Оксамп и Сигнифор

• инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными возбудителями: синусит, тонзиллит, средний отит; бронхит, пневмония; холангит, холецистит; пиелонефрит, пиелит, цистит, уретрит, гонорея, цервицит; инфекции кожи и мягких тканей: рожа, импетиго;
• вторично инфицированные дерматозы и другие;
• профилактика послеоперационных осложнений при хирургических вмешательствах (в т.ч. на фоне иммунодефицита);
• профилактика инфекций у новорожденных (инфицирование околоплодной жидкости; нарушение дыхания новорожденного, требующее применения реанимационных мер; опасность возникновения аспирационной пневмонии);
• сепсис, эндокардит, менингит, послеродовая инфекция.

Лечение пациентов с болезнью Кушинга, при невозможности проведения или неэффективности хирургического лечения.

Препарат вводят в/м или в/в (струйно или капельно).

Разовая доза для взрослых составляет 0.5-1 г, суточная доза - 2-4 г.

Новорожденным, недоношенным детям и детям в возрасте до 1 года препарат назначают в суточной дозе 100-200 мг/кг массы тела; 1-7 лет – 100 мг/кг/сут; 7-14 лет – 50 мг/кг/сут; подросткам старше 14 лет назначают дозу для взрослых.

При тяжелом течении инфекции указанные дозы могут быть увеличены в 1.5-2 раза. Суточную дозу вводят в 3-4 приема с интервалом 6-8 ч. Длительность лечения от 5-7 дней до 3 недель и более.

В/в препарат вводят в течение 5-7 дней с последующим переходом (при необходимости) на в/м введение.

Правила приготовления и введения растворов

Растворы для в/м введения готовят непосредственно перед введением, добавляя к содержимому флакона 2 мл стерильной воды для инъекций.

Для в/в вливания препарат (разовую дозу) растворяют в 10-15 мл воды для инъекций или изотонического раствора натрия хлорида и вводят медленно в течение 2-3 мин.

Для в/в капельного введения для взрослых препарат (разовую дозу) растворяют в 100-200 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5-10% раствора декстрозы и вводят со скоростью 60-80 капель/мин. При капельном введении детям в качестве растворителя используют 5-10% раствор декстрозы (30-100 мл в зависимости от возраста).

Рекомендуемая начальная доза составляет 0.9 мг п/к 2 раза/сут.

• гиперчувствительность;
• инфекционный мононуклеоз;
• лимфолейкоз.

С осторожностью: детям, родившимся у матерей с гиперчувствительностью к пенициллинам. Аллергические реакции в анамнезе и/или бронхиальная астма, почечная недостаточность, кровотечения в анамнезе, энтероколит на фоне применения антибиотиков (в анамнезе).

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по Чайлд-Пью); детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом, с заболеваниями сердца и/или факторами риска развития брадикардии (клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда в анамнезе, атриовентрикулярная блокада высокой степени, хроническая сердечная недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, врожденный синдром удлинения интервала QT), у пациентов, принимающих антиаритмические средства или другие лекарственные средства, ведущие к удлинению интервал QT, у пациентов с гипокалиемией и/или гипомагниемией, у пациентов с нарушением функции печени.

Аллергические реакции: зуд и шелушение кожи, крапивница, гиперемия кожи, ринит, конъюнктивит, ангионевротический отек, редко - лихорадка, артралгия, эозинофилия, эритематозная и макулопапулезная сыпь, эксфолиативный дерматит, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), реакции, сходные с сывороточной болезнью, в единичных случаях анафилактический шок, неаллергическая ампициллиновая сыпь, может исчезнуть без отмены препарата.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: дисбактериоз, изменение вкуса, рвота, тошнота, диарея, умеренное повышение активности «печеночных» трансаминаз, редко - псевдомембранозный колит.

Лабораторные показатели: лейкопения, нейтропения, анемия, гематурия, протеинурия.

Местные реакции: боль в месте введения, флебит и перифлебит (при в/в введении); при в/м - в месте введения инфильтрат.

Прочие: интерстициальный нефрит, нефропатия, суперинфекция (особенно у пациентов с хроническими заболеваниями или сниженной резистентностью организма), вагинальный кандидоз.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет; часто - сахарный диабет 2 типа, надпочечниковая недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - синусовая брадикардия, удлинение интервала QT, артериальная гипотония.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, боль в животе, тошнота, часто - рвота, боль в верхних отделах живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - холелитиаз.

Со стороны кожных покровов: часто - алопеция, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия.

Местные реакции: очень часто - реакция в месте введения, утомляемость.

Лабораторные данные: очень часто - повышение гликозилированного гемоглобина, часто - повышение глюкозы в крови, повышение активности липазы, амилазы, ГГТ, АЛТ, увеличение протромбинового времени, нечасто - анемия.

Комбинированный антибактериальный препарат.

Оксациллин - антибиотик из группы полусинтетических пенициллинов. Действует бактерицидно, подавляя синтез клеточной стенки бактерий. Устойчив к действию пенициллиназы. Активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (в т.ч. продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis; грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; анаэробных бактерий: спорообразующие палочки, Actinomyces spp. К оксациллину устойчивы большинство грамотрицательных бактерий, риккетсии, вирусы, простейшие, грибы.

Ампициллин - антибиотик из группы полусинтетических пенициллинов. Действует бактерицидно, подавляя синтез клеточной стенки бактерий. Активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (за исключением штаммов, продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp. (в т.ч. Enterococcus spp.), неспорообразующие бактерии (в т.ч. Listeria monocytogenes); грамотрицательных аэробных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Bordetella pertussis, некоторых штаммов Haemophilus influenzae.

Ампициллин разрушается под действием пенициллиназы.

Сочетание ампициллина с оксациллином является рациональным, т.к. последний, угнетая активность пенициллиназы, уменьшает тем самым разрушение ампициллина. Спектр действия при таком сочетании становится более широким.

Аналог соматостатина, циклогексапептид. Как природные пептидные гормоны соматостатин-14 и соматостатин-28 (которые подавляют секрецию соматотропного гормона), а также другие аналоги соматостатина, пасиреотид оказывает фармакологическое действие, связываясь с рецепторами соматостатина. Известно пять разных подтипов человеческого рецептора к соматостатину (hsst - human somatostatin receptor): hsst 1, 2, 3, 4 и 5. Аналоги соматостатина связываются с hsst-рецепторами с разной аффинностью. Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти hsst-рецепторов.

Рецепторы к соматостатину экспрессируются во многих тканях, в особенности в нейроэндокринных опухолях, которые секретируют избыток гормонов, в том числе и АКТГ при болезни Кушинга. Благодаря способности прочно связываться с рецепторами соматостатина, пасиреотид может использоваться для лечения заболеваний, которые характеризуются экспрессией данных рецепторов в тканях-мишенях.

Пасиреотид связывается с hsst-рецепторами клеток АКТГ-продуцирующих аденом гипофиза, что приводит к ингибированию секреции АКТГ. Высокое сродство к 4 из 5 подтипов рецепторов соматостатина, в особенности к hsst5, обусловливает возможность применение пасиреотида для эффективного лечения пациентов с болезнью Кушинга.

Всасывание

C_max активных веществ достигается через 0.5-1 ч после в/м введения. При в/в введении в крови быстро создаются высокие концентрации, превышающие таковые при в/м введении.

Распределение и выведение

При повторных введениях активные вещества не накапливаются в организме, что дает возможность применять препарат длительно. Выводятся с мочой.

Пасиреотид быстро всасывается и Т_max составляет 0.25-0.5 ч. C_max и AUC приблизительно соответствуют дозе после однократного и многократного применения. Vz/F>100 л. Пасиреотид преимущественно находится в плазме (91%). Умеренно связывается с белками плазмы (88%), причем связывание не зависит от концентрации. В микросомах печени и почек человека пасиреотид практически не метаболизируется, присутствует в плазме, моче и кале, в основном, в неизмененном виде.

Пасиреотид выводится главным образом с желчью, и в небольших количествах почками. Было показано, что 55.9 ± 6.63% радиоактивной дозы выводится в первые 10 дней после приема, в том числе 48.3 ± 8.16% - через кишечник и 7.63 ± 2.03% - почками (с мочой). Клиренс пасиреотида у здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Кушинга составляет - 6.7 л/ч и ~ 3.8 л/ч соответственно.

При многократном п/к введении пасиреотид демонстрирует линейную и дозозависимую фармакокинетику в диапазоне доз от 0.05 до 0.6 мг 1 раз/сут у здоровых добровольцев, и 0.3 мг - 1.2 мг 2 раза у пациентов с болезнью Кушинга. Рассчитанный эффективный T_1/2 у здоровых добровольцев составляет около 12 ч (в среднем от 10 до 13 ч для доз 0.05, 0.2 и 0.6 мг в сут).

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Не следует применять в период грудного вскармливания.

Применение противопоказано в детском возрасте до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

При курсовом лечении необходимо проводить контроль за состоянием функции органов кроветворения, печени и почек.

При появлении признаков анафилактического шока должны быть приняты срочные меры для выведения больного из этого состояния: введение эпинефрина (адреналина), глюкокортикостероидов (гидрокортизон или преднизолон) и антигистаминных средств, при необходимости проводят искусственную вентиляцию легких.

Возможность развития суперинфекции (за счет роста нечувствительной к препарату микрофлоры) требует соответствующего изменения антибактериальной терапии.

У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками.

При применении в высоких дозах у больных с почечной недостаточностью возможно токсическое действие на центральную нервную систему.

Лечение пасиреотидом приводит к быстрому снижению секреции АКТГ у пациентов с болезнью Кушинга. Быстрая и полная, или почти полная супрессия секреции АКТГ может приводить к снижению уровня кортизола крови и к развитию преходящего гипокортицизма. Случаи гипокортицизма были описаны у пациентов с болезнью Кушинга в исследованиях III фазы; гипокортицизм развивается, как правило, в первые два месяца лечения. В большинстве случаев данное состояние купировалось за счет снижения дозы пасиреотида и/или добавления низкодозной краткосрочной терапии ГКС.

Необходимо контролировать состояние и инструктировать пациентов относительно возможного возникновения симптомов гипокортицизма (например, слабость, утомляемость, тошнота, рвота, гипотензия, гипонатриемия или гипогликемия). В случае подтвержденного гипокортицизма может потребоваться временная заместительная терапия ГКС и/или снижение дозы пасиреотида, или перерыв в лечении.

У пациентов, получающих пасиреотид, возможно развитие гипергликемии (реже гипогликемии).

На фоне применения пасиреотида отмечались случаи брадикардии. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с заболеванием сердца и/или факторами риска брадикардии (в частности у пациентов, в анамнезе у которых имеется клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада высокой степени, хроническая сердечная недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков). Может потребоваться коррекция дозы таких препаратов, как бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и др.

Пасиреотид следует с осторожностью применять у пациентов, у которых интервал QT либо уже удлинен, либо может быть удлинен с высокой вероятностью, в частности у пациентов: с врожденным синдромом удлинения интервала QT, с неконтролируемым или серьезным заболеванием сердца, в том числе, недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией, принимающих антиаритмические лекарственные препараты или другие лекарственные средства, ведущие к удлинению интервала QT, с гипокалиемией и/или гипомагниемией.

Рекомендуется контролировать длину интервала QTc на фоне применения пасиреотида: электрокардиографическое исследование рекомендуется проводить перед началом лечения, а затем по клиническим показаниям. До начала терапии пасиреотидом у пациентов с гипокалиемией и гипомагниемией необходимо нормализовать содержание калия и магния в плазме крови; на фоне дальнейшего лечения следует периодически контролировать их концентрацию.

Рекомендуется определять биохимические показатели функции печени (билирубин, активность "печеночных" ферментов) до начала терапии пасиреотидом, через 1-2 недели терапии и через 2-3 месяца от начала лечения.

Рекомендуется проводить ультразвуковое исследование желчного пузыря до начала применения пасиреотида и через каждые 6-12 месяцев его применения.

Поскольку по своей фармакологической активности пасиреотид напоминает соматостатин, нельзя исключить, что на фоне его применения будет подавляться синтез не только АКТГ, но и других гипофизарных гормонов. В связи с этим, как перед началом лечения пасиреотидом, так и в ходе лечения (по клиническим показаниям) следует контролировать функцию гипофиза (определение концентрации тиреотропного гормона, свободного тироксина, гормона роста и др.).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема лекарственного средства пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Ампициллин

Фармацевтически несовместим с аминогликозидами.

Бактерицидные антибиотики (в т.ч. аминогликозиды, цефалоспорины, циклосерин, ванкомицин, рифампицин) оказывают синергидное действие; бактериостатические препараты (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины, сульфаниламиды) - антагонистическое.

Повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина Kи протромбиновый индекс); уменьшает эффективность эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов, лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется парааминобензойная кислота, этинилэстрадиола (в последнем случае повышается риск развития кровотечений "прорыва").

Диуретики, аллопуринол, оксифенбутазон, фенилбутазон, нестероидные противовоспалительные препараты и другие лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию ампициллина в плазме (за счет снижения канальцевой секреции).

Аллопуринол повышает риск развития кожной сыпи.

Уменьшает клиренс и повышает токсичность метотрексата.

Оксациллин

Повышает токсичность метотрексата (конкуренция за канальцевую секрецию); может потребоваться увеличение доз кальция фолината (антидот антагонистов фолиевой кислоты) и более длительное его применение.

Необходимо избегать совместного применения с другими лекарственными средствами, оказывающими гепатотоксическое действие.

Не рекомендуется назначать одновременно с бактериостатическими антибиотиками (снижение эффективности).

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию оксациллина в крови.

Существует риск увеличения C_max пасиреотида, при совместном применении его с другими ингибиторами Р-ГП (кетоконазол, циклоспорин, верапамил, кларитромицин).

Аналоги соматостатина опосредованно (через подавление секреции соматотропного гормона) могут снижать клиренс веществ, метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома Р450. Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс и метаболизирующимися преимущественно при участии изофермента CYP3A4 (хинидин, терфенадин). В этой связи в случае применения пасиреотида одновременно с циклоспорином может возникнуть необходимость в коррекции дозы циклоспорина.

Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с антиаритмическими средствами и другими препаратами, способными удлинять интервал QT: противоаритмические препараты (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), отдельные антибактериальные препараты (эритромицин для внутривенного применения, кларитромицин, моксифлоксацин) отдельные антипсихотические средства (хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, галоперидол, тиаприд, амисульпирид, сертиндол, метадон), некоторые блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов (терфенадин, астемизол, мизоластин), противомалярийные препараты (хлорохин, галофантрин, лумефантрин) некоторые противогрибковые препараты (кетоконазол).

Рекомендуется также контролировать ЧСС у пациентов при назначении пасиреотида пациентам, получающим препараты вызывающие брадикардию, в качестве сопутствующей терапии: бета-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, соталол), м-холиноблокаторы (ипратропия бромид, оксибутинин), блокаторы «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, бепридил) и противоаритмические препараты.

Пациентам, получающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты, может потребоваться коррекция дозы (увеличение или уменьшение) данных лекарственных средств после начала лечения пасиреотидом.

Симптомы:

• проявления токсического действия на центральную нервную систему (особенно у больных с почечной недостаточностью): головная боль, тремор, судороги;
• тошнота, рвота, диарея, нарушение водно-электролитного баланса.

Лечение: симптоматическое. Выводится с помощью гемодиализа.