Агграстат и Визкью

Профилактика раннего инфаркта миокарда у взрослых пациентов с признаками острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST не позднее 12 ч от последнего приступа стенокардии, с изменениями на ЭКГ и/или подъемом уровня сердечных ферментов.

Предпочтительно применение у пациентов, которые подвержены высокому риску развития инфаркта миокарда в течение первых 3-4 дней после появления острых симптомов стенокардии, в т.ч., например, те, у которые высока вероятность проведения первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) в ранние сроки, а также для уменьшения основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым инфарктом миокарда, для лечения которого показано первичное ЧКВ.

Применяют в комбинации с нефракционированным гепарином или ацетилсалициловой кислотой (при отсутствии противопоказаний).

Лечение неоваскулярной (влажной) формы возрастной макулярной дегенерации (нВМД).

В/в, вводят с помощью откалиброванного набора для инфузии с использованием стерильного оборудования.

Дозу и схему лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Рекомендуемая доза составляет 6 мг; первые 3 дозы вводят в виде интравитреальной инъекции с интервалом 4 недели (ежемесячно). Затем врач может подбирать интервалы между инъекциями в индивидуальном порядке, основываясь на активности заболевания, которая оценивается по остроте зрения и (или) анатомическим параметрам.

Повышенная чувствительность к тирофибану; предшествующее развитие тромбоцитопении у пациента в ответ на введение других ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов; острое нарушение мозгового кровообращения (в течение 30 дней до применения препарата) или геморрагический инсульт в анамнезе; внутричерепное заболевание в анамнезе (неоплазия, артериовенозная мальформация, аневризма); активное в настоящий момент или имевшее место в течение предыдущих 30 дней клинически значимое кровотечение (например, желудочно-кишечное кровотечение); злокачественная гипертензия; тяжелая травма или серьезное хирургическое вмешательство в предшествующие 6 недель; тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100000/мм³), нарушения функции тромбоцитов; нарушения свертываемости крови (например, протромбиновое время более чем в 1.3 раза выше нормы или значение МНО >1.5); тяжелая печеночная недостаточность; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Недавно перенесенное клинически значимое кровотечение (менее 1 года назад); пункция не поддающегося сжиманию сосуда в течение 24 ч до введения тирофибана; недавно перенесенная эпидуральная процедура (включая люмбальную пункцию и спинальную анестезию); тяжелая острая или хроническая сердечная недостаточность; кардиогенный шок; неконтролируемая тяжелая гипертензия (систолическое давление выше 180 мм рт.ст., диастолическое выше 110 мм рт.ст.); легкая или умеренная степень печеночной недостаточности; количество тромбоцитов <150 000/мм³, известная коагулопатия или нарушение функции тромбоцитов, или тромбоцитопения в анамнезе; концентрация гемоглобина менее 11 г/мл или гематокрит <34 %; геморрагическая ретинопатия.

Особые меры предосторожности следует соблюдать при одновременном сопутствующем применение препаратов, которые влияют на систему гемостаза и увеличивают риск кровотечения, например, тиклопидина, клопидогрела, аденозина, дипиридамола, сульфинпиразона и простациклина.

Повышенная чувствительность к бролуцизумабу; активные или предполагаемые инфекционные заболевания глаза или окологлазничной области, активное внутриглазное воспаление.

Со стороны системы кроветворения: неизвестно - острое и/или тяжелое (< 20 000/мм³) снижение числа тромбоцитов.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - тяжелые аллергические реакции, включая анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; неизвестно - внутричерепное кровотечение, эпидуральная гематома спинного мозга.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - гематома; неизвестно - гемоперикард.

Со стороны дыхательной системы: часто - кровохарканье, носовое кровотечение; неизвестно - забрюшинное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - кровотечение в полости рта, кровотечение из десен; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, рвота кровью.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - экхимоз.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия.

Общие реакции: часто - лихорадка.

Травмы и осложнения процедур: очень часто - послеоперационное кровотечение; часто - кровотечение в месте пункции сосуда.

Лабораторные данные: очень часто - скрытая кровь в кале или в моче; часто - снижение гематокрита и гемоглобина, число тромбоцитов <90 000/мм³; нечасто - число тромбоцитов <50 000/мм³.

Со стороны органа зрения: часто - снижение остроты зрения, кровоизлияние в сетчатку, увеит, ирит, отслойка стекловидного тела, разрыв сетчатки, катаракта, конъюнктивальное кровоизлияние, плавающие помутнения стекловидного тела, боль в глазу, повышение внутриглазного давления, конъюнктивит, разрыв пигментного эпителия сетчатки, затуманивание зрения, эрозия роговицы, точечный кератит; нечасто - эндофтальмит, слепота, окклюзия артерии сетчатки, конъюнктивальная инъекция, слезотечение, атипичные ощущения в глазу, отслойка пигментного эпителия сетчатки, витрит, воспалительная реакция во влаге передней камеры, иридоциклит, палесценция влаги передней камеры, отек роговицы, кровоизлияние в стекловидное тело; неизвестно - окклюзия сосудов сетчатки, васкулит сетчатки. У пациентов, у которых на фоне лечения образовались антитела, наблюдалась повышенная частота внутриглазного воспаления.

Со стороны иммунной системы: часто - кожная сыпь, кожный зуд, эритема.

Ингибитор агрегации тромбоцитов, непептидный антагонист гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов. Тирофибан обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, предотвращая связывание фибриногена с гликопротеиновыми IIb/IIIa-рецепторами, тем самым, блокируя коагуляцию тромбоцитов. Тирофибан подавляет функции тромбоцитов, о чем свидетельствует его способность ингибировать ех vivo индуцированный АДФ и удлинять время кровотечения. Функция тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 8 часов после прекращения введения тирофибана.

Средство для внутриглазного введения. Патологический ангиогенез в глазу и отек сетчатки связан с повышенной активизацией сигнального пути фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A). Бролуцизумаб с высокой аффинностью связывается с различными изоформами VEGF-A (в частности с VEGF₁₁₀, VEGF₁₂₁ и VEGF₁₆₅), тем самым препятствуя связыванию VEGF-А с его рецепторами VEGF-1 и VEGF-2. Подавляя связывание VEGF-А, бролуцизумаб угнетает пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым уменьшая патологическую неоваскуляризацию и снижая проницаемость сосудов.

Неоваскулярная (влажная) форма возрастной макулодистрофии (нВМД) характеризуется наличием патологической хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ). Экссудация крови и жидкости из хориоидальных неоваскулярных мембран (ХНМ) может вызывать утолщение или отек сетчатки и (или) суб/интраретинальное кровоизлияние, приводящие к снижению остроты зрения.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших бролуцизумаб, уже через 4 недели после начала лечения и вплоть до 48 и 96 недель наблюдалось снижение толщины центральной зоны сетчатки и количества интраретинальной/субретинальной жидкости или жидкости, находящейся под пигментным эпителием сетчатки.

Тирофибан не прочно связывается с белками плазмы крови, не наблюдается зависимости связывания тирофибана с белками плазмы крови от концентрации в диапазоне 0.01- 25 мкг/мл. Концентрация несвязанной формы препарата в плазме крови человека составляет 35%. V_d тирофибана в равновесном состоянии составляет 22-42 л. Тирофибан ограничено метаболизируется в организме. Введение тирофибана, меченного изотопом ¹⁴С, показало, что тирофибан выделяется в основном в неизмененном виде мочой и калом. Радиоактивность в циркулирующей плазме исходит, в основном, от неизмененного тирофибана (в период до 10 ч после введения). После в/в введения тирофибана, меченного изотопом ¹⁴С, здоровым лицам, 66% радиоизотопов выводилось мочой, 23% - с калом. Общее количество выведенного препарата составило 91%. Выделение мочой и желчью является основным способом выведения тирофибана. У здоровых людей клиренс тирофибана в плазме крови составляет около 250 мл/мин. Почечный клиренс составляет 39-69% от клиренса в плазме. T_1/2 составляет около 1.5 ч.

Бролуцизумаб вводят непосредственно в стекловидное тело с тем, чтобы он оказывал местное воздействие в тканях глаза. После интравитреального введения бролуцизумаба в дозе 6 мг в глаз пациентам с нВМД среднее значение C_max свободного бролуцизумаба в плазме крови составляло 49.0 нг/мл (диапазон: 8.97-548 нг/мл); при этом C_max достигалась через 1 сут. Бролуцизумаб - фрагмент моноклонального антитела, поэтому исследований метаболизма бролуцизумаба не проводили. Свободный бролуцизумаб представляет собой одноцепочечный фрагмент антитела и ожидается, что его выведение будет происходить за счет мишень-опосредованного распределения через связывание со свободным эндогенным VEGF, пассивного выведения почками и метаболизма, опосредованного протеолизом. После интравитреальных инъекций бролуцизумаб выводился из крови с кажущимся T_1/2, составлявшим 4.3 сут. Приблизительно через 4 недели после введения системные концентрации у большинства пациентов находились на нижней границе предела количественного определения или ниже (<0.5 нг/мл).

Данные по применению тирофибана при беременности отсутствуют или ограничены. Не рекомендуется применять во время беременности за исключением случаев крайней необходимости.

В период грудного вскармливания необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекратить терапию, принимая во внимание важность лечения для матери.

Женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует предупреждать о необходимости применять эффективные методы контрацепции (методы, обеспечивающие частоту беременности менее 1%) во время лечения бролуцизумабом и в течение по крайней мере одного месяца после последней инъекции при прекращении лечения бролуцизумабом.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований с применением бролуцизумаба у беременных женщин не проводили. Исследования репродуктивной токсичности на животных являются недостаточными. Хотя системное воздействие после введения препарата в глаз очень незначительное, бролуцизумаб не следует применять во время беременности, если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно проникает ли бролуцизумаб в грудное молоко человека. Риск для ребенка на грудном вскармливании исключить нельзя. Не рекомендуется применять бролуцизумаб во время кормления грудью. Не следует начинать кормление грудью в течение, по крайней мере, одного месяца после последней дозы при прекращении лечения бролуцизумабом. Решение о прекращении грудного вскармливания или воздержании от терапии бролуцизумабом следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии.

Исследования влияния на репродуктивную функцию и фертильность не проводились. Было показано, что подавление активности VEGF влияет на развитие фолликулов, функцию желтого тела и фертильность. Исходя из механизма действия ингибиторов VEGF, данное средство может неблагоприятно влиять на репродуктивную функцию у женщин, а также на ранний и поздний эмбриогенез.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов.

Тирофибан следует применять в условиях стационара, специалистами, имеющими опыт в лечении острых коронарных синдромов.

Не рекомендуется применение монотерапии тирофибаном без нефракционированного гепарина.

Тирофибан следует вводить вместе с нефракционированным гепарином и проведением пероральной антитромбоцитарной терапии, включая ацетилсалициловую кислоту.

Не рекомендуется вводить тирофибана гидрохлорид отдельно без нефракционированного гепарина.

Эффективность тирофибана в сочетании с эноксапарином на данный момент не установлена однозначно. Безопасность и эффективность тирофибана при применении с другими низкомолекулярными гепаринами недостаточно исследована.

Существует недостаточный опыт применения тирофибана гидрохлорида при следующих заболеваниях и состояниях, при которых предполагается повышенный риск кровотечений. Таким образом ввиду недостаточности адекватных клинических данных препарат не может быть однозначно рекомендован при: травматической или длительной сердечно-легочной реанимации, биопсии органов или литотрипсии в течение последних 2 недель; тяжелой травме или обширной операции в период более 6 недель, но менее 3 месяцев до предполагаемого назначения тирофибана соответственно; обострение пептической язвы в период длительностью 3 месяца до предполагаемого назначения тирофибана; остром васкулите или васкулите в анамнезе; подозрении на расслоение аорты, а также расслоение аорты в анамнезе; скрытой крови в кале или гематурии; острый перикардит; сопутствующем применении других препаратов, которые могут увеличить риск кровотечения в значительной степени.

Ввиду отсутствия адекватного опыта применения тирофибана у пациентов, у которых возникла необходимость сопутствующего применения тромболитической терапии, применение тирофибана гидрохлорида не может быть однозначно рекомендовано в комбинации с тромболитической терапией.

Инфузию тирофибана гидрохлорида следует немедленно прекратить, если во время ее проведения возникают обстоятельства, требующие начала введения тромболитической терапии (включая острую окклюзию во время выполнения ЧКВ) или если пациент должен пройти экстренную операцию аортокоронарного шунтирования или требуется введение внутриаортального баллонного насоса.

Пациенты пожилого возраста и/или женщины имели более высокий уровень осложнений кровотечения, чем пациенты молодого возраста или мужчины, соответственно. У пациентов с низкой массой тела частота кровотечений была выше, чем у пациентов с большей массой тела. По этим причинам тирофибан следует применять с осторожностью у таких пациентов, воздействие гепарина следует тщательно контролировать.

По данным клинических исследований при уменьшении КК риск кровотечения увеличивается, как и при снижении клиренса тирофибана в плазме. Поэтому пациентам с нарушением функции почек (КК<60 мл/мин) в период лечения требуется тщательный клинический контроль.

Во время лечения тирофибаном отмечается существенное повышение частоты кровотечений, особенно, в области бедренной артерии, в которую вводится проводник для катетеризации.

Ввиду увеличения риска кровотечений, число пункций сосуда и в/м введений должно быть уменьшено во время лечения тирофибаном. Следует критически рассмотреть вопрос использования мочевых катетеров, интубации носоглотки и назогастральных зондов (их количество должно быть сведено к минимуму).

Количество тромбоцитов, гемоглобина и уровень гематокрита следует определять до начала лечения тирофибаном, а также в течение 2-6 ч после начала терапии тирофибаном и как минимум 1 раз/сут во время терапии (или чаще, если имеются данные о выраженном снижении).

У пациентов, которые ранее получали антагонисты гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов (может возникнуть перекрестная реактивность), следует немедленно провести контроль числа тромбоцитов, например, в течение первого часа введения после повторной экспозиции. В случае подтвержденной тромбоцитопении, лечение тирофибаном и гепарином следует прекратить.

В период лечения пациентам требуется тщательный клинический контроль. Если требуется лечение кровотечения, то следует рассмотреть возможность прекращения проведения терапии тирофибаном. В случаях обильного или неконтролируемого кровотечения лечение тирофибаном следует немедленно прекратить.

При возникновении васкулита сетчатки и/или окклюзии сосудов сетчатки, сопровождающиеся, как правило, внутриглазным воспалением лечение бролуцизумабом следует прекратить и незамедлительно обеспечить пациенту соответствующее лечение и наблюдение.

Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с неконтролируемой глаукомой (не следует вводить бролуцизумаб, если внутриглазное давление >30 мм рт. ст.). Следует контролировать внутриглазное давление и перфузию диска зрительного нерва и при необходимости проводить надлежащее лечение.

Эффективность и безопасность инъекций бролуцизумаба одновременно в оба глаза не изучали

Очередную инъекцию ингибитора VEGF следует отменить и не производить до следующей запланированной инъекции в следующих случаях:

• снижение МКОЗ на ≥30 букв по сравнению с последним определением;
• разрыв сетчатки;
• субретинальные кровоизлияния, затрагивающие центральную часть фовеа или если площадь кровоизлияния составляет >50% площади поражения;
• в течение 28 дней до или после внутриглазного хирургического вмешательства.

Пациенты с выявленной обширной и/или высокой отслойкой пигментного эпителия сетчатки входят в группу риска развития разрыва пигментного эпителия сетчатки при применении анти-VEGF препаратов у пациентов с нВМД.

У пациентов с регматогенной отслойкой сетчатки или макулярным отверстием 3, 4 стадии лечение препаратом следует прекратить.

При интравитреальном введении ингибиторов VEGF возможно развитие системных побочных эффектов, включая кровотечения внеглазной локализации и артериальные тромбоэмболии. Существует вероятная теоретическая связь этих явлений с ингибированием VEGF.

Данные по безопасности применения бролуцизумаба у пациентов с ВМД с инсультом, транзиторной ишемической атакой или инфарктом миокарда в анамнезе за последние 3 месяца ограничены. У таких пациентов бролуцизумаб следует применять с осторожностью

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После интравитреальной инъекции бролуцизумаба и связанного с ней исследования глаза у пациентов могут возникать временные нарушения зрения, в связи с чем им рекомендуется воздерживаться от управления транспортным средством и работы с механизмами до тех пор, пока зрительная функция не восстановится в достаточной степени.

Применение нескольких ингибиторов агрегации тромбоцитов повышает риск кровотечений, как и комбинация с гепарином, варфарином и тромболитиками. Клинические и биологические показатели гемостаза следует регулярно контролировать. Совместное применение тирофибана и ацетилсалициловой кислоты увеличивает ингибирование тромбоцитов в большей степени, чем ацетилсалициловая кислота отдельно.

Одновременное применение тирофибана и нефракционированного гепарина увеличивает длительность времени кровотечения в большей степени по сравнению с монотерапией нефракционированным гепарином

При одновременном применении тирофибана гидрохлорида, нефракционированного гепарина, ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела отмечалась сопоставимая частота встречаемости кровотечений, в сравнении с совместным применением только нефракционированного гепарина, ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела.

Тирофибан удлинял время кровотечения; однако комбинированное применение тирофибана и тиклопидина дополнительно не влияет на время кровотечения. Одновременное применение тирофибана гидрохлорида с варфарином и гепарином связано с повышенным риском кровотечения.

При применении левотироксина и омепразола совместно с терапией тирофибаном клиренс тирофибана увеличивался.

Совместное применение с эноксапарином (1 мг/кг п/к каждые 12 ч) не оказывает влияния на клиренс тирофибана.