ОКИ и Ремоваб

Симптоматическая терапия болевого синдрома, в т.ч. при воспалительных процессах различного происхождения: ревматоидный артрит; серонегативные артриты: анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), псориатический артрит, реактивный артрит (синдром Рейтера); подагра, псевдоподагра; дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата, в т.ч. остеоартроз; слабый, умеренный и выраженный болевой синдром при головной боли, мигрени, тендините, бурсите, миалгии, невралгии, радикулите; посттравматический и послеоперационный болевой синдром, в т.ч. сопровождающийся воспалением и повышением температуры; болевой синдром при онкологических заболеваниях; альгодисменорея.

• лечение карциноматозного асцита у больных с ЕрСАМ-положительными злокачественными опухолями при неэффективности или нецелесообразности стандартной терапии.

Устанавливают индивидуально в зависимости от клинической ситуации.

Применяют внутрь, в/м, в/в (в виде инфузии), ректально или наружно в соответствующих лекарственных формах.

Интраперитонеально (внутрибрюшинно).

Лечение должно назначаться и контролироваться врачом-хирургом, имеющим опыт диагностики и лечения больных со злокачественными новообразованиями. Необходимо адекватное наблюдение за состоянием пациента после введения препарата Ремоваб. В опорных исследованиях наблюдение за состоянием пациентов продолжалось в течение 24 часов после введения препарата. Перед введением препарата Ремоваб проводят премедикацию ненаркотическими анальгетическими и НПВС.

Схема дозирования препарата Ремоваб

Препарат вводят в виде 4-х интраперитонеальных инфузий:

Ремоваб вводится в виде интраперитонеальной инфузии с постоянной скоростью в течение 3 часов и более. В клинических исследованиях изучено введение препарата в течение 3 и 6 часов. В зависимости от общего состояния больного, первую дозу из четырех можно вводить в течение 6 часов.

Период между введениям препарата рекомендуется не менее 2 полных календарных дней, когда инфузии не проводят. При возникновении выраженных побочных реакций интервал может быть увеличен. При этом общая продолжительность лечения не должна превышать 20 дней. Дозу препарата снижать не рекомендуется.

Больные с нарушениями функции печени

Применение препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции печени и/или метастатическим поражением печени на 70% и более, а также у больных с обструкцией или тромбозом воротной вены печени не изучали. Применение препарата Ремоваб при указанных заболеваниях возможно только после обязательного учета риска для больного.

Больные с нарушениями функции почек

Применение препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции почек не изучали.

Применение препарата Ремоваб возможно только после обязательного учета риска для больного.

Больные пожилого возраста

У пожилых больных коррекцию дозы препарата Ремоваб не изучали. В опорных исследованиях более 30% больных были старше 65 лет.

Инструкция по технике введения препарата

Препарат вводится только интраперитонеально в виде инфузии.

Любые другие способы введения препарата, в том числе, болюсно, недопустимы!

Подготовка к проведению инфузии

Перед введением препарат разводят стерильным 0,9% раствором натрия хлорида. Готовый к применению раствор препарата Ремоваб вводится интраперитонеально в течение 3 и более часов с постоянной скоростью через помповую систему.

Оборудование для введения препарата Ремоваб

Для введения препарата Ремоваб рекомендуется применение только следующего оборудования:

• полипропиленовые шприцы объемом 50 мл
• полиэтиленовые перфузионные тубы, имеющие внутренний диаметр 1 мм и длину 150 см
• поликарбонатные клапаны для инфузий/Y-коннектеры
• катетеры, изготовленные из полиуретана без покрытия или с силиконовым покрытием

Дополнительно:

• стерильный 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций
• перфузионная помповая система

Разведение препарата

Препарат для введения готовится опытным медицинским работником с соблюдением необходимых требований к стерильности. Следует учесть, что наружная поверхность шприца нестерильна.

В зависимости от дозы препарата Ремоваб в шприц объемом 50 мл набирают соответствующее количество 0,9% раствора натрия хлорида (см. Таблицу 1)

Перемещая поршень, дополнительно создать около 3 мл воздушного буферного слоя в шприце, имеющем объем 50 мл.

Снять защитный колпачок с предварительно заполненного шприца, содержащего препарат Ремоваб.

В упаковке к шприцу прилагается канюля, для каждого шприца с препаратом используйте новую канюлю.

Трубку ввести в 50-мл шприц с 0,9% раствором натрия хлорида таким образом, чтобы ее конец оказался помещенным непосредственно в раствор.

Все содержимое шприца (концентрат препарата Ремоваб и воздушный буфер), ввести непосредственно в 0,9% раствор натрия хлорида.

Поршень шприца не должен перемещаться в обратном направлении, чтобы полностью ввести весь объем препарата и исключить загрязнение.

Шприц объемом 50 мл закрыть крышечкой и осторожно перемешать. Пузырьки воздуха удалить.

К шприцу объемом 50 мл, который используется для внутрибрюшинного введения препарата, прикрепить наклейку, которая зафиксирована на внутренней поверхности картонной пачки и содержит надпись "Готовый раствор препарата Ремоваб. Только для внутрибрюшинного введения". Наклейка используется в качестве предупредительной меры, которая необходима для того, чтобы дополнительно обратить внимание на то, что препарат Ремоваб вводится внутрибрюшинно.

Шприц присоединить к инфузионной помповой системе.

Таблица 1. Подготовка препарата Ремоваб для виутрибрюшннного введения

Процесс инфузионного введения препарата

Процедура осуществляется опытным врачом. Катетер для интраперитонеального введения вводится под контролем УЗИ. Катетер применяют для дренирования брюшной полости, выведения асцитической жидкости, а также для введения разведенного концентрата препарата Ремоваб и 0,9% раствора натрия хлорида. Катетер устанавливается в брюшной полости на весь период лечения. Удаляют катетер на следующий день после проведения последней инфузии препарата. Перед каждым введением препарата асцитическая жидкость удаляется через катетер до тех пор, пока не прекратится ее спонтанное выделение или не исчезнут симптомы (например, одышка, тошнота, боль в животе или вздутие живота). Также предварительно через катетер вводится 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для обеспечения равномерного распределения антител в брюшной полости. Ремоваб вводится интраперитонеально в течение 3 и более часов с постоянной скоростью с помощью инфузионной помповой системы:

Шприц объемом 50 мл, содержащий раствор для инфузии с препаратом Ремоваб, устанавливается в помпу.

Подсоединенная к помпе перфузионная трубка предварительно заполняется раствором с препаратом Ремоваб. Рекомендуется применение перфузионной трубки с внутренним диаметром 1 мм и длиной 150 см.

Перфузионная трубка соединяется с Y-коннектером.

Параллельно с введением препарата Ремоваб вводится 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида через иифузионный клапан/Y-коннектера и перфузионный проводник катетера.

Скорость помпы регулируется в зависимости от объема препарата, необходимого для введения в течение предусмотренного времени инфузии.

Когда содержимое шприца объемом 50 мл, содержащего препарат Ремоваб, заканчивается, его заменяют шприцом объемом 50 мл, содержащим 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида, его содержимое вводят в течение оставшегося предусмотренного времени инфузии для того, чтобы промыть неиспользованный объем раствора препарата в перфузионном проводнике (около 2 мл) при неизменных условиях. Оставшееся количество раствора натрия хлорида можно вылить.

Катетер оставляют закрытым до следующего введения препарата.

Через день после введения последней дозы препарата проводят окончательное дренирование брюшной полости до прекращения спонтанного выделения асцитической жидкости, после чего катетер удаляют.

Повышенная чувствительность к кетопрофену, а также салицилатам или другим НПВС; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (в т.ч. в анамнезе); язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; язвенный колит, болезнь Крона; гемофилия и другие нарушения свертываемости крови; тяжелая печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), подтвержденная гиперкалиемия, прогрессирующие заболевания почек; декомпенсированная сердечная недостаточность; послеоперационный период после аортокоронарного шунтирования; желудочно-кишечные, цереброваскулярные и другие кровотечения (или подозрение на кровотечение); хроническая диспепсия; III триместр беременности; период грудного вскармливания; детский возраст до 15 лет; для ректального применения - воспалительные заболевания прямой кишки и/или кровотечения из прямой кишки; для наружного применения - мокнущие дерматозы, экзема, инфицированные ссадины, раны.

С осторожностью

Язвенная болезнь в анамнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori; бронхиальная астма в анамнезе; клинически выраженные сердечно-сосудистые, цереброваскулярные заболевания и заболевания периферических артерий; дислипидемия; умеренная печеночная недостаточность, гипербилирубинемия, алкогольный цирроз печени; хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин); хроническая сердечная недостаточность (II-IV ФК по классификации NYHA); артериальная гипертензия; заболевания крови; дегидратация; сахарный диабет; курение; пожилой возраст; длительное применение НПВС, одновременный прием антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. клопидогрела), пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. флуоксетина, пароксетина, циталопрама, сертралина).

• тяжелое общее состояние больного (индекс массы тела <17, индекс Карновского <60);
• острые инфекционные процессы;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к катумаксомабу, белкам мышиного (крысиного и/или мышиного) происхождения, а также к другим компонентам препарата, тяжелое общее состояние больного (индекс массы тела <17, индекс Карновского <60).

С осторожностью.

В связи с недостаточным клиническим опытом применения препарата Ремоваб у больных с тяжелым нарушением функции печени и метастатическим поражением печени более 70%, у больных с тромбозом центральной и воротной вены печени, при выраженной обструкции вен печени; при тяжелом нарушении функции почек, решение о применении препарата Ремоваб может быть принято после обязательного учета возможного риска для больного.

Со стороны системы кроветворения: редко - геморрагическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения; частота неизвестна - агранулоцитоз, тромбоцитопения, нарушение функции костного мозга.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции (включая анафилактический шок).

Со стороны нервной системы: часто - бессонница, депрессия, астения; нечасто - головная боль, головокружение, сонливость; редко - парестезия, спутанность или потеря сознания, периферическая полиневропатия; частота неизвестна - судороги, нарушение вкусовых ощущений, эмоциональная лабильность.

Со стороны органов чувств: редко - нечеткость зрения, шум в ушах, конъюнктивит, сухость слизистой оболочки глаза, боль в глазах, снижение слуха; частота неизвестна - неврит зрительного нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия; частота неизвестна - сердечная недостаточность, повышение АД, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: редко - обострение бронхиальной астмы, носовые кровотечения, отек гортани; частота неизвестна - бронхоспазм (в особенности, у пациентов с гиперчувствительностью к НПВС), ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, боль в области живота, НПВС-гастропатия; нечасто - запор, диарея, вздутие живота, гастрит; редко - пептическая язва, стоматит; очень редко - обострение язвенного колита или болезни Крона, десневое, желудочно-кишечное, геморроидальное кровотечение, мелена, перфорация органов ЖКТ; частота неизвестна - желудочно-кишечный дискомфорт, боль в желудке.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит, повышение активности печеночных ферментов в крови, повышение концентрации билирубина в крови.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - цистит, уретрит, гематурия; очень редко - острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, аномальные значения показателей функции почек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд; частота неизвестна - фотосенсибилизация, алопеция, крапивница, обострение хронической крапивницы, ангионевротический отек, эритема, буллезная сыпь, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пурпура.

Прочие: нечасто - периферические отеки, усталость; редко - кровохарканье, менометроррагия, одышка, жажда, мышечные подергивания.

Местные реакции: ощущение жжения, жидкий стул, раздражение слизистой оболочки прямой кишки.

Характеристика профиля безопасности

Для профиля безопасности препарата Ремоваб в целом характерны симптомы, обусловленные выбросом цитокинов, а также связанные с нарушениями со стороны ЖКТ.

Реакции, обусловленные выбросом цитокинов, такие как повышение температуры тела, озноб, тошнота и рвота, встречаются очень часто с интенсивностью 1-2 степени (согласно версии 3 Общей терминологии критериев побочных эффектов Национального института злокачественных новообразований (СТСАЕ), США). Возникающие симптомы связаны с механизмом действия катумаксомаба и в целом носят полностью обратимый характер.

Синдром системного воспалительного ответа, включающий тахикардию, повышение температуры тела и/или одышку, и имеющий интенсивность, представляющую угрозу для жизни больного, наблюдается реже, возникает в течение 24 часов после введения препарата Ремоваб и прекращается при проведении симптоматической терапии. Реакции со стороны ЖКТ, такие как боль в животе, тошнота, рвота и диарея встречаются часто, в большинстве случаев имеют интенсивность 1 или 2 степени, однако могут быть и более тяжелыми, и прекращаются в ответ на адекватную симптоматическую терапию.

Профиль безопасности катумаксомаба при его введении в течение 3 и 6 часов в целом оказался сопоставим по характеру, частоте и тяжести побочных реакций. При трехчасовом введении препарата наиболее часто наблюдались озноб и снижение АД (1/2 степени), диарея (различной интенсивности) и повышенная утомляемость (1/2 степени).

Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения. Отдельно (*) отмечены побочные реакции, относящиеся к серьезным.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции, инфекции мочевыводящих путей; нечасто - воспалительные поражения кожи (индуративная эритема)*, инфекции, связанные с применением катетера*.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - анемия, лимфопения, лейкоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз, тромбоцитоз; нечасто -тромбоцитопения*.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции, обусловленные выбросом цитокинов*, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита*/анорексия, дегидратация*, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипопротеинемия, гипергликемия, гипоальбуминемия.

Нарушения психики: часто - бессонница, тревожность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто -судороги*.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия*, включая синусовую тахикардию, снижение АД*, повышение АД*, приливы, покраснение кожи лица.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка*, плевральный выпот*, гипоксия*, кашель; нечасто - эмболия легких*.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе*, тошнота*, рвота*, диарея*; часто - запор*, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, непроходимость тощей и подвздошной кишки*, язвенное поражение слизистой оболочки желудка, рефлюкс-эзофагит; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение*, кишечная непроходимость*.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - холангит, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, эритема, зуд кожи, гипергидроз, аллергический дерматит*; нечасто - кожные реакции*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боль в спине, миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия, гематурия, лейкоцитурия; нечасто - острая почечная недостаточность*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышение температуры*, утомляемость*, озноб*, боль; часто - синдром системного воспалительного ответа*, астения, отеки, в том числе периферические, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, ощущение недомогания, покраснение в месте введения катетера; нечасто - экстравазация*, воспаление в месте введения*, ухудшение общего состояния*.

*серьезные побочные реакции

Описание отдельных побочных реакций

Критерии оценки тяжести побочных реакций по классификации СТСАЕ Национального института злокачественных новообразований, США (версия 3): 1 степени - легкая, 2 степени - умеренная; 3 степени - тяжелая, 4 степени — жизнеугрожающая.

Симптомы тяжелой степени, обусловленные выбросом цитокинов

У 4.4% больных повышение температуры тела достигало 3 степени, такая же степень тяжести отмечена при синдроме выброса цитокинов (1,2%), и таких симптомах как озноб (1,0%), тошнота (3,7%), рвота (5,6%), одышка (1,4%) и снижение и повышение АД (1,9%/1,2%). У одного пациента (0,2%) была отмечена одышка, а у 3 пациентов (0,6%) - снижение АД 4 степени тяжести. Применение симптоматической терапии снижает выраженность болевого и лихорадочного синдрома.

Синдром системного воспалительного ответа

У 4,6% больных наблюдается синдром системного воспалительного ответа в течение 24 часов после введения препарата Ремоваб. У 3 больных (0,6%) была отмечена 4 степени тяжести. Симптоматическая терапия уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома.

Боль в животе

У 48,4% больных возникает боль в животе, у 9,9% ее интенсивность достигает 3 степени тяжести, симптоматическая терапия может уменьшить выраженность болевого синдрома.

НПВС, производное пропионовой кислоты. Оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Механизм действия связан с угнетением активности ЦОГ - основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов, которые играют главную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки.

Выраженное анальгезирующее действие кетопрофена обусловлено двумя механизмами: периферическим (опосредованно, через подавление синтеза простагландинов) и центральным (обусловленным ингибированием синтеза простагландинов в центральной и периферической нервной системе, а также действием на биологическую активность других нейротропных субстанций, играющих ключевую роль в высвобождении медиаторов боли в спинном мозге). Кроме того, кетопрофен обладает антибрадикининовой активностью, стабилизирует лизосомальные мембраны, вызывает значительное торможение активности нейтрофилов у больных с ревматоидным артритом. Подавляет агрегацию тромбоцитов.

Катумаксомаб - гибридное моноклональное трифункциональное биспецифическое антитело против молекул адгезии клеток эпителия (ЕрСАМ) и CD3 антигена.

Экспрессия антигена ЕрСАМ выражена на поверхности большинства клеток злокачественной опухоли. CD3 экспрессия осуществляется преимущественно на зрелых Т-лимфоцитах, и является компонентом рецепторов Т-лимфоцитов. Третье место связывания - это Fc-фрагмент катумаксомаба, который взаимодействует с вспомогательными иммунными клетками, несущими на своей поверхности Fcy рецептор.

Благодаря связывающей способности катумаксомаба, клетки опухоли, Т-лимфоциты и вспомогательные иммунные клетки оказываются в непосредственной близости. Таким образом, индуцируется согласованная иммунная реакция, направленная против клеток опухоли, она включает такие механизмы, как активация Т-лимфоцитов, антитело-зависимая клеточная цитотоксичность (ADCC), комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC) и фагоцитоз. В результате совместного действия указанных механизмов происходит гибель клеток опухоли.

Противоопухолевую активность катумаксомаба изучали в исследованиях in vitro и in vivo. Эффективность применения катумаксомаба подтверждена в исследовании in vitro в отношении клеток опухоли с низкой и высокой экспрессией антигена ЕрСАМ, независимо от типа опухоли. Активность катумаксомаба подтверждена in vivo на моделях с иммунологически индуцированным раком яичников у мышей, развитие опухоли прекращалось после лечения с интраперитонеальным введением катумаксомаба и человеческих мононуклеарных клеток.

Иммуногенность

Индукция человеческих анти-мышиных (крысиных и/или мышиных) антител (HAMAs/HARAs) свойственна мышиным моноклональным антителам. В проведенном исследовании установлено, что у 5.6% больных (у 7 из 124) обнаружены антитела НАМА перед 4-ым введением препарата. Анти-мышиные антитела НАМА определяются у 94% больных через 1 месяц после последнего введения катумаксомаба. Реакции повышенной чувствительности не наблюдались.

У больных, в крови которых были обнаружены антитела НАМА через 8 дней после введения катумаксомаба, в отличие от больных, у которых антитела не вырабатывались, отмечено положительное влияние выявления антител на эффективность лечения, что подтверждается показателями общей выживаемости, времени до первого проведения парацентеза и времени до следующего парацентеза.

При приеме внутрь и ректальном введении кетопрофен хорошо абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме при приеме внутрь достигается через 1-5 ч (в зависимости от лекарственной формы), при ректальном введении - через 45-60 мин, в/м введении - через 20-30 мин, в/в введении - через 5 мин.

Связывание с белками плазмы составляет 99%. Вследствие выраженной липофильности быстро проникает через ГЭБ. C_ss в плазме крови и спинномозговой жидкости сохраняется от 2 до 18 ч. Кетопрофен хорошо проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация через 4 ч после приема превышает таковую в плазме.

Метаболизируется путем связывания с глюкуроновой кислотой и в меньшей степени за счет гидроксилирования.

Выводится главным образом почками и в значительно меньшей степени через кишечник. T_1/2 кетопрофена из плазмы после приема внутрь составляет 1.5-2 ч, после ректального введения - около 2 ч, после в/м введения - 1.27 ч, после в/в введения - 2 ч.

Среднее геометрическое значение максимальной концентрации (C_max) катумаксомаба в плазме крови составляет 0,5 нг/мл (в диапазоне от 0 до 2,3), среднее геометрическое значение под кривой «концентрация-время» (AUC) - 1,7 сут×нг/мл (диапазон от ниже минимального значения уровня определения до 13,5). Среднее геометрическое значение периода полувыведения (T_1/2) - около 2,5 сут (от 0,7 до 17 сут). Межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических показателей у больных значительная.

Катумаксомаб определяется в асцитической жидкости и плазме крови. Концентрация препарата повышается пропорционально с увеличением дозы препарата и числа введений.

Концентрация препарата в плазме крови имеет тенденцию к снижению после достижения максимальной концентрации после введения каждой дозы препарата. Исследований по изучению фармакокинетики катумаксомаба у больных в особых группах не проводилось.

Противопоказано применение в III триместре беременности. Применение в I и II триместрах беременности возможно только в случае, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит имеющийся риск для плода. В таком случае кетопрофен следует применять в минимальной эффективной дозу максимально коротким курсом.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Применение кетопрофена может влиять на женскую фертильность, поэтому пациенткам с бесплодием (в т.ч. проходящим обследование) применение не рекомендуется.

Противопоказан к применению у детей и подростков в возрасте до 15 лет.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

При длительном применении НПВС необходимо периодически оценивать клинический анализ крови, а также контролировать функцию почек и печени, особенно у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), проводить анализ кала на скрытую кровь. Необходимо соблюдать осторожность и чаще контролировать АД при применении кетопрофена для лечения пациентов, страдающих артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые приводят к задержке жидкости в организме.

При возникновении нарушений со стороны органа зрения лечение следует незамедлительно прекратить.

Как и другие НПВС, кетопрофен может маскировать симптомы инфекционно-воспалительных заболеваний. В случае обнаружения признаков инфекции или ухудшения самочувствия на фоне применения препарата пациенту необходимо незамедлительно обратиться к врачу.

При наличии в анамнезе противопоказаний со стороны ЖКТ (кровотечения, перфорация, язвенная болезнь), в случае проведения длительной терапии и применения кетопрофена в высоких дозах пациент должен находиться под тщательным наблюдением врача.

Из-за важной роли простагландинов в поддержании почечного кровотока следует проявлять особую осторожность при применении кетопрофена у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью, а также при лечении пожилых пациентов, принимающих диуретики, и пациентов, у которых по какой-либо причине наблюдается снижение ОЦК (например, после хирургического вмешательства).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения могут возникать сонливость, головокружение или другие неприятные ощущения со стороны нервной системы, включая нарушение зрения. При применении кетопрофена пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат Ремоваб нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами и запрещается вводить болюсно или любым другим способом, кроме описанного выше метода интраперитонеальной (внутрибрюшинной) инфузии.

Женщины детородного возраста должны применять эффективные и надежные методы контрацепции в период лечения препаратом Ремоваб.

Симптомы, обусловленные выбросом цитокинов

В связи с тем, что при связывании катумаксомаба с клетками иммунной системы и клетками опухоли, начинается высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов, обладающих цитотоксической активностью, у пациентов возникают такие клинические симптомы, как повышение температуры тела, тошнота, рвота, озноб. Часто возникает одышка, снижается или повышается АД. С целью профилактики выраженного болевого синдрома и значительного повышения температуры тела у больных перед инфузионным введением препарата Ремоваб рекомендуется ввести 1000 мг парацетамола внутривенно. Несмотря на проведение премедикации, возможно возникновение перечисленных выше симптомов 3 степени тяжести. В таких случаях для усиления премедикации следует применять и другие лекарственные препараты.

Системный воспалительный ответ на цитотоксическую активность катумаксомаба отмечается часто, он развивается в течение 24 часов после введения препарата Ремоваб и проявляется повышением температуры тела, ощущением сердцебиения, повышением ЧДД, в формуле крови отмечается лейкоцитоз. Применение ненаркотических анальгезирующих и нестероидных противовоспалительных препаратов может снизить риск возникновения и выраженность синдрома.

Абдоминальные боли

Возникновение абдоминальных болей наблюдается часто, носит кратковременный характер и вероятно, обусловлено, в первую очередь, способом применения препарата - введение в виде внутрибрюшинной инфузии.

Общее состояние больных и индекс массы тела

До начала лечения препаратом Ремоваб следует оценить общее состояние больного, после дренирования брюшной полости и выведения асцитической жидкости, определить индекс массы тела (>17) и индекс Карновского (> 60).

Острые инфекционные заболевания

При наличии факторов, оказывающих влияние на иммушгую систему, например, при острых инфекционных заболеваниях, применение Ремоваба не рекомендуется.

Дренирование брюшной полости для выведения асцитической жидкости

Для введения препарата Ремоваб рекомендуется применение только следующего оборудования:

• полипропиленовые шприцы объемом 50 мл
• полиэтиленовые перфузионные трубки, имеющие внутренний диаметр 1 мм и длину 150 см
• поликарбонатные клапаны для инфузии/Y-коннекторы
• катетеры, изготовленные из полиуретана без покрытия или с силиконовым покрытием

Шприц хранить в потребительской упаковке для защиты от воздействия света.

Хранение готового к применению раствора препарата Ремоваб

Готовый к применению раствор физически и химически стабилен в течение 48 часов при температуре от 2 до 8°С и в течение 24 часов при температуре не выше 25°С.

Согласно требованиям к микробиологической стерильности, препарат следует применять сразу после его разведения. Если введение препарата откладывается, сроки его применения и соответствие условий хранения являются ответственностью потребителя, однако не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8°С, учитывая, что разведение препарата проводилось с соблюдением необходимых условий стерильности.

Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами

В период лечения препаратом Ремоваб возможно появление ряда симптомов, связанных с инфузионным введением препарата, что может оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем и сложными механизмами, поэтому до прекращения симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Не рекомендовано совместное применение кетопрофена с другими НПВС (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и салицилаты в высоких дозах) вследствие повышения риска желудочно-кишечных кровотечений и изъязвления слизистой оболочки ЖКТ.

Одновременное применение с антикоагулянтами (гепарин, варфарин), антиагрегантами (тиклопидин, клопидогрел) повышает риск развития кровотечений. Если применение такой комбинации неизбежно, следует тщательно контролировать состояние пациента.

При одновременном применении с препаратами лития возможно повышение концентрации лития в плазме крови вплоть до токсических значений. Следует тщательно контролировать концентрацию лития в плазме крови и своевременно корректировать дозу препаратов лития во время и после применения НПВП.

Кетопрофен повышает гематологическую токсичность метотрексата, особенно при его применении в высоких дозах (более 15 мг/нед.). Интервал времени между прекращением или началом терапии кетопрофеном и приемом метотрексата должен составлять не менее 12 ч.

На фоне терапии кетопрофеном пациенты, принимающие диуретики, особенно при развитии дегидратации, имеют более высокий риск развития почечной недостаточности вследствие снижения почечного кровотока, вызванного ингибированием синтеза простагландинов. Перед началом применения кетопрофена у таких пациентов следует провести регидратационные мероприятия. После начала лечения необходимо контролировать функцию почек.

Совместное применение кетопрофена с ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с нарушениями функции почек (при дегидратации, у пациентов пожилого возраста) может привести к усугублению нарушения функции почек, в т.ч к развитию острой почечной недостаточности.

В течение первых недель одновременного применения кетопрофена и метотрексата в дозе, не превышающей 15 мг/нед., следует еженедельно контролировать анализ крови. У пациентов пожилого возраста или при возникновении каких-либо признаков нарушения функции почек следует выполнять исследование чаще.

Кетопрофен может ослаблять гипотензивное действие антигипертензивных лекарственных средств (бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, диуретиков).

Одновременное применение кетопрофена с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) повышает риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Одновременное применение с тромболитиками повышает риск развития кровотечения.

Одновременное применение кетопрофена с солями калия, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, АРА II, НПВС, низкомолекулярными гепаринами, циклоспорином, такролимусом и триметопримом повышает риск развития гиперкалиемии.

При одновременном применении с циклоспорином, такролимусом возможен риск развития аддитивного нефротоксического действия, особенно у пациентов пожилого возраста.

Одновременное применение нескольких антиагрегантных препаратов (тирофибан, эптифибатид, абциксимаб, илопрост) повышает риск развития кровотечения.

Кетопрофен повышает концентрацию в плазме крови сердечных гликозидов, блокаторов медленных кальциевых каналов, циклоспорина, метотрексата и дигоксина.

Совместное применение кетопрофена с ГКС, этанолом повышает риск развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ.

Кетопрофен может усиливать действие пероральных гипогликемических и некоторых противосудорожных препаратов (фенитоина).

Одновременное применение с пробенецидом значительно снижает клиренс кетопрофена в плазме крови.

НПВС могут уменьшать эффективность мифепристона. Прием НПВС следует начинать не ранее чем через 8-12 дней после отмены мифепристона.

Кетопрофен фармацевтически несовместим с раствором трамадола из-за выпадения осадка.

О случаях передозировки не сообщалось. При непреднамеренном превышении рекомендуемых доз препарата отмечено усиление выраженности побочных реакций (до 3 степени тяжести).