Октаплекс и Урсодез

Лечение и периоперационная профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах у пациентов с приобретенным дефицитом факторов протромбинового комплекса, развившимся, в частности, при лечении антагонистами витамина К или их передозировке, когда требуется быстрая коррекция дефицита;

Лечение и периоперационная профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах у пациентов с врожденным дефицитом К-зависимых факторов свертывания II и X, когда препарат очищенного специфического фактора свертывания недоступен.

• растворение холестериновых камней при функционирующем желчном пузыре;
• билиарный рефлюкс-гастрит;
• первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации;
• хронические гепатиты различного генеза;
• первичный склерозирующий холангит;
• муковисцидоз (кистозный фиброз);
• неалкогольный стеатогепатит;
• алкогольная болезнь печени;
• дискинезия желчевыводящих путей.

Вводят в/в. Применение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения нарушений свертывания крови. Доза и длительность лечения зависят от степени выраженности нарушений, локализации и тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Дозу и частоту введения следует рассчитывать индивидуально для каждого пациента.

Интервалы между введениями препарата должны быть адаптированы к различным по продолжительности Т_1/2 различных факторов свертывания, входящих в состав протромбинового комплекса. Подбор и коррекция индивидуальной дозы осуществляются на основании регулярных определений концентрации конкретных факторов свертывания в плазме крови или таких показателей, как протромбиновое время и MHO, а также с учетом клинического состояния пациента, оцениваемого в динамике.

В случае массивного оперативного вмешательства обязателен тщательный мониторинг заместительной терапии с помощью коагуляционных тестов (определение уровней специфических факторов свертывания и/или проведение общих тестов для оценки протромбинового комплекса).

Препарат принимают внутрь. Капсулы принимают не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости.

Детям и взрослым с массой тела менее 47 кг рекомендуется применять препараты урсодезоксихолевой кислоты в форме суспензии.

Растворение холестериновых желчных камней

Рекомендуемая (приблизительная) доза составляет 10 мг урсодезоксихолевой кислоты на 1 кг массы тела в сутки, что соответствует:

Препарат необходимо принимать ежедневно вечером, перед сном (капсулы не разжевывают), запивая небольшим количеством жидкости.

Длительность лечения - 6-12 месяцев. Для профилактики повторного холелитиаза рекомендован прием препарата в течение нескольких месяцев после растворения камней.

Лечение билиарного рефлюкс-гастрита

1 капсула (250 мг) препарата Урсодез ежедневно вечером перед сном. Капсулы следует принимать не разжевывая и запивая небольшим количеством воды.

Курс лечения - от 10-14 дней до 6 мес, при необходимости - до 2 лет.

Лечение первичного билиарного цирроза

Суточная доза зависит от массы тела и составляет от 3 до 7 капсул (примерно 14±2 мг урсодезоксихолевой кислоты на 1 кг массы тела).

В первые 3 мес лечения приема препарата следует разделить на несколько приемов в течение дня. После улучшения функциональных показателей печени, суточную дозу можно принимать 1 раз вечером.

Рекомендуется следующий режим применения:

Капсулы следует принимать регулярно.

Применение препарата Урсодез для лечения первичного билиарного цирроза может быть продолжено в течение неограниченного времени.

У пациентов с первичным билиарным циррозом в редких случаях клинические симптомы могут ухудшиться в начале лечения, например, может участиться зуд. В этом случае лечение следует продолжить, принимая по 1 капсуле ежедневно, далее следует постепенно повышать дозу, увеличивая суточную дозу еженедельно на 1 капсулу до тех пор, пока вновь не будет достигнут рекомендованный режим дозирования.

Симптоматическое лечение хронических гепатитов различного генеза

Суточная доза 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность лечения - 6-12 месяцев и более.

Первичный склерозирующий холангит

Суточная доза 12-15 мг/кг; при необходимости доза может быть увеличена до 20-30 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6 месяцев до нескольких лет.

Муковисцидоз (кистозный фиброз)

Суточная доза 20 мг/кг/сут в 2-3 приема, с дальнейшим увеличением до 30 мг/кг/сут при необходимости.

Неалкогольный стеатогепатит

Средняя суточная доза 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6-12 месяцев и более.

Алкогольная болезнь печени

Средняя суточная доза 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6-12 месяцев и более.

Дискинезия желчевыводящих путей

Средняя суточная доза 10 мг/кг в 2 приема в течение от 2 недель до 2 месяцев. При необходимости курс лечения рекомендуется повторить.

Дефицит IgA, когда у пациента присутствуют антитела к IgА; повышенная чувствительность к данному средству и компонентам используемого препарата.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата или другим желчным кислотам;
• острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчных протоков;
• рентгенположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни;
• нарушения сократительной способности желчного пузыря и желчных протоков;
• окклюзия желчных путей;
• частые эпизоды желчной колики;
• цирроз печени в стадии декомпенсации;
• выраженная печеночная и/или почечная недостаточность;
• детский возраст до 3 лет (для твердых лекарственных форм);
• у детей старше 3 лет - неудачно выполненная портоэнтеростомия или случаи отсутствия восстановления нормального оттока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей.

Детям в возрасте до 3 лет, а также пациентам с затруднением при проглатывании твердых лекарственных форм, рекомендуется применять препараты урсодезоксихолевой кислоты в виде суспензии.

С осторожностью следует назначать препарат при желчнокаменной болезни, холестатических заболеваниях печени.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность или аллергические реакции (ангионевротический отек, реакции в месте введения, озноб, гиперемия, сыпь, головная боль, изменения АД, тревожное состояние, тошнота, рвота, усиленное потоотделение, тахикардия, одышка или бронхоспазм). В некоторых случаях эти реакции могут прогрессировать до развития тяжелой анафилаксии.

Со стороны лабораторных показателей: редко - транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз.

Заместительная терапия может в редких случаях приводить к формированию циркулирующих антител, ингибирующих один или более факторов протромбинового комплекса. В таких случаях наблюдается снижение клинического эффекта.

Определение частоты нежелательных явлений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-<1/10), нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10000-<1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны пищеварительной системы: в клинических исследованиях на фоне лечения урсодезоксихолевой кислотой частыми были неоформленный стул или диарея. При лечении первичного билиарного цирроза очень редко наблюдались острые боли в правой верхней части живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - кальцинирование желчных камней. При лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза в очень редких случаях наблюдалась декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата.

Аллергические реакции: очень редко - кожные проявления, в т.ч. крапивница.

Если любые из указанных побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил другие побочные эффекты, то он должен сообщить об этом врачу.

Гемостатическое средство. Представляет собой комплекс факторов свертывания крови II, VII, IX и X, который называется протромбиновым комплексом. Все эти факторы синтезируются в печени в присутствии витамина К.

Фактор VII является проферментом активного серин-протеазного фактора VIIa, который инициирует эндогенный путь свертывания крови. Комплекс "тканевый фактор-фактор VIIa" активирует факторы X и IX, в результате чего образуются факторы Ха и IXa. В дальнейшем происходит активация каскада свертывания с активацией протромбина (фактора II) и превращением его в тромбин. Тромбин обеспечивает превращение фибриногена в фибрин, в результате чего формируется сгусток. Нормальный синтез тромбина также жизненно необходим для функционирования тромбоцитов в первичном гемостазе.

При изолированной тяжелой недостаточности фактора VII происходит снижение образования тромбина и повышение кровоточивости в результате нарушения образования фибрина и нарушения первичного гемостаза. Изолированная недостаточность фактора IX является одним из видов классической гемофилии (гемофилия В). Изолированная недостаточность фактора II или фактора X встречается крайне редко, но в тяжелых случаях может вызывать кровоточивость как при классической гемофилии.

Приобретенный дефицит витамин-К-зависимых факторов свертывания может быть результатом лечения антагонистами витамина К. При выраженном дефиците развивается тяжелая кровоточивость, характеризующаяся скорее ретроперитонеальными или церебральными кровотечениями, а не кровотечениями в мышцы и суставы. Тяжелая печеночная недостаточность также приводит к значительному снижению уровня витамин-К-зависимых факторов свертывания и к клиническим симптомам повышенной кровоточивости, которая, однако, чаще всего является результатом комплекса причин: одновременно протекающего слабовыраженного внутрисосудистого свертывания, низкого уровня тромбоцитов, дефицита ингибиторов свертывания и нарушенного фибринолиза.

Применение препарата протромбинового комплекса приводит к увеличению уровня витамин-К-зависимых факторов свертывания в плазме и может временно скорректировать нарушения коагуляции у пациентов с недостаточностью одного или нескольких этих факторов.

Гепатопротектор. Оказывает желчегонное действие. Уменьшает синтез холестерина в печени, всасывание его в кишечнике и концентрацию в желчи, повышает растворимость холестерина в желчевыводящей системе, стимулирует образование и выведение желчи. Снижает литогенность желчи, увеличивает в ней содержание желчных кислот. Вызывает усиление желудочной и панкреатической секреции, усиливает активность липазы. Оказывает гипогликемическое действие.

Вызывает частичное или полное растворение холестериновых камней при приеме внутрь, уменьшает насыщенность желчи холестерином, что способствует мобилизации холестерина из желчных камней.

Оказывает иммуномодулирующее действие, влияет на иммунологические реакции в печени: уменьшает экспрессию некоторых антигенов на мембране гепатоцитов, влияет на количество Т-лимфоцитов, образование интерлейкина-2, уменьшает количество эозинофилов.

Всасывание

Урсодезоксихолевая кислота абсорбируется из тонкой кишки за счет пассивной диффузии (около 90%), а из подвздошной кишки посредством активного транспорта. После приема внутрь в разовой дозе 500 мг С_max в сыворотке крови через 30, 60, 90 мин составляет 3.8 ммоль/л, 5.5 ммоль/л и 3.7 ммоль/л соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы высокое - до 96-99%. Проникает через плацентарный барьер. При систематическом приеме урсодезоксихолевая кислота становится основной желчной кислотой в сыворотке крови (48% от общего количества желчных кислот). Терапевтический эффект препарата зависит от концентрации урсодезоксихолевой кислоты в желчи.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени (клиренс при "первом прохождении" через печень) с образованием тауринового и глицинового конъюгатов. Образующиеся конъюгаты секретируются в желчь.

Около 50-70% общей дозы препарата выводится желчью. Незначительное количество невсосавшейся урсодезоксихолевой кислоты поступает в толстый кишечник, где подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, но сульфатируется в печени и быстро выводится в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.

Безопасность применения препаратов протромбинового комплекса у беременных и кормящих грудью женщин не установлена. Исследования на животных не могут быть применимы к оценке безопасности при беременности, для эмбрионального/фетального развития, родовой деятельности и постнатального развития. Поэтому во время беременности и в период грудного вскармливания возможно применение препарата протромбинового комплекса только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода или ребенка.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

По данным исследований на животных урсодезоксихолевая кислота не оказывает влияния на фертильность. Данные о влиянии лечения урсодезоксихолевой кислотой на фертильность у человека отсутствуют.

Данные об использовании урсодезоксихолевой кислоты у беременных женщин носят ограниченный характер или отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности на ранней стадии беременности.

Применение препарата у женщин, обладающих детородным потенциалом, возможно только, если они используют надежные методы контрацепции. Рекомендуется использовать негормональные контрацептивы или пероральные контрацептивы с низким содержанием эстрогена. Однако пациентам, принимающим Урсодез для растворения камней в желчном пузыре, следует использовать эффективные негормональные контрацептивы, т.к. гормональные пероральные контрацептивы могут повышать образование желчных камней. Возможность беременности следует исключить до начала лечения.

Согласно данным нескольких документально подтвержденных случаев, уровень урсодезоксихолевой кислоты в грудном молоке у женщин очень низок и, поэтому возникновение побочных реакций у детей при грудном вскармливании не ожидается.

Применение препарата в форме капсул противопоказано в детском возрасте до 3 лет.

Препарат не назначают детям с массой тела до 34 кг.

Перед применением следует провести консультацию врача - специалиста в области лечения нарушений свертывания крови. Пациентам с приобретенным дефицитом витамин-К-зависимых факторов свертывания крови (например, вследствие применения антагонистов витамина К) следует назначать препарат только при необходимости быстрой коррекции уровня протромбинового комплекса - при массивных кровотечениях или при экстренных хирургических вмешательствах. В остальных случаях бывает достаточно уменьшить дозу антагониста витамина К или назначить препарат витамина К.

У пациентов, получающих антагонисты витамина К, может исходно быть склонность к гиперкоагуляции, и применение протромбинового комплекса может ее усугубить.

Пациентам с врожденным дефицитом какого-либо одного витамин-К-зависимого фактора свертывания следует назначать препарат конкретного фактора, когда этот препарат доступен.

При возникновении аллергической или анафилактической реакции введение препарата следует немедленно прекратить. В случае развития шока проводятся общепринятые противошоковые мероприятия.

Пациентам, которые получают постоянное/повторное лечение препаратами протромбинового комплекса из плазмы крови человека, следует проводить соответствующую вакцинацию (против гепатитов А и В).

У пациентов с врожденным или приобретенным дефицитом факторов свертывания при лечении препаратами протромбинового комплекса возможно развитие тромбоза или диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), особенно при их повторном введении. В связи с этим необходимо особенно тщательное наблюдение пациентов в отношении симптомов тромбоза и внутрисосудистого свертывания.

Из-за риска развития тромбоза при введении препаратов протромбинового комплекса тщательному наблюдению подлежат также пациенты с ИБС в анамнезе, заболеваниями печени, пациенты в до- и послеоперационном периодах, новорожденные, пациенты с риском развития тромбоэмболических осложнений или ДВС. В каждом таком случае необходимо соотносить потенциальную пользу от введения препарата с возможным риском развития этих осложнений.

У пациентов с ДВС при определенных условиях может возникнуть необходимость в замещении факторов свертывания протромбинового комплекса. Такое замещение может быть проведено только после купирования коагулопатии истощения.

Пациенты с сопутствующим заболеванием, которые получают антагонисты витамина К, при их отмене подвергаются риску развития тромбоэмболических осложнений. Поэтому таким пациентам в максимально короткие сроки необходимо возобновление антикоагулянтной терапии.

Лечение препаратом Урсодез должно проводиться под наблюдением врача.

В течение первых 3 мес лечения следует контролировать функциональные показатели печени (трансаминазы, ЩФ и ГГТ) в сыворотке крови каждые 4 недели, а затем каждые 3 мес. Контроль указанных параметров позволяет выявить нарушения функции печени на ранних стадиях. Также это касается пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза. Кроме того, так можно быстро определить, реагирует ли пациент с первичным билиарным циррозом на проводимое лечение.

Применение для растворения холестериновых желчных камней

Для того чтобы оценить прогресс в лечении, а также для своевременного выявления признаков кальциноза камней, желчный пузырь следует визуализировать (пероральная холецистография) с осмотром затемнений в положении стоя и лежа на спине (УЗИ) через 6-10 мес после начала лечения. Если желчный пузырь невозможно визуализировать на рентгеновских снимках или в случае кальциноза камней, слабой сократимости желчного пузыря или частых приступов колик, препарат Урсодез применять не следует.

Лечение пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза

Крайне редко отмечались случаи декомпенсации цирроза печени. После прекращения терапии отмечалась регрессия проявлений декомпенсации.

Применение у пациентов с первичным склерозирующим холангитом

Длительная терапия урсодезоксихолевой кислотой в высоких дозах (28-30 мг/кг/сут) у пациентов с данной патологией может вызвать серьезные побочные явления.

У пациентов с диареей следует уменьшить дозу препарата. При персистирующей диарее следует прекратить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Урсодезоксихолевая кислота не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами или же это влияние минимальное.

Препараты протромбинового комплекса нейтрализуют действие антагонистов витамина К. Сведения о взаимодействии с другими лекарственными препаратами отсутствуют.

Влияние на биологические пробы: при проведении тестов свертывания крови, чувствительных к гепарину, у пациентов, получающих препарат в высоких дозах, следует учитывать наличие гепарина в составе препарата.

Колестирамин, колестипол и антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит (алюминия оксид), снижают абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты в кишечнике и, таким образом, уменьшают ее поглощение и эффективность. Если же применение препаратов, содержащих хотя бы одно из этих веществ, является необходимым, их нужно принимать минимум за 2 ч до приема препарата Урсодез .

Урсодезоксихолевая кислота может влиять на всасывание циклоспорина из кишечника. Поэтому у пациентов, принимающих циклоспорин, следует проверить концентрацию циклоспорина в крови и скорректировать дозу циклоспорина в случае необходимости.

В отдельных случаях Урсодез может снижать всасывание ципрофлоксацина.

Гиполипидемические препараты (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин или гестагены увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать способность растворять холестериновые желчные конкременты.

Симптомы: возможна диарея. Как правило, другие симптомы передозировки маловероятны, поскольку с увеличением дозы поглощение урсодезоксихолевой кислоты уменьшается и, соответственно, большее ее количество выделяется с калом.

Лечение: нет необходимости в применении специфических мер. Лечение последствий диареи симптоматическое, направленное на восполнение объема жидкости и восстановление электролитного баланса.