, поскольку небиволол может маскировать определенные симптомы гипогликемии (например, тахикардию), вызванные применением гипогликемических средств. Контроль концентрации глюкозы в плазме крови следует проводить 1 раз в 4-5 мес (у больных с сахарным диабетом).

Бета-адреноблокаторы следует применять с осторожностью у пациентов с ХОБЛ, поскольку может усилиться бронхоспазм.

При гиперфункции щитовидной железы препарат нивелирует тахикардию.

Бета-адреноблокаторы могут повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций. Такие пациенты могут быть невосприимчивы к обычным дозам эпинефрина, применяющимся для их купирования.

Эффективность бета-адреноблокаторов у курящих пациентов ниже, чем у некурящих пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследовательские работы показали, что небиволол не оказывает влияния на скорость психомоторных реакций. Пилотам летного состава с артериальной гипертензией I степени (допущенным к летной работе) препарат назначают в начальной дозе 2.5 мг. В дальнейшем (не ранее, чем через 2 недели) при хорошей переносимости лечения и достаточном контроле АД возможно повышение дозы на 2.5 мг. Рекомендуемая доза - 5 мг/сут. У некоторых пациентов могут возникать побочные эффекты, чаще всего головокружение, из-за сниженного АД. При возникновении подобных эффектов пациенту не следует управлять транспортными средствами или заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими особого внимания и быстроты психомоторных реакций. Данные эффекты возникают чаще всего сразу после начала лечения или при увеличении дозы.

Следует соблюдать осторожность при назначении Сероквеля пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии, а также пациентам пожилого возраста, при печеночной недостаточности, судорожных припадках в анамнезе.

Сероквель может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальный период подбора дозы (у пожилых пациентов наблюдается чаще, чем у молодых).

При резкой отмене высоких доз антипсихотических препаратов могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром отмены) - тошнота, рвота; редко - бессонница.

Сообщалось о случаях обострения психотических симптомов и появлении непроизвольных двигательных расстройств (акатизия, дистония, дискинезия). В связи с чем отмену препарата рекомендуется проводить постепенно.

Возникновение ЗНС может быть связано с проводимым антипсихотическим лечением. Клиническая манифестация синдрома включает в себя: гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение уровня КФК. В таких случаях Сероквель должен быть отменен и проведено соответствующее лечение.

Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимающих Сероквель или плацебо. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при терапии пациентов с судорожными приступами в анамнезе.

Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и увеличением интервала QT_c. Однако при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT_c, необходимо соблюдать осторожность, особенно у лиц пожилого возраста.

Принимая во внимание, что кветиапин, главным образом, влияет на ЦНС, Сероквель должен быть использован с осторожностью в комбинации с другими препаратами, обладающими угнетающим действием на ЦНС, или алкоголем.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сероквель может вызывать сонливость, поэтому пациентам не рекомендуется работать с механизмами, представляющими опасность, в т.ч. не рекомендуется управление автомобилем и другими движущимися средствами.

Флоктафенин: в случае шока или артериальной гипотензии, вызванных приемом флоктафенина, бета-адреноблокаторы ослабляют компенсаторные механизмы сердечно сосудистой системы.

Сультоприд: повышение риска возникновения желудочковой аритмии, особенно по типу "пируэт".

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК) (верапамил и дилтиазем) усиливается отрицательное действие на сократимость миокарда и AV-проводимость. Противопоказано в/в введение верапамила на фоне приема небиволола. При сочетании с гипотензивными средствами, нитроглицерином или БМКК может развиться выраженная артериальная гипотензия (особая осторожность необходима при сочетании с празозином).

При одновременном применении с антиаритмическими средствами I класса и с амиодароном возможно усиление отрицательного инотропного действия и удлинение времени проведения возбуждения по предсердиям.

При одновременном применении небиволола с сердечными гликозидами не выявлено усиления влияния на замедление AV-проводимости.

Одновременное применение небиволола и препаратов для общей анестезии может вызывать подавление рефлекторной тахикардии и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Клинически значимого взаимодействия небиволола и НПВП не установлено. Ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства может применяться одновременно с небивололом.

Одновременное применение трициклических антидепрессантов, барбитуратов и производных фенотиазина может усиливать гипотензивное действие небиволола.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими обратный захват серотонина, или другими средствами, биотрансформирующимися с участием изофермента CYP 2D6, метаболизм небиволола замедляется.

При одновременном применении небиволол не оказывал влияния на фармакокинетические параметры дигоксина.

При одновременном применении с циметидином концентрация небиволола в плазме крови увеличивается (данные о влиянии на фармакологические эффекты препарата отсутствуют). Одновременное применение ранитидина не оказывало влияния на фармакокинетические параметры небиволола.

При одновременном применении небиволола с никардипином концентрации активных веществ в плазме крови несколько увеличивались, однако это не имеет клинического значения.

Одновременный прием этанола, фуросемида или гидрохлоротиазида не влиял на фармакокинетику небиволола.

Не установлено клинически значимого взаимодействия небиволола и варфарина.

При одновременном применении симпатомиметические средства подавляют активность небиволола.

При одновременном назначении препаратов, обладающих сильным ингибирующим действием на изофермент CYP3A4 (таких как противогрибковые средства группы азолов и макролидные антибиотики), концентрация кветиапина в плазме может повышаться. В таких случаях следует применять более низкие дозы Сероквеля. Особенное внимание должно быть уделено пожилым и ослабленным пациентам. Необходимо индивидуально оценивать соотношение риска и пользы для каждого пациента.

Одновременное назначение Сероквеля с препаратами, индуцирующими ферментную систему печени, такими как карбамазепин, возможно снижение концентрации препарата в плазме, что может потребовать увеличения дозы Сероквеля, в зависимости от клинического эффекта. В исследовании фармакокинетики кветиапина при применении в различных дозах, при назначении его до или одновременно с карбамазепином (индуктором печеночных ферментов), возможно значительное увеличение клиренса кветиапина. Такое увеличение клиренса кветиапина уменьшало AUC в среднем на 13% по сравнению с применением кветиапина без карбамазепина.

Одновременное назначение Сероквеля с другим индуктором микросомальных ферментов печени (фенитоина), также приводило к повышению клиренса кветиапина. При одновременном назначении Сероквеля и фенитоина (или других индукторов печеночных ферментов, таких как барбитураты, рифампицин) может потребоваться увеличение дозы Сероквеля. Также может потребоваться уменьшение дозы Сероквеля при отмене фенитоина или карбамазепина или другого индуктора ферментной системы печени или замене на препарат, не индуцирующий микросомальные ферменты печени (например, вальпроат натрия).

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении Сероквеля.

Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при совместном назначении дивальпроекса натрия (натрия вальпроат и вальпроевая кислота в молярном соотношении 1:1) и Сероквеля (кветиапина).

Кветиапин не вызывал индукции печеночных ферментных систем, участвующих в метаболизме антипирина.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с антипсихотическими препаратами рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием Сероквеля и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина.

Изофермент CYP3A4 является ключевым ферментом, принимающим участие в цитохром Р450-опосредованном метаболизме кветиапина. Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина, являющегося ингибитором цитохрома Р450.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном назначении антидепрессанта имипрамина (CYP2D6-ингибитор) или флуоксетина (CYP3A4- и CYP2D6-ингибитор). Однако, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Сероквеля и системном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как противогрибковые средства группы азолов и макролидные антибиотики).

Лекарственные средства, угнетающие ЦНС, и этанол повышают риск развития побочных эффектов Сероквеля.

Симптомы: тошнота, рвота, цианоз, выраженное снижение АД, выраженная брадикардия, бронхоспазм, AV-блокада, кардиогенный шок, острая сердечная недостаточность, потеря сознания, кома, остановка сердца.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. В случае выраженного снижения АД необходимо придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами, при необходимости в/в вводят плазмозамещающие растворы и вазопрессоры.

При выраженной брадикардии вводят в/в 0.5-2 мг атропина, при отсутствии положительного эффекта возможна постановка трансвенозного искусственного водителя ритма.

При AV-блокаде (II-III ст.) рекомендуется в/в введение бета-адреномиметиков, при их неэффективности следует рассмотреть вопрос о постановке искусственного водителя ритма. При сердечной недостаточности лечение начинают с введения сердечных гликозидов и диуретиков, при отсутствии эффекта целесообразно введение допамина, добутамина или вазодилататоров. При бронхоспазме вводят в/в бета-адреномиметики. При желудочковой экстрасистолии - лидокаин (нельзя вводить антиаритмические средства IA класса).

Данные о передозировке Сероквеля ограничены. Описаны случаи приема Сероквеля в дозе, превышающей 20 г, без фатальных последствий и с полным восстановлением, однако имеются сообщения о крайне редких случаях передозировки Сероквелем, приводивших к смерти или коме.

Симптомы: отмеченные симптомы в основном были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и чрезмерная седация, тахикардия и снижение АД.

Лечение: специфических антидотов к кветиапину нет. В случаях серьезной интоксикации необходимо рассмотреть возможность симптоматической терапии и рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания, сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. Медицинский контроль и наблюдение должно быть продолжено до полного выздоровления пациента.