Оксалиплатин и Эксенза

• адъювантная терапия колоректального рака III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом;
• диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);
• рак яичников (в качестве второй линии терапии).

Внутривенно в виде 2-6 ч инфузий. Гипергидратации при применении оксалиплатина не требуется.

Применяется только у взрослых.

Препарат должен применяться сразу же после приготовления раствора. При комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Адъювантная терапия колоректального рака: по 85 мг/м 1 раз в 2 недели в течение 12 циклов (6 мес).

Диссеминированный колоректальный рак: по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом.

Повторное введение оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов более 1500/мкл и тромбоцитов более 50000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина.

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <50000/мкл) назначение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов <50000/мкл) доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена с 85 мг/м² до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и до 75 мг/м² при адъювантной терапии в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае их комбинированного применения.

Больным, у которых в ходе инфузий или в течение нескольких часов после 2-х часовой инфузий развивается острая гортанно-глоточная парестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 ч.

Рекомендации по корректировке дозы оксалиплатина при развитиии нейротоксичности:

• при симптомах нейротоксичности, вызывающих боль, продолжительностью более, чем 7 дней, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 мг/м² до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и до 75 мг/м² при адъювантной терапии.
• при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 мг/м" до 65

мг/м при терапии метастазирующего колоректального рака и до 75 мг/м при адъювантной терапии;

• при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен;
• при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения. При развитии стоматита и/или мукозитов 2-ой и более степени токсичности, лечение оксалиплатином должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени.

Больные с почечной недостаточностью. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умереной степенью нарушения функции почек, перед применением препарата следует взвесить отношение польза/риск для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.

Больные с недостаточностью функции печени. Изменение дозировки у больных со слабой или умеренной формой недостаточности функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Пожилые пациенты. Профиль безопасности оксалиплатина как средства монотерапии или при комбинации с 5-фторурацилом у больных старшее 65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет.

Инструкции по приготовлению раствора препарата.

При приготовлении растворов и введении оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Препарат перед применением растворяют в воде для инъекций или в 5 % растворе декстрозы, получая раствор с концентрацией 5 мг/мл оксалиплатина (во флакон 50 мг вводят 10 мл растворителя, во флакон 100 мг 20 мл, во флакон 150 мг - 30 мл растворителя). Восстановленный таким образом препарат тут же разбавляют 250 - 500 мл 5 % раствора декстрозы. Концентрация полученного раствора оксалиплатина должна составлять от 0,2 до 0,7 мг/мл; при этом 0,7 мг/мл - наиболее высокая концентрация, применяемая в клинической практике при дозе 85 мг/м².

Для приготовления раствора препарата должны применяться только рекомендованные растворители.

Нельзя применять препарат неразбавленным.

Не использовать для растворения препарата или разведения раствора препарата (для приготовления инфузионного раствора) солевые растворы (раствор натрия хлорида). Не смешивать в одной емкости, не назначать одновременно в одной инфузионной системе с другими препаратами (в особенности с 5-фторурацилом, основными растворами, трометамолом и препаратами фолиниевой кислоты, содержащими трометамол в своем составе).

Оксалиплатин может назначаться совместно с инфузиями фолиниевой кислоты. В этом случае препараты не следует смешивать в одной емкости для инфузий. Фолиниевую кислоту для проведения инфузий следует разводить с использованием 5 % раствора глюкозы, но ни в коем случае не следует использовать растворы, содержащие натрия хлорид, или щелочные растворы.

Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенных частиц. В противном случае раствор препарата применять нельзя. Раствор препарата применяют сразу же после приготовления.

Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата должен быть уничтожен.

Препарат следует вводить в центральную венозную линию или в периферическую вену в течение 2-6 часов.

В случае экстравазации введение препарата должно быть немедленно прекращено.

Материалы, использованные для приготовления раствора и его введения, должны быть уничтожены в соответствии с правилами использования цитотоксических препаратов.

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг. Прием следует начинать как можно раньше после начала головной боли.

Если симптомы упорно продолжаются или вновь возникают в течение 24 ч, то повторную дозу следует принимать не ранее чем через 2 ч после первой дозы. Если доза 2.5 мг недостаточно эффективна, при последующих приступах мигрени можно применять дозу 5 мг. Максимальная разовая доза - 5 мг.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 ч после приема.

В случае возникновения повторных приступов рекомендуется, чтобы общая доза, принятая в течение 24 ч, не превышала 15 мг.

Максимальная суточная доза золмитриптана для пациентов, принимающих ингибиторы МАО типа А, не должна превышать 7.5 мг.

• миелосупрессия до начала первого курса терапии при уровне нейтрофилов менее 2×10⁹/л и/или тромбоцитов менее 100×10⁹/л;
• периферическая сенсорная невропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;
• выраженное нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к оксалиплатину, другим производным платины или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции почек, тяжелых нарушениях функции печени.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: очень часто (>1/10); часто (>1/100, ≤1/10); нечасто (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10 000, ≤1/1000); очень редко (≤1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко - гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит/мукозит, боли в области живота, запор, потеря аппетита; часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, кишечное кровотечение, икота, метаболический ацидоз, панкреатит; нечасто - паралитический илеус, кишечная непроходимость; редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко синусоидальная обструкция портального кровотока, пелиоз печени, нодулярная регенеративная гиперплазия печеночной ткани, перисинусоидальный фиброз; клинически осложнения проявляются портальной гипертензией и/или повышением активности печеночных трансаминаз.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная невропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто - головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; нечасто - повышенная нервозность; редко - дизартрия, судороги. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Часто симптомы сенсорной невропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения в виде затруднения выполнения точных движений являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений при суммарной дозе около 850 мг/м² (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м² (12 циклов). После прекращения лечения в большинстве случаев степень тяжести неврологических симптомов уменьшается или они полностью купируются. У 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локальные парестезии умеренной интенсивности (2.3%), или парестезии, влияющие на функциональную активность (0.5%). На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались воздействием холода. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1-2%) - острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм мышц челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхолитических средств. Увеличение продолжительности инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяет уменьшить частоту этого синдрома.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей, боль в области грудной клетки; редко - интерстициальная пневмония, фиброз легких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия, гемолитико-уремический синдром, острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Дерматологические реакции: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Со стороны органов зрения и слуха: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, неврит зрительного нерва, снижение слуха, неврит слухового нерва.

Аллергические реакции: редко (при применении в виде монотерапии) или часто (в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение АД, анафилактический шок. Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.

Местные реакции: при экстравазации препарата - покраснение, боль и воспалительные реакции в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, активности печеночных ферментов, содержания билирубина, ЛДГ; часто - повышение уровня креатинина.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, повышение массы тела, нарушения вкуса, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, сухость во рту, гастроэнтерит, диспепсия, дисфагия.

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, нарушения чувствительности (возможны ощущения тяжести и сдавленности в горле, шее, конечностях и груди, при отсутствии ишемических изменений на ЭКГ), парестезия, дизестезия, астения, тревожность, возбуждение, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, транзиторное повышение АД, сердцебиение.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, мышечная слабость.

Прочие: ощущение тепла, лейкопения.

Противоопухолевый препарат. Относится к новому классу соединений на основе платины, в которых атом платины образует комплексную связь с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой.

Оксалиплатин обладает противоопухолевой активностью при различных видах опухолей, включая колоректальный рак. Эффективен также при лечении опухолей, устойчивых к цисплатину. Действие проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Механизм противоопухолевого эффекта оксалиплатина основан на цитотоксическом действии и до конца не изучен. Предположительно, оксалиплатин образует меж- и внутритяжевые связи с ДНК, ингибируя тем самым фазы ее репликации и транскрипции.

При применении с 5-фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия.

Препарат может оказывать эмбриотоксическое, тератогенное, кардиотоксическое и нейротоксическое действие. Возможны проявления нефротоксичности при применении препарата в высоких дозах.

Селективный агонист серотониновых 5-HT_1D- и 5-HT_1B-рецепторов. Оказывает анальгезирующее и вазоконстрикторное действие. Не обладает существенной фармакологической активностью в отношении серотониновых 5-HT₂-, 5-HT₃-, 5-HT₄-рецепторов, α₁-, α₂-, β₁-адренорецепторов, гистаминовых Н₁-, Н₂-рецепторов, м-холинорецепторов, допаминовых D₁-, D₂-рецепторов.

Блокирует рефлекторное возбуждение, поддерживаемое ортодромическими волокнами тройничного нерва и парасимпатической иннервацией церебральной циркуляции через высвобождение вазоактивного интестинального пептида как основного медиатора. В экспериментальных исследованиях золмитриптан вызывал вазоконстрикцию, ассоциированную с подавлением высвобождения пептида, связанного с геном кальцитонина, вазоактивного интестинального пептида и субстанции P. Вазоконстрикция и подавление высвобождения нейропептидов, как предполагается, являются причиной улучшения состояния при приступе мигрени, в частности снижения интенсивности боли не позднее 1 ч после приема и уменьшения тошноты, рвоты, фотофобии и фонофобии, связанных с мигренью.

Золмитриптан оказывает также действие на центры ствола головного мозга, связанные с мигренью, что объясняет устойчивый повторный эффект при лечении серии из нескольких приступов мигрени у одного пациента.

Фармакокинетика оксалиплатина после 2-часовой инфузии в дозе 130 мг/м² с 3-недельным интервалом для плазмы, ультрафильтрата плазмы и эритроцитов представлена в таблице.

C_кон - концентрация оксалиплатина в конце инфузии;

NA — не применимо

Распределение

В организме оксалиплатин распределяется следующим образом: в виде платины, связанной с белками плазмы, в виде свободной платины в плазме, а также в виде платины, связанной с эритроцитами. Связывание платины с белками плазмы к концу 2-часовой инфузии составляет 70%, через 5 дней возрастает до 95%. Около 37% введенной платины проникает в эритроциты. В результате необратимого связывания платины эритроцитами и белками плазмы, длительность T_1/2 платины из крови приближается к естественной скорости обновления эритроцитов и белков сыворотки.

Значительной кумуляции оксалиплатина не отмечали даже после 7 циклов химиотерапии.

Метаболизм

Основными метаболитами оксалиплатина являются (транс-1,2-диаминоциклогексан) дихлороплатина, (транс-1,2-диаминоциклогексан) монохлоромоноакваплатина и глутатион (транс-1,2-диаминоциклогексан) платина. Эти метаболиты выводятся из организма с мочой.

Выведение

Процесс элиминации длительный: 33% оксалиплатина выводится в течение 48 ч после 2-часовой инфузии в дозе 130 мг/м²; около половины общей дозы выводится с мочой в течение 3 дней, незначительное количество выводится с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс платины у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучен.

При приеме внутрь абсорбция составляет 64% и не зависит от приема пищи. В диапазоне доз от 2.5 мг до 50 мг фармакокинетика характеризуется линейной зависимостью. Метаболизируется с образованием активного N-дезметил метаболита, обладающего активностью агониста 5-HT_1D/5-HT_1B-рецепторов, но в 2-6 раз выше, чем золмитриптан, и неактивных метаболитов (индолуксусной кислоты и N-оксид метаболита). Время достижения C_max в плазме крови составляет 1 ч и поддерживается в течение последующих 4-6 ч. Выводится преимущественно путем печеночного метаболизма с последующим выведением почками - 65% и с калом - 30%. Почечный клиренс выше, чем клубочковая фильтрация, что предполагает наличие канальцевой секреции.

V_d составляет 7 л/кг. Связывание с белками плазмы - 25%.

У пациентов с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью почечный клиренс золмитриптана и его метаболитов в 7-8 раз меньше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Противопоказано назначение препарата при беременности и в период лактации.

Женщинам и мужчинам детородного возраста во время лечения Оксалиплатином-Тева и в течение 6 мес после окончания терапии Оксалиплатином-Тева следует использовать надежные способы контрацепции.

При беременности и в период лактации применение золмитриптана возможно только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Безопасность применения золмитриптана при беременности у человека не изучена. Неизвестно, выделяется ли золмитриптан с грудным молоком.

Не требуется коррекции режима дозирования при назначении оксалиплатина пожилым пациентам в возрасте старше 65 лет (в т.ч. при применении в комбинации с фторурацилом).

Оксалиплатин-Тева должен применяться только под наблюдением врача-онколога, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением препарата следует проводить контроль форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.

Перед началом каждого введения и в ходе лечения следует проводить неврологическое обследование пациентов на предмет выявления признаков нейротоксичности, особенно в случае применения Оксалиплатина-Тева с другими препаратами, оказывающими специфическое токсическое влияние на нервную систему. Больных следует проинформировать о возможности сохранения симптомов периферической сенсорной невропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут сохраняться до 3 лет после окончания применения препарата в целях адъювантной терапии.

При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение Оксалиплатином-Тева следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.

Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении Оксалиплатина-Тева в комбинации с фторурацилом.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на Оксалиплатин-Тева, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение Оксалиплатина-Тева в случае развития аллергических реакций противопоказано.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.

В случае попадания препарата в глаза их необходимо немедленно промыть большим количеством воды или раствора хлорида натрия. В случае попадания препарата на кожу необходимо немедленно промыть место соприкосновения с препаратом большим количеством воды. В случае вдыхания препарата или попадания его в рот необходимо немедленно обратиться к врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований по влиянию оксалиплатина на скорость психомоторных реакций не проводилось. Но т.к. на фоне применения оксалиплатина могут развиться тошнота, рвота, головокружение и другие неврологические симптомы, влияющие на общее состояние, от вождения автомобиля и работы с другими механизмами на этот период рекомендуется воздержаться.

Не применяют для профилактики приступов мигрени.

С осторожностью применять при ИБС, контролируемой артериальной гипертензии, инсульте в анамнезе, тяжелой почечной/печеночной недостаточности, заболеваниях печени.

При подозрении на наличие нераспознанного заболевания коронарных артерий перед началом терапии золмитриптаном следует провести обследование сердечно-сосудистой системы.

Золмитриптан следует применять только в случаях, когда диагноз мигрени точно установлен. Перед началом лечения необходимо исключить другие возможные серьезные неврологические состояния.

Золмитриптан может вызывать незначительное транзиторное повышение АД (чаще у пациентов пожилого возраста).

Следует исключить применение дигидроэрготамина, эрготамина и других агонистов 5-HT_1D-рецепторов в течение 24 ч после приема золмитриптана.

Безопасность и эффективность золмитриптана у детей, а также у пациентов старше 65 лет не изучены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и при других потенциально опасных видах деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Полагают, что золмитриптан не вызывает ухудшения способности пациента к вождению автотранспорта и работе с механизмами. При этом необходимо иметь в виду возможность развития сонливости.

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтически несовместим с 0.9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

При одновременном применении моклобемида отмечено увеличение C_max в плазме крови и AUC золмитриптана и его активного метаболита.

При одновременном применении с ризатриптаном возникает риск аддитивной гиперстимуляции серотониновых 5-HT₁-рецепторов.

При одновременном применении с препаратами травы зверобоя предполагается возможность усиления серотонинергических эффектов и развития побочных эффектов.

При одновременном применении с ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин) возможно развитие слабости, гиперрефлексия, нарушение координации движений.

Ингибиторы МАО типа А увеличивают AUC золмитриптана и активного метаболита.

Циметидин увеличивает T_1/2 и AUC золмитриптана и его активного метаболита.

Симптомы: усиление побочных эффектов препарата, таких как периферическая невропатия, миелосупрессия, диарея и мукозит.

Лечение: проведение симптоматической терапии, регулярный контроль картины крови. Специфического антидота нет.