Агграстат и Тимадрен

Профилактика раннего инфаркта миокарда у взрослых пациентов с признаками острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST не позднее 12 ч от последнего приступа стенокардии, с изменениями на ЭКГ и/или подъемом уровня сердечных ферментов.

Предпочтительно применение у пациентов, которые подвержены высокому риску развития инфаркта миокарда в течение первых 3-4 дней после появления острых симптомов стенокардии, в т.ч., например, те, у которые высока вероятность проведения первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) в ранние сроки, а также для уменьшения основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым инфарктом миокарда, для лечения которого показано первичное ЧКВ.

Применяют в комбинации с нефракционированным гепарином или ацетилсалициловой кислотой (при отсутствии противопоказаний).

• открытоугольная глаукома;
• закрытоугольная глаукома (в комбинации с миотиками);
• вторичная глаукома (увеальная, афакическая, посттравматическая);
• острое повышение офтальмотонуса.

В/в, вводят с помощью откалиброванного набора для инфузии с использованием стерильного оборудования.

Дозу и схему лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Взрослым и детям старше 1 года закапывают в конъюнктивальный мешок по 1 капле 0.25 % раствора 2 раза/сут, при недостаточной эффективности - по 1 капле 0.5 % раствора 2 раза/сут. При нормализации внутриглазного давления поддерживающая доза - 1 капля 0.25 % 1 раз/сут.

Повышенная чувствительность к тирофибану; предшествующее развитие тромбоцитопении у пациента в ответ на введение других ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов; острое нарушение мозгового кровообращения (в течение 30 дней до применения препарата) или геморрагический инсульт в анамнезе; внутричерепное заболевание в анамнезе (неоплазия, артериовенозная мальформация, аневризма); активное в настоящий момент или имевшее место в течение предыдущих 30 дней клинически значимое кровотечение (например, желудочно-кишечное кровотечение); злокачественная гипертензия; тяжелая травма или серьезное хирургическое вмешательство в предшествующие 6 недель; тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100000/мм³), нарушения функции тромбоцитов; нарушения свертываемости крови (например, протромбиновое время более чем в 1.3 раза выше нормы или значение МНО >1.5); тяжелая печеночная недостаточность; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Недавно перенесенное клинически значимое кровотечение (менее 1 года назад); пункция не поддающегося сжиманию сосуда в течение 24 ч до введения тирофибана; недавно перенесенная эпидуральная процедура (включая люмбальную пункцию и спинальную анестезию); тяжелая острая или хроническая сердечная недостаточность; кардиогенный шок; неконтролируемая тяжелая гипертензия (систолическое давление выше 180 мм рт.ст., диастолическое выше 110 мм рт.ст.); легкая или умеренная степень печеночной недостаточности; количество тромбоцитов <150 000/мм³, известная коагулопатия или нарушение функции тромбоцитов, или тромбоцитопения в анамнезе; концентрация гемоглобина менее 11 г/мл или гематокрит <34 %; геморрагическая ретинопатия.

Особые меры предосторожности следует соблюдать при одновременном сопутствующем применение препаратов, которые влияют на систему гемостаза и увеличивают риск кровотечения, например, тиклопидина, клопидогрела, аденозина, дипиридамола, сульфинпиразона и простациклина.

• бронхиальная астма;
• синусовая брадикардия;
• AV-блокада II и III степени;
• острая и хроническая сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• дистрофические заболевания роговицы;
• ринит;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью применяют у новорожденных и недоношенных детей; при эмфиземе легких, легочной недостаточности, цереброваскулярной недостаточности, хронической сердечной недостаточности, сахарном диабете, гипогликемии, тиреотоксикозе, миастении, одновременном назначении других бета-адреноблокаторов.

Со стороны системы кроветворения: неизвестно - острое и/или тяжелое (< 20 000/мм³) снижение числа тромбоцитов.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - тяжелые аллергические реакции, включая анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; неизвестно - внутричерепное кровотечение, эпидуральная гематома спинного мозга.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - гематома; неизвестно - гемоперикард.

Со стороны дыхательной системы: часто - кровохарканье, носовое кровотечение; неизвестно - забрюшинное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - кровотечение в полости рта, кровотечение из десен; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, рвота кровью.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - экхимоз.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия.

Общие реакции: часто - лихорадка.

Травмы и осложнения процедур: очень часто - послеоперационное кровотечение; часто - кровотечение в месте пункции сосуда.

Лабораторные данные: очень часто - скрытая кровь в кале или в моче; часто - снижение гематокрита и гемоглобина, число тромбоцитов <90 000/мм³; нечасто - число тромбоцитов <50 000/мм³.

Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм, легочная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость, галлюцинации, депрессия, парестезии, мышечная слабость, нарушение половых функций, снижение потенции, преходящее нарушение мозгового кровообращения, коллапс, ринит, заложенность носа, носовое кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, брадикардия, брадиаритмия, AV-блокада, сердечная недостаточность, остановка сердца.

Со стороны органа зрения: гиперемия кожи век, жжение и зуд в глазах, гиперемия конъюнктивы, слезотечение или уменьшение слезоотделения, светобоязнь, отек эпителия роговицы, кратковременное нарушение остроты зрения; блефарит, конъюнктивит, при длительном применении возможно развитие поверхностной точечной кератопатии (уменьшение прозрачности роговицы) и снижение чувствительности роговицы, возможен птоз; редко - диплопия.

Аллергические реакции: в т.ч. крапивница.

Ингибитор агрегации тромбоцитов, непептидный антагонист гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов. Тирофибан обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, предотвращая связывание фибриногена с гликопротеиновыми IIb/IIIa-рецепторами, тем самым, блокируя коагуляцию тромбоцитов. Тирофибан подавляет функции тромбоцитов, о чем свидетельствует его способность ингибировать ех vivo индуцированный АДФ и удлинять время кровотечения. Функция тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 8 часов после прекращения введения тирофибана.

Неселективный бета-адреноблокатор без симпатомиметической активности. При местном применении понижает внутриглазное давление за счет уменьшения образования водянистой влаги и небольшого увеличения ее оттока. Действие проявляется через 20 мин после закапывания, максимальный эффект - через 1-2 ч, продолжительность действия - 24 ч.

Тирофибан не прочно связывается с белками плазмы крови, не наблюдается зависимости связывания тирофибана с белками плазмы крови от концентрации в диапазоне 0.01- 25 мкг/мл. Концентрация несвязанной формы препарата в плазме крови человека составляет 35%. V_d тирофибана в равновесном состоянии составляет 22-42 л. Тирофибан ограничено метаболизируется в организме. Введение тирофибана, меченного изотопом ¹⁴С, показало, что тирофибан выделяется в основном в неизмененном виде мочой и калом. Радиоактивность в циркулирующей плазме исходит, в основном, от неизмененного тирофибана (в период до 10 ч после введения). После в/в введения тирофибана, меченного изотопом ¹⁴С, здоровым лицам, 66% радиоизотопов выводилось мочой, 23% - с калом. Общее количество выведенного препарата составило 91%. Выделение мочой и желчью является основным способом выведения тирофибана. У здоровых людей клиренс тирофибана в плазме крови составляет около 250 мл/мин. Почечный клиренс составляет 39-69% от клиренса в плазме. T_1/2 составляет около 1.5 ч.

Всасывание

Тимолола малеат быстро проникает через роговицу в ткани глаза.

Распределение

В незначительном количестве попадает в системный кровоток путем абсорбции через конъюнктиву, слизистые оболочки носа и слезного тракта.

Выведение

Метаболиты выводятся почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У новорожденных и детей младшего возраста концентрация активного вещества существенно превышает его C_max в плазме крови взрослых.

Данные по применению тирофибана при беременности отсутствуют или ограничены. Не рекомендуется применять во время беременности за исключением случаев крайней необходимости.

В период грудного вскармливания необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекратить терапию, принимая во внимание важность лечения для матери.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Тирофибан следует применять в условиях стационара, специалистами, имеющими опыт в лечении острых коронарных синдромов.

Не рекомендуется применение монотерапии тирофибаном без нефракционированного гепарина.

Тирофибан следует вводить вместе с нефракционированным гепарином и проведением пероральной антитромбоцитарной терапии, включая ацетилсалициловую кислоту.

Не рекомендуется вводить тирофибана гидрохлорид отдельно без нефракционированного гепарина.

Эффективность тирофибана в сочетании с эноксапарином на данный момент не установлена однозначно. Безопасность и эффективность тирофибана при применении с другими низкомолекулярными гепаринами недостаточно исследована.

Существует недостаточный опыт применения тирофибана гидрохлорида при следующих заболеваниях и состояниях, при которых предполагается повышенный риск кровотечений. Таким образом ввиду недостаточности адекватных клинических данных препарат не может быть однозначно рекомендован при: травматической или длительной сердечно-легочной реанимации, биопсии органов или литотрипсии в течение последних 2 недель; тяжелой травме или обширной операции в период более 6 недель, но менее 3 месяцев до предполагаемого назначения тирофибана соответственно; обострение пептической язвы в период длительностью 3 месяца до предполагаемого назначения тирофибана; остром васкулите или васкулите в анамнезе; подозрении на расслоение аорты, а также расслоение аорты в анамнезе; скрытой крови в кале или гематурии; острый перикардит; сопутствующем применении других препаратов, которые могут увеличить риск кровотечения в значительной степени.

Ввиду отсутствия адекватного опыта применения тирофибана у пациентов, у которых возникла необходимость сопутствующего применения тромболитической терапии, применение тирофибана гидрохлорида не может быть однозначно рекомендовано в комбинации с тромболитической терапией.

Инфузию тирофибана гидрохлорида следует немедленно прекратить, если во время ее проведения возникают обстоятельства, требующие начала введения тромболитической терапии (включая острую окклюзию во время выполнения ЧКВ) или если пациент должен пройти экстренную операцию аортокоронарного шунтирования или требуется введение внутриаортального баллонного насоса.

Пациенты пожилого возраста и/или женщины имели более высокий уровень осложнений кровотечения, чем пациенты молодого возраста или мужчины, соответственно. У пациентов с низкой массой тела частота кровотечений была выше, чем у пациентов с большей массой тела. По этим причинам тирофибан следует применять с осторожностью у таких пациентов, воздействие гепарина следует тщательно контролировать.

По данным клинических исследований при уменьшении КК риск кровотечения увеличивается, как и при снижении клиренса тирофибана в плазме. Поэтому пациентам с нарушением функции почек (КК<60 мл/мин) в период лечения требуется тщательный клинический контроль.

Во время лечения тирофибаном отмечается существенное повышение частоты кровотечений, особенно, в области бедренной артерии, в которую вводится проводник для катетеризации.

Ввиду увеличения риска кровотечений, число пункций сосуда и в/м введений должно быть уменьшено во время лечения тирофибаном. Следует критически рассмотреть вопрос использования мочевых катетеров, интубации носоглотки и назогастральных зондов (их количество должно быть сведено к минимуму).

Количество тромбоцитов, гемоглобина и уровень гематокрита следует определять до начала лечения тирофибаном, а также в течение 2-6 ч после начала терапии тирофибаном и как минимум 1 раз/сут во время терапии (или чаще, если имеются данные о выраженном снижении).

У пациентов, которые ранее получали антагонисты гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов (может возникнуть перекрестная реактивность), следует немедленно провести контроль числа тромбоцитов, например, в течение первого часа введения после повторной экспозиции. В случае подтвержденной тромбоцитопении, лечение тирофибаном и гепарином следует прекратить.

В период лечения пациентам требуется тщательный клинический контроль. Если требуется лечение кровотечения, то следует рассмотреть возможность прекращения проведения терапии тирофибаном. В случаях обильного или неконтролируемого кровотечения лечение тирофибаном следует немедленно прекратить.

Контроль эффективности следует проводить примерно через 3-4 недели после начала терапии. В период лечения не реже 1 раза в 6 месяцев следует контролировать функцию слезоотделения, целостность роговицы, поля зрения.

При длительном применении тимолола возможно ослабление эффекта.

Не следует закапывать в глаза два бета-адреноблокатора одновременно.

При переводе больных на лечение тимололом может понадобиться коррекция рефракции.

Контактные линзы следует снимать перед закапыванием и надевать не ранее чем через 15 мин после него.

Следует прекратить прием Тимадрена за 48 ч до предстоящего оперативного вмешательства с применением общей анестезии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля в ночное время.

Применение нескольких ингибиторов агрегации тромбоцитов повышает риск кровотечений, как и комбинация с гепарином, варфарином и тромболитиками. Клинические и биологические показатели гемостаза следует регулярно контролировать. Совместное применение тирофибана и ацетилсалициловой кислоты увеличивает ингибирование тромбоцитов в большей степени, чем ацетилсалициловая кислота отдельно.

Одновременное применение тирофибана и нефракционированного гепарина увеличивает длительность времени кровотечения в большей степени по сравнению с монотерапией нефракционированным гепарином

При одновременном применении тирофибана гидрохлорида, нефракционированного гепарина, ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела отмечалась сопоставимая частота встречаемости кровотечений, в сравнении с совместным применением только нефракционированного гепарина, ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела.

Тирофибан удлинял время кровотечения; однако комбинированное применение тирофибана и тиклопидина дополнительно не влияет на время кровотечения. Одновременное применение тирофибана гидрохлорида с варфарином и гепарином связано с повышенным риском кровотечения.

При применении левотироксина и омепразола совместно с терапией тирофибаном клиренс тирофибана увеличивался.

Совместное применение с эноксапарином (1 мг/кг п/к каждые 12 ч) не оказывает влияния на клиренс тирофибана.

Эпинефрин, пилокарпин, системные бета-адреноблокаторы усиливают действие Тимадрена.

При применении Тимадрена с резерпином возможно развитие выраженной брадикардии или артериальной гипотензии (необходим тщательный врачебный контроль).

При применении Тимадрена с блокаторами кальциевых каналов, сердечными гликозидами - возможно нарушение AV-проводимости, острая левожелудочковая недостаточность или артериальная гипотензия.

Тимолол усиливает действие миорелаксантов (Тимадрен следует отменить за 48 ч до предполагаемого проведения общей анестезии с использованием периферических миорелаксантов).

При местном применении в рекомендуемой дозе симптомы передозировки не отмечались.

Симптомы при случайно приеме внутрь: тошнота, рвота, головокружение, головная боль, снижение АД, бронхоспазм, брадикардия.

Лечение: симптоматическое. Для устранения выраженной брадикардии или бронхоспазма применяют изопреналин в/в, для лечения артериальной гипотензии - добутамин.