Антиква Рапид и Виктрелис

• несахарный диабет центрального генеза;
• полиурия/полидипсия после гипофизэктомии или операций в области турецкого седла;
• первичный ночной энурез у взрослых и детей старше 5 лет;
• ноктурия у взрослых, связанная с ночной полиурией (повышенное мочеобразование в ночное время, превышающее емкость мочевого пузыря и вызывающее необходимость вставать ночью более одного раза с целью опорожнения мочевого пузыря) - в качестве симптоматической терапии.

• лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо пациентам, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным.

Препарат принимают внутрь. Таблетку следует держать во рту до полного растворения. Таблетки, диспергируемые в полости рта, не следует брать мокрыми руками, т.к. таблетка может начать растворяться. Нельзя запивать таблетку жидкостью.

Оптимальная доза препарата Антиква Рапид подбирается индивидуально. Соотношения дозировок между таблетками для приема внутрь и таблетками, диспергируемыми в полости рта, приведены в таблице ниже.

Препарат Антиква Рапид необходимо принимать через некоторое время после еды, т.к. прием пищи снижает абсорбцию препарата и его эффективность.

Несахарный диабет центрального генеза и полиурия/полидипсия после гипофизэктомии или операций в области турецкого седла

В начале лечения оптимальная доза препарата определяется врачом индивидуально с учетом показателей осмолярности и объема мочи. Во время проведения терапии необходимо контролировать продолжительность сна и водно-электролитный баланс.

Рекомендуемая начальная доза препарата Антиква Рапид - 60 мкг 3 раза/сут. В последующем дозу изменяют в зависимости от наступления терапевтического эффекта. Рекомендуемая дневная доза находится в пределах 120-720 мкг. Оптимальной поддерживающей дозой является 60-120 мкг 3 раза/сут.

При появлении признаков задержки жидкости/гипонатриемии следует прекратить терапию и скорректировать принимаемую дозу препарата.

Первичный ночной энурез

Оптимальная терапевтическая доза определяется индивидуально и корректируется с учетом ответа пациента на лечение.

Рекомендуемая начальная доза - 120 мкг на ночь. При отсутствии эффекта доза может быть увеличена до 240 мкг. Во время лечения необходимо ограничивать прием жидкости в вечернее время.

При появлении признаков задержки жидкости/гипонатриемии следует прекратить терапию и скорректировать принимаемую дозу препарата.

Рекомендуемый курс непрерывного лечения составляет 3 месяца. Решение о продолжении лечения принимается на основании клинических данных, которые будут наблюдаться после отмены препарата в течение 1 недели.

Ноктурия

Рекомендуемая начальная доза - 60 мкг на ночь. При отсутствии эффекта в течение 1 недели увеличивают до 120 мкг и в последующем до 240 мкг при увеличении дозы с частотой не более 1 раза в неделю.

Если после 4 недель лечения и коррекции дозы адекватного клинического эффекта не наблюдается, продолжать прием препарата не рекомендуется.

Необходим контроль соблюдения ограничения приема жидкости.

Пациенты пожилого возраста

Противопоказано применение препарата в возрасте 65 лет и старше для симптоматической терапии ноктурии. У пациентов в возрасте 65 лет и старше применять препарат для лечения несахарного диабета следует с осторожностью. При назначении десмопрессина пациентам пожилого возраста необходимо контролировать содержание натрия в плазме крови перед началом лечения, через 3 дня после начала лечения или при повышении дозы, а также при необходимости в течение приема препарата.

Препарат Виктрелис необходимо принимать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Перед применением необходимо ознакомиться с инструкциями по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Режим дозирования

Для приема внутрь. Рекомендуемая доза препарата Виктрелис составляет 800 мг внутрь три раза в день вместе с приемом пищи. Максимальная суточная доза препарата Виктрелис составляет 2400 мг.

Пациенты без цирроза печени, не получавшие ранее противовирусную терапию

• Начинают терапию препаратами пэгинтерферон альфа и рибавирин в течение 4 недель (недели лечения 1 - 4).
• На 5-ой неделе к препаратам пэгинтерферон альфа и рибавирин добавляют препарат Виктрелис в дозе 800 мг, три раза в день. Длительность терапии определяют в зависимости от вирусологического ответа (содержание РНК ВГС) через 8, 12 и 24 недели лечения («терапия по ответу») (см. Таблица 1).

Таблица 1. Продолжительность лечения («терапия по ответу») в зависимости от вирусологического ответа у пациентов без цирроза печени, ранее не получавших противовирусную терапию

Пациенты без цирроза печени с неэффективной предшествующей противовирусной терапией (пациенты, частично ответившие на лечение или имевшие рецидив"):

• Начинают терапию препаратами пэгинтерферон альфа и рибавиринв течение 4 недель (недели лечения 1 - 4);
• На 5-ой неделе лечения к препаратам пэгинтерферон альфа и рибавирин добавляют препарат Виктрелис в дозе 800 мг три раза в день. Длительность терапии определяют в зависимости от вирусологического ответа (уровень РНК ВГС) через 8, 12 и 24 недели лечения («терапия по ответу») (см. Таблица 2).

Таблица 2. Продолжительность лечения («терапия по ответу») в зависимости от вирусологического ответа у пациентов без цирроза печени с неэффективной предшествующей терапией (пациенты, частично ответившие на лечение или имевшие рецидив)*

Пациенты с отсутствием ответа ("нулевым" ответом) на предшествующее лечение:

Пациенты, у которых при предшествующем лечении пэгинтерфероном альфа и рибавирином через 12 недель лечения уровень РНК ВГС снижался менее чем на 2-log₁₀ (пациенты с "нулевым" ответом), в течение 4 недель должны принимать пэгинтерферон альфа и рибавирин, а затем в течение 44 недель - препарат Виктрелис в дозе 800 мг три раза в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Если у этих пациентов через 12 недель лечения уровень вирусной нагрузки больше или равен 100 МЕ/мл или через 24 недели лечения обнаруживается РНК ВГС, следует прекратить прием всех трех препаратов.

Пациенты с циррозом печени:

Пациентам с компенсированным циррозом печени назначают пэгинтерферон альфа и рибавирин в течение 4 недель с последующим добавлением к терапии препарата Виктрелис в дозе 800 мг три раза в день в течение 44 недель. Если у пациентов через 12 недель лечения уровень РНК ВГС больше или равно 100 МЕ/мл или через 24 недели лечения обнаруживается РНК ВГС, следует прекратить прием всех трех препаратов.

Пропуск приема очередной дозы препарата:

Если пациент пропустил прием дозы препарата и до следующего приема остается менее 2 часов, то пропущенную дозу принимать не следует.

Если пациент пропустил прием дозы и до следующего приема остается 2 или более часов, пациент должен принять пропущенную дозу вместе с пищей и далее следовать нормальному режиму дозирования.

Изменение дозы:

Не рекомендовано снижать дозу препарата Виктрелис.
Если у пациента наблюдаются серьезные нежелательные побочные реакции, потенциально связанные с приемом пэгинтерферона альфа и рибавирина, следует уменьшить дозу пэгинтерферона альфа и/или рибавирина.
За дополнительной информацией необходимо обратиться к инструкциям по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Препарат Виктрелис следует принимать только в комбинации с пэгинтерфероном альфа ирибавирином.

Почечная недостаточность:

Пациентам с любой степенью почечной недостаточности не требуется коррекция дозы препарата Виктрелис (см. раздел "Фармакологические свойства").

Печеночная недостаточность:

Пациентам с любой степенью печеночной недостаточности не требуется коррекция дозы препарата Виктрелис. Препарат Виктрелис в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказан пациентам с декомпенсированным циррозом печени (функциональный класс цирроза печени В и С по системе Чайлд-Пью более 6 баллов) (см. разделы "Фармакологические свойства" и "Противопоказания").

Дети:

Безопасность, эффективность и фармакокинетика препарата Виктрелис у детей в возрасте до 18 лет не изучалась.

Пациенты пожилого возраста:

Количество пациентов пожилого возраста (65 лет и старше), принимавших участие в клинических исследованиях препарата Виктрелис, было недостаточным для определения, отличается ли терапевтический ответ в группе пожилых пациентов от группы молодых пациентов. В результате других клинических исследований не были выявлены различия в реакциях у молодых и пожилых пациентов на исследуемый препарат.

Коинфицирование ВИЧ (вирусом иммунодефицита человека):

Профиль безопасности и эффективности препарата Виктрелис применяемого отдельно или в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином для лечения хронического вирусного гепатита С (генотип 1) для пациентов, коинфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусом гепатита С, не установлен.

Коинфицирование вирусом гепатита В:

Профиль безопасности и эффективности препарата Виктрелис применяемого отдельно или в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином для лечения хронического вирусного гепатита С (генотип 1) для пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В и вирусом гепатита С, не изучен.

Пациенты после трансплантации органов:

Профиль безопасности и эффективности препарата Виктрелис, применяемого отдельно или в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином для лечения хронического вирусного гепатита С (генотип 1) у пациентов, которым была проведена трансплантация печени или других органов, не изучен.

• повышенная чувствительность к десмопрессину или любому вспомогательному веществу препарата;
• привычная или психогенная полидипсия (с объемом мочеобразования 40 мл/кг/24 ч);
• диагностированная или подозреваемая хроническая сердечная недостаточность и другие состояния, требующие назначения мочегонных препаратов;
• гипонатриемия, в т.ч. в анамнезе;
• почечная недостаточность средней и тяжелой степени (КК менее 50 мл/мин);
• синдром неадекватной продукции АДГ;
• детский возраст до 5 лет;
• возраст 65 лет и старше - при применении для симптоматической терапии никтурии;
• полидипсия при хроническом алкоголизме.

С осторожностью: хроническая почечная недостаточность (КК более 50 мл/мин); фиброз мочевого пузыря; муковисцидоз; ИБС; артериальная гипертензия; нарушение водно-электролитного баланса; потенциальный риск повышения внутричерепного давления; риск развития тромбозов; в период беременности, в т.ч. при преэклампсии; пожилой возраст (65 лет и старше) при применении для лечения несахарного диабета.

• повышенная чувствительность к боцепревиру или любому другому компоненту препарата;
• аутоиммунный гепатит;
• печеночная недостаточность (функциональный класс В и С по системе Чайлд-Пью, более 6 баллов);
• комбинированное применение лекарственных препаратов, клиренс которых опосредован действием изоферментов CYP3A4/5, и для которых повышенные плазменные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни побочными реакциями. Например, принимаемые перорально препараты мидазолам, амиодарон, астемизол, бепридил, пимозид, пропафенон, хинидин, симвастатин, ловастатин и производные спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
• беременность.

С осторожностью

Анемия

Сообщалось о случаях развития анемии при лечении пэгинтерфероном альфа/рибавирином. Добавление препарата Виктрелис в схему лечения с пэгинтерфероном альфа и рибаирином приводит к дополнительному снижению концентрации гемоглобина в сыворотке крови. Перед началом комбинированной терапии с применением препарата Виктрелис и через 4 и 8 недель лечения, а также в дальнейшем в течение курса лечения при необходимости, требуется провести полный анализ крови. Снижение концентрации гемоглобина в крови до менее 10 г/дл может служить основанием для уменьшения дозы или прекращения приема рибавирина и/или назначении терапии эритропоэтином (эпоэтин альфа) (см. разделы "Побочное действие" и "Фармакодинамика").

В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании частота достижения устойчивого вирусологического ответа и общая переносимость препарата Виктрелис была сопоставима при снижении дозы рибавирина или при приеме эритропоэтина.
Для получения информации относительно уменьшения дозы и/или прерывания лечения рибавирином необходимо обратиться к инструкции по применению препарата рибавирина.

Нейтропения

В ходе клинических исследований фаз II и III концентрация нейтрофилов составила менее 0.5×10⁹ клеток/л у 7% пациентов, получавших лечение комбинацией препарата Виктрелис с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, по сравнению с 4% пациентов, получавших лечение только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином. У трех пациентов развились связанные с нейтропенией серьезные или жизнеугрожающие инфекции. У двух пациентов при приеме препарата Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином была зафиксирована угрожающая жизни нейтропения. Перед началом комбинированной терапии с применением препарата Виктрелис всем пациентам необходимо провести общий анализ крови. Полный анализ крови необходимо проводить через 4, 8 и 12 недель лечения и далее, при наличии клинической целесообразности. В случае снижения концентрации нейтрофилов может потребоваться уменьшение дозы или отмена пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Для получения информации относительно уменьшения дозы и/или прерывания лечения рибавирином необходимо обратиться к инструкции по применению препаратов пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Препараты, содержащие дроспиренон

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Виктрелис у пациентов, принимающих препараты, содержащие дроспиренон и пациентов, принимающих калиевые диуретики умеренного действия, поскольку возможен риск развития гиперкалиемии. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Индукторы изофермента CYP3A4

Не рекомендуется одновременное применение препарата Виктрелис с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином).

Монотерапия ингибиторами протеазы вируса гепатита С

На основании результатов клинических исследований, препарат Виктрелис не должен применяться в качестве монотерапии вирусного гепатита С, поскольку существует большая вероятность возникновения резистентности к препарату (см. раздел "Фармакодинамика").
Неизвестно, какое действие окажет препарат Виктрелис на активность последовательно применяемых ингибиторов протеазы вируса гепатита С, включая повторное назначение препарата Виктрелис.

Применение у пациентов с редкими наследственными заболеваниями

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, врожденная лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует принимать препарат Виктрелис.

Применение препарата без сопутствующего ограничения потребления жидкости может привести к задержке жидкости и/или гипонатриемии, которые могут быть бессимптомными или сопровождаться следующими симптомами: головной болью, тошнотой и/или рвотой, увеличением массы тела; в тяжелых случаях - судорогами, которые сочетаются с нарушением сознания вплоть до длительной потери сознания. Эти симптомы особенно характерны для детей или пожилых людей, в зависимости от их общего состояния.

Частота побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют, выявлены в ходе пострегистрационного применения десмопрессина).

Побочные реакции при применении препарата у взрослых

Ниже приведены побочные реакции и указана частота их возникновения на основании данных, полученных в ходе клинического исследования у пациентов с ноктурией (N=1557) и при пострегистрационном применении препарата по всем показаниям к применению (в т.ч. при несахарном диабете).

Со стороны иммунной системы: частота не установлена - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: часто - гипонатриемия; частота не установлена - обезвоживание*, гипернатриемия*.

Психические нарушения: нечасто - бессонница; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - сонливость, парестезия; частота не установлена - судороги, астения*, кома.

Со стороны органа зрения: нечасто - снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор; нечасто - диспепсия, метеоризм, вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - усиление потоотделения, зуд, кожная сыпь, крапивница; редко - аллергический дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции мочевого пузыря, нарушение мочевыведения.

Прочие: часто - периферические отеки, чувство усталости; нечасто - чувство дискомфорта, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - увеличение массы тела, увеличение активности ферментов печени, гипокалиемия.

* Нежелательные реакции наблюдались только у пациентов с несахарным диабетом.

Побочные реакции при применении препарата у детей

Ниже приведены побочные реакции и указана частота их возникновения на основании данных, полученных в ходе клинического исследования (N=1923) и при пострегистрационном применении препарата для лечения первичного ночного энуреза у детей.

Со стороны иммунной системы: частота не установлена - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: частота не установлена - гипонатриемия.

Психические нарушения: нечасто - эмоциональная лабильность, проявление агрессии; редко - тревожность, ночные кошмары, резкая смена настроения; частота не установлена - изменение поведения, эмоциональные расстройства, депрессия, галлюцинации, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - сонливость; частота не установлена - нарушение внимания, психомоторная гиперактивность, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: частота не установлена - носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: нечасто - тошнота, диарея, боль в области желудка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота не установлена - аллергический дерматит, кожная сыпь, усиление потоотделения, крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции мочевого пузыря, нарушение мочевыведения.

Прочие: нечасто - периферические отеки, чувство усталости; редко - раздражительность.

Внимание!

Десмопрессин может оказывать антидиуретическое действие. Прием препарата Антиква Рапид, таблетки, диспергируемые в полости рта, без одновременного ограничения приема жидкости может приводить к задержке жидкости в организме, сопровождающейся гипонатриемией, проявляющейся головной болью, болью в животе, тошнотой, рвотой, повышением массы тела, головокружением, спутанностью сознания, недомоганием и, в тяжелых случаях, может привести к судорогам, отеку мозга и коме. В частности, наиболее высок риск развития вышеперечисленных осложнений у детей в возрасте до 1 года или у пожилых пациентов (старше 65 лет), в зависимости от общего состояния здоровья.

При лечении ноктурии у взрослых гипонатриемия чаще развивается в начале приема препарата или при увеличении дозы. Гипонатриемия обратима. При приеме препарата Антиква Рапид необходимо контролировать водно-электролитный баланс.

При лечении возможно развитие артериальной гипертензии вследствие задержки жидкости. У пациентов с ИБС возможно развитие стенокардии.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или отмечаются любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Профиль безопасности основан на объединенных данных по безопасности двух клинических исследований с участием около 1500 пациентов, принимавших препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином: одного исследования - с участием пациентов, не получавших ранее терапию, и другого клинического исследования - с участием пациентов, у которых предшествующая терапия оказалась неэффективной.
Наиболее частыми нежелательными реакциями были повышенная утомляемость, анемия, тошнота, головная боль и дисгевзия.
Наиболее распространенной причиной снижения доз препаратов была анемия, которая чаще развивалась у пациентов, получавших терапию препаратом Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, чем у пациентов, получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин.

Нежелательные реакции приведены ниже и дифференцированы по системно-органным классам с указанием частоты возникновенняючень часто ( ≥1/10), часто (от 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1 000).
Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследовании препарата Виктрелис при применении в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином^1,2

Анемия

Развитие анемии наблюдалось у 49% пациентов, получавших препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, по сравнению с 29% пациентов, получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. Добавление препарата Виктрелис приводило к дополнительному снижению концентрации гемоглобина приблизительно на 1 г/дл. Среднее снижение концентрации гемоглобина по сравнению с исходным значением было больше у пациентов, ранее получавших терапию, по сравнению с пациентами, не получавшими предшествующую терапию. По причине возникновения анемии/гемолитической анемии дважды производили корректировку дозы у 26% пациентов, принимавших препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином, по сравнению с 13% пациентов, принимавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. В клинических исследованиях доля пациентов, которые получали эритропоэтин для лечения анемии, составила 43% в группе, получавший препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином, по сравнению с 24% в группе, получавшей лечение только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином. Большинство пациентов с анемией при концентрации гемоглобина ≤10 г/дл (6,2 ммоль/л) получали эритропоэтин. Количество пациентов, которым было сделано переливание крови с целью лечения анемии, составило 3% в группе, принимавшей препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином, по сравнению с < 1% пациентов, принимавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин.

Нейтрофилы

Количество пациентов с пониженным содержанием нейтрофилов в крови было выше в группе пациентов, получавших препарат Виктрелис по сравнению с группой пациентов, получавшей только препараты пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. Процент пациентов с нейтропенией 3-4 степени (число нейтрофилов < 0,75 х 10⁹ клеток/л) был выше пациентов группе, получавшей препарат Виктрелис (29%), по сравнению с группой плацебо (17%) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином. Снижение концентрации нейтрофилов до уровня <0,5 х 10⁹ клеток/л (4-я степень нейтропении) отмечено у 7% пациентов из группы препарата Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином и у 4% пациентов, получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин.

Тромбоциты

Снижение концентрации тромбоцитов наблюдали у 3% пациентов, получавших препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином, и у 1 % пациентов, получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. В обеих группах пациенты с циррозом печени были подвержены большему риску развития тромбоцитопении 3-4 степени, по сравнению с пациентами без цирроза печени.

Другие данные лабораторных исследований

Добавление препарата Виктрелис к терапии с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавнрином было связано с увеличением частоты случаев повышения концентрации мочевой кислоты, триглицеридов и общего холестерина по сравнению с таковой при лечении только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Препарат Антиква Рапид содержит десмопрессин - структурный аналог естественного гормона аргинин-вазопрессина, полученный в результате изменений в строении молекулы вазопрессина. Эти структурные изменения приводят, в сочетании со значительно усиленной антидиуретической способностью, к менее выраженному действию на гладкую мускулатуру сосудов и внутренних органов по сравнению с вазопрессином, что обусловливает отсутствие нежелательных спастических побочных эффектов. В отличие от вазопрессина действует более длительно и не вызывает повышения АД. Препарат увеличивает проницаемость эпителия дистальных извитых канальцев нефрона для воды и повышает ее реабсорбцию.

Применение препарата Антиква Рапид при центральном несахарном диабете приводит к уменьшению объема выделяемой мочи и одновременному повышению осмолярности мочи и снижению осмолярности плазмы крови. Это приводит к снижению частоты мочеиспускания и уменьшению ночной полиурии.

Препарат Виктрелис содержит в своем составе действующее вещество боцепревир. Боцепревир является ингибитором NS3 протеазы вируса гепатита С (ВГС). Боцепревир ковалентно, но обратимо, связывается с альфа-кетоамидной функциональной группой активного центра сериновой протеазы NS3 (Ser139), что приводит к ипгибированию репликации вируса в инфицированных вирусом гепатита С клетках хозяина.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Противовирусную активность боцепревира оценивали биохимическим анализом, определяя связывание медленных ингибиторов NS3 протеазы и в системе репликона вируса гепатита С. Концентрации боцепревира, при которых наблюдали 50% (IC₅₀) и 90% (IC₉₀) ингибирование вируса, составляли соответственно около 200 нмоль и 400 нмоль при 72-часовом исследовании в культуре клеток. Предполагается, что потеря репликона РНК линейно зависит от времени воздействия боцепревира. Применение препарата Виктрелис в концентрации, соответствующей IC₉₀, в течение 72 ч привело к снижению концентрации РНК в репликоне в 10 раз. Пролонгированная экспозиция привела к снижению концентрации РНК в репликоне в 100 раз к 15 дню. Оценка различных комбинаций боцепревира с интерфероном альфа-2b, которые приводили к 90 % ингибированию репликона РНК, показала аддитивный эффект, при этом никаких признаков синергии или антагонизма не было обнаружено.

Резистентность

Резистентность вируса к боцепревиру оценивали на основании биохимического анализа и анализа репликонов. Биологическая активность боцепревира снижалась в 2-10 раз при наличии следующих основных аминокислотных замен (RAVs - resistant-associated amino acid variants): V36M, T54A, R155K и V170A, определяющих резистентность. Снижение активности боцепревира более, чем в 50 раз наблюдалось при наличии следующих RAVs: А156Т и A156V. Следует отметить, что репликоны, несущие RAV А156Т, обладают меньшей активностью, чем репликоны, несущие другие RAVs. Кратность увеличения резистентности, обусловленная двойными RAVs, была приблизительно равна кратности увеличения резистентности к препарату для отдельных ассоциированных с RAVs.

При обобщенном анализе данных по пациентам, ранее не получавшим противовирусную терапию и пациентам с неэффективной предшествующей терапией пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином в течение 4 недель и по пациентам с последующим приемом препарата Виктрелис в дозе 800 мг три раза в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2Ь и рибавирином в исследованиях III фазы, RAVs были обнаружены у 15% пациентов. У 53 % пациентов, получавших терапию препаратом Виктрелис и не достигших устойчивого вирусологического ответа, RAVs были обнаружены. Наиболее часто (> 25% пациентов) выявляемыми RAVs являлись V36M (61%) и R155K (68%) у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1а, и Т54А (42%), T54S (37%), A156S (26%) и V170A (32%) - у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1b. У 6% пациентов, принимавших препарат Виктрелис, чувствительность к интерферону (снижение ≥ 1-log₁₀ вирусной нагрузки на 4 неделе лечения) была связана с наличием меньшего количества RAVs в сравнении с 41 % пациентов, у которых наблюдалось снижение вирусной нагрузки < 1-log₁₀ (низкая чувствительность к интерферону). После окончания курса терапии препаратом Виктрелис у пациентов были взяты образцы крови для анализа на наличие RAVs. У 31 % пациентов более высокая чувствительность к интерферону была связана с обнаружением меньшего количества RAVs в сравнении с 68 % пациентов, у которых на 4 неделе лечения наблюдалось снижение вирусной нагрузки < 1-log₁₀. При обобщенном анализе количество RAVs перед началом терапии, по-видимому, не имело значимой связи с ответом на лечение у пациентов, принимавших препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Результаты продолжающегося долгосрочного исследования пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа при медиане продолжительности наблюдения около 2 лет, позволяют предположить, что после окончания терапии препаратом Виктрелис, с течением времени RAVs могут вернуться к "дикому" типу вируса.

Оценка влияния препарата Виктрелис на интервал QTc

В рандомизированном многодозовом плацебо- и активно-контролируемом перекрестном исследовании проводили оценку боцепревира в отношении его возможного влияния на QT/QTc интервалы при применении в сверхтерапевтических (1200 мг три раза в день) и терапевтических (800 мг три раза в день) дозах у 36 здоровых добровольцев.

Существенных различий в QTc-интервалах между группами участников, получавших боцепревир и плацебо, не выявлено.

Всасывание и распределение

Биодоступность десмопрессина в сублингвальной форме в дозах 200, 400 и 800 мкг составляет около 0.25%.

C_max десмопрессина в плазме крови достигается в течение 0.5-2 ч после приема препарата и прямо пропорциональна величине принятой дозы: после приема в дозах 200, 400 и 800 мкг C_max составляла 14 пг/мл, 30 пг/мл и 65 пг/мл соответственно.

Десмопрессин не проникает через ГЭБ.

Выведение

Десмопрессин выводится почками, Т_1/2 составляет 2.8 ч.

Всасывание и биодоступность

После приема внутрь боцепревир всасывался при среднем ТС_max в крови, равном 2 часам. Фармакокинетические параметры: площадь под кривой "концентрация-время" (AUC), С_max и С_min концентрации практически не изменялись дозозависимо. Например, при дозах, равных 800 мг и 1200 мг, эти параметры были близки, что предполагает снижение всасывания при применении более высоких доз. Кумуляция боцепревира минимальна, и фармакокинетическое равновесное состояние достигается приблизительно через 1 день после приема препарата три раза в день.

У здоровых добровольцев, принимавших только боцепревир в дозе 800 мг три раза в день, фармакокинетика препарата характеризовалась следующими показателями: AUC 6,147 нг*ч/мл, C_max 1913 нг/мл и С_min 90 нг/мл. Фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев и у пациентов с вирусным гепатитом С были одинаковыми. Абсолютная биодоступность препарата Виктрелис не изучена.

Влияние пищи на всасывание

Препарат Виктрелис следует принимать с пищей. Пища увеличивает всасывание боцепревира на 60 % при приеме дозы 800 мг три раза в день по сравнению с применением натощак. Биодоступность боцепревира была одинаковой независимо от типа пиши (с высоким или низким содержанием жиров). Время приема препарата - перед едой, во время еды или же сразу после еды, также не имело значения, поэтому препарат Виктрелис можно принимать вне зависимости от типа и времени приема пищи.

Распределение

В равновесном состоянии средний кажущийся объем распределения боцепревира составляет приблизительно 772 л. После приема однократной дозы препарата Виктрелис, равной 800 мг, связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 75 %. Боцепревир является смесью двух диастереоизомеров, которые быстро взаимопревращаются в плазме. Преобладающий диастереоизомер является фармакологически активным веществом, а другой диастереоизомер неактивен.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что боцепревир подвергается метаболизму преимущественно через альдо-кето-редуктазоопосредованный путь с образованием кетон-редуцированных метаболитов, которые неактивны в отношении вируса гепатита С. После однократного приема внутрь дозы 800 мг боцепревира, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, наиболее распространенными циркулирующими метаболитами являются диастсреоизомерные смеси кетон-редуцированных метаболитов со средней концентрацией, приблизительно в 4 раза превышающей концентрацию боцепревира. Боцепревир подвергается также окислительному метаболизму, опосредованному изоферментами CYP3A4/5, хотя и в меньшей степени.

Выведение

Средний T_1/2 боцепревира из плазмы составляет приблизительно 3,4 ч. Средний общий клиренс боцепревира равен примерно 161 л/ч. После приема внутрь однократной дозы 800 мг боцепревира, меченного радиактивным изотопом ¹⁴С, приблизительно 79 % и 9 % этой дозы выводились кишечником и почками, соответственно. При этом, в виде неизмененного боцепревира кишечником и почками выводилось приблизительно 8 % и 3 % дозы боцепревира, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С соответственно. Эти данные указывают, что боцепревир выводится преимущественно печенью.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

Безопасность, эффективность и фармакокинетика препарата Виктрелис у детей в возрасте до 18 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции печени

При проведении исследования у пациентов с хронической печеночной недостаточностью различной степени тяжести (легкой, средней и тяжелой) клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах выявлено не было, и коррекция дозы не требуется. Применение препарата Виктрелис в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано пациентам с декомпенсированным циррозом печени (функциональный класс цирроза печени В и С по системе Чайлд-Пью, более 6 баллов) (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у здоровых добровольцев и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не наблюдалось, и коррекция дозы таким пациентам и пациентам с любой стадией почечной недостаточности не требуется.

Половая принадлежность

У взрослых пациентов не отмечали различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от половой принадлежности.

Расовая принадлежность

Популяционный фармакокинстичсский анализ показал, что расовая принадлежность не оказывает явного воздействия на фармакокииетику препарата.

Возраст

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст не оказывает очевидного воздействия на фармакокииетику препарата.

Беременность

Ограниченные данные о применении десмопрессина у беременных женщин с несахарным диабетом (N=53) свидетельствуют о том, что десмопрессин не оказывает негативного влияния на течение беременности или на здоровье беременной, плода или новорожденного. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на течение беременности, эмбриональное или внутриутробное развитие, роды или послеродовое развитие.

Беременным женщинам десмопрессин следует назначать только после тщательной оценки пользы и риска. Препарат назначают только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Применять препарат у беременных женщин следует с осторожностью, рекомендуется проводить регулярный контроль АД.

Период грудного вскармливания

Исследование грудного молока женщин, которые получили десмопрессин в дозе 300 мкг интраназально, показало, что количество десмопрессина, которое может попасть в организм ребенка, слишком мало и не способно повлиять на его диурез.

Фертильность

Влияние препарата Виктрелис на фертильность человека не изучалось. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные показали, что влияние препарата Виктрелис на фертильность крыс было обратимым.

Беременность

Препарат Виктрелис не оказывал влияния на развитие плода у крыс и кроликов. Не изучалось влияние препарата Виктрелис на беременных женщин в рамках отвечающих требованиям контролируемых клинических исследований. Женщины детородного возраста должны принимать препарат Виктрелис только при применении надежных средств контрацепции.

Препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином противопоказан беременным женщинам (см. раздел "Противопоказания").

Период кормления грудью

Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные показали наличие боцепревира и его производных в молоке крыс.

Решение относительно прекращения кормления грудью или лечения препаратом Виктрелис следует принимать с учетом соотношения пользы грудного вскармливания для ребенка и проводимой терапии для женщины.

Противопоказано применение препарата в возрасте 65 лет и старше - при применении для симптоматической терапии никтурии.

С осторожностью следует применять препарат в пожилом возрасте (65 лет и старше) при применении для лечения несахарного диабета.

Обязательным является ограничение до минимума приема жидкости за 1 ч до приема и в течение 8 ч после приема препарата у пациентов при первичном ночном энурезе и ноктурии. Несоблюдение правил приема препарата может стать причиной задержки жидкости в организме и/или гипонатриемии, которые могут проявляться следующими симптомами: головная боль, головокружение, тошнота, рвота, увеличение массы тела, в тяжелых случаях - отек мозга, судороги и кома. Безопасность препарата при длительном приеме в случаях ночного энуреза не исследовалась. Пациентов необходимо тщательно проинструктировать о необходимости соблюдения режима потребления жидкости. Следует предупредить пациента о необходимости избегать перегрузки жидкостью и прекратить прием десмопрессина на фоне рвоты и диареи, до тех пор, пока не восстановится водный баланс. Перед началом лечения следует убедиться в согласии пациента ограничивать потребление жидкости.

Риск гипонатриемических судорог, вызванных гипонатриемией, может быть сведен к минимуму при условии применения рекомендованной начальной дозы десмопрессина и исключения сопутствующего применения препаратов, повышающих секрецию АДГ.

Для диагностики ночной полиурии у пациентов с ноктурией за 2 дня до начала лечения необходимо следить за частотой и объемом мочевыведения. Увеличение мочеобразования в ночное время, превышающее емкость мочевого пузыря или превышающее 1/3 часть суточного объема мочи, рассматривается как ночная полиурия.

При приеме десмопрессина для лечения ночного энуреза наблюдались случаи отека мозга и судорог у здоровых детей и подростков. На основании доступной информации можно сделать заключение, что наиболее высок риск развития отека мозга и судорог в первую неделю приема препарата.

Наиболее часто гипонатриемия возникает у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) с несахарным диабетом с исходно низкой концентрацией натрия в плазме крови и полиурией 2.8-3 л/сут. Препарат Антиква Рапид применяют у них с особой осторожностью. При применении препарата в этих случаях необходимо определять концентрацию натрия в плазме крови до начала приема препарата, через 3 дня после начала приема и при каждом увеличении дозы. Необходимо контролировать состояние пациента в течение всего периода приема препарата Антиква Рапид.

Препарат Антиква Рапид необходимо применять с осторожностью у пациентов с хронической почечной недостаточностью, фиброзом мочевого пузыря, муковисцидозом, ИБС, артериальной гипертензией, с потенциальным риском повышения внутричерепного давления; нарушением водно-электролитного баланса; у пациентов с риском развития тромбозов; при беременности, в т.ч. при преэклампсии; у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при применении для лечения несахарного диабета. У пациентов с артериальной гипертензией или хроническим заболеванием почек возможно развитие симптомов, указанных в разделе "Побочное действие". Особую осторожность следует проявлять при применении препарата Антиква Рапид у детей и пожилых пациентов, или пациентов с риском повышения внутричерепного давления, стараясь предотвратить задержку жидкости в организме.

Пациенты и родители детей, принимающих препарат, должны быть проинформированы о необходимости ограничить потребление жидкости и о прекращении приема десмопрессина в случае головной боли и/или тошноты, рвоты, системных инфекционных заболеваний и повышения температуры, и не возобновлять прием вплоть до нормализации водно-электролитного баланса.

Для снижения риска развития гипонатриемии или задержки жидкости необходимо уменьшить потребление жидкости в следующих случаях:

• при приеме лекарственных препаратов, приводящих к синдрому неадекватной продукции АДГ (трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, хлорпромазин, хлорпропамид и карбазепин);
• при сопутствующем применении НПВП.

В ходе лечения следует контролировать изменение массы тела.

Применение препарата у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) для симптоматической терапии ноктурии противопоказано.

Следует оценить наличие дисфункции мочевого пузыря и обструкции уретры перед началом лечения. В случаях острого возникновения недержания мочи, дизурии и/или ноктурии, инфекции мочевыводящих путей, при подозрении на опухоль мочевого пузыря или предстательной железы, при наличии полидипсии и декомпенсированного сахарного диабета необходимо провести диагностику и лечение указанных состояний и заболеваний до начала лечения препаратом Антиква Рапид.

Перед началом лечения необходимо провести терапию недостаточности функции коры надпочечников или щитовидной железы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В настоящее время данные о возможном влиянии препарата Антиква Рапид на способность управлять автотранспортными средствами и работу с механизмами отсутствуют. Тем не менее, применение препарата может привести к развитию таких побочных эффектов, как головокружение, головная боль, которые могут отрицательно влиять на способность управлять автотранспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

При применении препарата Виктрелис допускается его хранение при температуре не выше 25°С не более 3 месяцев.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Влияние препарата Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином на способность управлять транспортными средствами и использовать различные механизмы не изучалась. Однако некоторые побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, могут оказать воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с различными механизмами. Индивидуальная реакция на препарат Виктрелис в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином может различаться. Пациентов следует проинформировать, что применение препарата может вызвать утомляемость, головокружение, обморок и нечеткость зрения (см. раздел "Побочное действие").

Трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, хлорпромазин, хлорпропамид, карбамазепин и другие препараты, способные вызвать синдром неадекватной секреции АДГ, могут усиливать антидиуретический эффект десмопрессина и повышать риск задержки жидкости и гипонатриемии.

Индометации и другие НПВП при совместном применении с десмопрессином могут индуцировать задержку жидкости и гипонатриемию.

Сочетание с лоперамидом может привести к трехкратному повышению концентрации десмопрессина в плазме и увеличить риск возникновения побочных эффектов (задержка жидкости, гипонатриемия). Есть вероятность, что другие препараты, понижающие тонус и моторику гладкой мускулатуры кишечника, могут обладать сходным эффектом.

При одновременном применении с окситоцином следует принимать во внимание усиление антидиуретического эффекта и снижение маточной перфузии.

Клофибрат может усилить антидиуретическое действие десмопрессина.

При одновременном применении препарата Антиква Рапид с вышеперечисленными препаратами для профилактики гипонатриемии необходимо регулярное определение концентрации натрия в плазме крови.

Прием глибенкламида и препаратов лития может уменьшить антидиуретическое действие десмопрессина.

Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися в печени, маловероятно, поскольку десмопрессин не оказывает существенного влияния на печеночный метаболизм согласно результатам исследования микросом печени in vitro. Исследования in vivo не проводились.

Препарат Виктрелис является сильным ингибитором изофермеитов CYP3A4/5. Одновременное применение препарата Виктрелис и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментами CYP3A4/5, может привести к повышению их концентрации в плазме и способствовать усилению или продлению их терапевтического эффекта и появлению нежелательных побочные реакций (см. Таблица 4). Препарат Виктрелис in vitro не ингибирует изофермепты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1 и не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4/5.

В исследовании лекарственных взаимодействий, включающих дигоксин, препарат Виктрелис показал ограниченную способность ингибировать р-гликопротеин в клинически значимых концентрациях.

Препарат Виктрелис частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A4/5. Совместное применение препарата Виктрелис с препаратами, индуцирующими или ингибирующими активность изофермеитов CYP3A4/5, может способствовать увеличению или уменьшению концентрации боцепревира.

В исследованиях in vitro было показано, что боцепревир является субстратом р-гликопротеина.

Препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, противопоказан в случае совместного применения с препаратами, выведение которых в большой степени зависит от активности изофермеитов CYP3A4/5, и для которых повышенные плазменные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни нежелательными побочными реакциями. Например, принимаемые перорально препараты мидазолам, амиодарон, астемизол, бепридил, пимозид, пропафенон, хинидин, ловастатин, правастатин и производные соединения спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин) (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 4. Данные по фармакокинетическим взаимодействиям

* Взаимодействие препарата Виктрелис с другими лекарственными средствами (изменение оценки среднего соотношения при применении препарата Виктрелис в комбинации с другими средствами/при применении только препарата Виктрелис ): ↓ соответствует снижению оценки среднего соотношения; ↑ соответствует повышению оценки среднего соотношения; ↔ свидетельствует об отсутствии изменений.
** 0-8 ч
*** 0-12 ч
**** по сравнению с данными, полученными у группы "исторического контроля"
¹0-168 ч
²Указаны комбинированные значения AUC для когорт пациентов, принимавших дозы 200 мг и 400 мг.

Симптомы передозировки могут возникнуть в случае применения десмопрессина в слишком высокой дозе или при чрезмерном потреблении жидкости одновременно или вскоре после приема десмопрессина.

Симптомы: увеличение массы тела вследствие задержки жидкости, головная боль, тошнота, в тяжелых случаях - гипергидратация (водная интоксикация), сопровождающаяся судорогами, спутанностью или потерей сознания.

Передозировка может наблюдаться у детей в раннем возрасте в связи с недостаточно тщательным подбором дозы.

Лечение: в случае передозировки, в зависимости от степени ее выраженности, следует уменьшить дозу препарата, увеличить время между приемом препарата в течение дня или прекратить прием препарата. При подозрении на отек головного мозга необходима немедленная госпитализация в отделение реанимации. При появлении судорог требуется немедленное проведение интенсивной терапии. Специфический антидот десмопрессина неизвестен. Для индукции диуреза возможно применение диуретиков, таких как фуросемид, с одновременным контролем содержания электролитов в плазме крови.

У здоровых добровольцев, принимавших в течение 5 дней суточные дозы препарата до 3600 мг, каких-либо последующих неблагоприятных клинически выраженных реакций не возникало.

Специфического антидота для случаев передозировки препаратом Виктрелис не существует. Лечение передозировки должно включать в себя общую поддерживающую терапию, мониторинг основных показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.