Агграстат и Ньюмега

Профилактика раннего инфаркта миокарда у взрослых пациентов с признаками острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST не позднее 12 ч от последнего приступа стенокардии, с изменениями на ЭКГ и/или подъемом уровня сердечных ферментов.

Предпочтительно применение у пациентов, которые подвержены высокому риску развития инфаркта миокарда в течение первых 3-4 дней после появления острых симптомов стенокардии, в т.ч., например, те, у которые высока вероятность проведения первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) в ранние сроки, а также для уменьшения основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым инфарктом миокарда, для лечения которого показано первичное ЧКВ.

Применяют в комбинации с нефракционированным гепарином или ацетилсалициловой кислотой (при отсутствии противопоказаний).

В/в, вводят с помощью откалиброванного набора для инфузии с использованием стерильного оборудования.

Дозу и схему лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Повышенная чувствительность к тирофибану; предшествующее развитие тромбоцитопении у пациента в ответ на введение других ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов; острое нарушение мозгового кровообращения (в течение 30 дней до применения препарата) или геморрагический инсульт в анамнезе; внутричерепное заболевание в анамнезе (неоплазия, артериовенозная мальформация, аневризма); активное в настоящий момент или имевшее место в течение предыдущих 30 дней клинически значимое кровотечение (например, желудочно-кишечное кровотечение); злокачественная гипертензия; тяжелая травма или серьезное хирургическое вмешательство в предшествующие 6 недель; тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100000/мм³), нарушения функции тромбоцитов; нарушения свертываемости крови (например, протромбиновое время более чем в 1.3 раза выше нормы или значение МНО >1.5); тяжелая печеночная недостаточность; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Недавно перенесенное клинически значимое кровотечение (менее 1 года назад); пункция не поддающегося сжиманию сосуда в течение 24 ч до введения тирофибана; недавно перенесенная эпидуральная процедура (включая люмбальную пункцию и спинальную анестезию); тяжелая острая или хроническая сердечная недостаточность; кардиогенный шок; неконтролируемая тяжелая гипертензия (систолическое давление выше 180 мм рт.ст., диастолическое выше 110 мм рт.ст.); легкая или умеренная степень печеночной недостаточности; количество тромбоцитов <150 000/мм³, известная коагулопатия или нарушение функции тромбоцитов, или тромбоцитопения в анамнезе; концентрация гемоглобина менее 11 г/мл или гематокрит <34 %; геморрагическая ретинопатия.

Особые меры предосторожности следует соблюдать при одновременном сопутствующем применение препаратов, которые влияют на систему гемостаза и увеличивают риск кровотечения, например, тиклопидина, клопидогрела, аденозина, дипиридамола, сульфинпиразона и простациклина.

Период лактации, повышенная чувствительность к активному веществу.

C осторожностью применяют при хронической сердечной недостаточности, плевральном или перикардиальном выпоте и других заболеваниях, приводящих к задержке жидкости, или которые могут обостриться на фоне задержки жидкости, при гипергидратации, предсердной аритмии, опухолях ЦНС, беременности, у детей в возрасте до 12 лет.

Со стороны системы кроветворения: неизвестно - острое и/или тяжелое (< 20 000/мм³) снижение числа тромбоцитов.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - тяжелые аллергические реакции, включая анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; неизвестно - внутричерепное кровотечение, эпидуральная гематома спинного мозга.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - гематома; неизвестно - гемоперикард.

Со стороны дыхательной системы: часто - кровохарканье, носовое кровотечение; неизвестно - забрюшинное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - кровотечение в полости рта, кровотечение из десен; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, рвота кровью.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - экхимоз.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия.

Общие реакции: часто - лихорадка.

Травмы и осложнения процедур: очень часто - послеоперационное кровотечение; часто - кровотечение в месте пункции сосуда.

Лабораторные данные: очень часто - скрытая кровь в кале или в моче; часто - снижение гематокрита и гемоглобина, число тромбоцитов <90 000/мм³; нечасто - число тромбоцитов <50 000/мм³.

Со стороны организма в целом: периферические отеки, лихорадка на фоне нейтропении, головная боль, лихорадка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, фибрилляция/трепетание предсердий, сердцебиение, симптомы вазодилатации, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, мукозит, диарея, кандидоз слизистой оболочки полости рта.

Со стороны ЦНС: головокружение, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: одышка, ринит, учащение кашля, фарингит, плевральный выпот.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, отек диска зрительного нерва.

Дерматологические реакции: сыпь.

Аллергические реакции: лихорадка, сыпь, крапивница, затруднение дыхания, снижение АД, приливы крови, отек лица, языка, гортани, изменение психического статуса.

Со стороны лабораторных показателей: снижение гемоглобина, гипокальциемия (клинически незначимая), двукратное увеличение фибриногена плазмы и др. белков острой фазы, повышение нормальной мультимерной формы фактора Виллебранда.

Ингибитор агрегации тромбоцитов, непептидный антагонист гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов. Тирофибан обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, предотвращая связывание фибриногена с гликопротеиновыми IIb/IIIa-рецепторами, тем самым, блокируя коагуляцию тромбоцитов. Тирофибан подавляет функции тромбоцитов, о чем свидетельствует его способность ингибировать ех vivo индуцированный АДФ и удлинять время кровотечения. Функция тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 8 часов после прекращения введения тирофибана.

Тромбопоэтический ростовой фактор, стимулирующий пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников мегакариоцитов. Продуцируется штаммом E.coli; модифицирован путем использования методов рекомбинантных ДНК. Негликозилированный полипептид с мол.массой около 19 тыс.Da, состоит из 177 аминокислот и отличается от природного интерлейкина 2, состоящего из 178 аминокислот тем, что не содержит концевого остатка пролина.

Индуцирует созревание мегакариоцитов, что приводит к увеличению продукции тромбоцитов. Ежедневное п/к введение в течение 14 дней приводит к увеличению числа тромбоцитов, причем степень увеличения зависит от дозы. Возрастание числа тромбоцитов отмечается между 5 и 9 днем после начала терапии. После прекращения терапии, число тромбоцитов продолжает возрастать на протяжении еще 7 дней, а затем в течение 14 дней возвращался к исходному уровню.

Ускоряет регенерацию поражений ЖКТ, ингибирует липогенез, индуцирует синтез белков острой фазы, продукцию макрофагами цитокинов воспаления, стимулирует остеокластогенез и нейрогенез. Потенциальными мишенями ИЛ-2 являются как образующие, так и разрушающие кость клетки.

Тирофибан не прочно связывается с белками плазмы крови, не наблюдается зависимости связывания тирофибана с белками плазмы крови от концентрации в диапазоне 0.01- 25 мкг/мл. Концентрация несвязанной формы препарата в плазме крови человека составляет 35%. V_d тирофибана в равновесном состоянии составляет 22-42 л. Тирофибан ограничено метаболизируется в организме. Введение тирофибана, меченного изотопом ¹⁴С, показало, что тирофибан выделяется в основном в неизмененном виде мочой и калом. Радиоактивность в циркулирующей плазме исходит, в основном, от неизмененного тирофибана (в период до 10 ч после введения). После в/в введения тирофибана, меченного изотопом ¹⁴С, здоровым лицам, 66% радиоизотопов выводилось мочой, 23% - с калом. Общее количество выведенного препарата составило 91%. Выделение мочой и желчью является основным способом выведения тирофибана. У здоровых людей клиренс тирофибана в плазме крови составляет около 250 мл/мин. Почечный клиренс составляет 39-69% от клиренса в плазме. T_1/2 составляет около 1.5 ч.

При однократном п/к введении в дозе 50 мкг/кг C_max - 17.4±5.4 нг/мл, T_max - 3.2±2.4 ч. Абсолютная биодоступность - более 80%. T_1/2 - 6.9+1.7 ч. Кумуляции и снижения клиренса при многократном введении не отмечено. Величины C_max и T_max у детей сопоставимы с показателями у взрослых. AUC у детей (8 мес - 17 лет), получавших 50 мкг/кг или 100 мкг/кг - 137±56 нг/ч/мл и 237±20 нг/ч/мл соответственно; у взрослых при введении 50 мкг/кг - 189±41 нг/ч/мл.

Клиренс активного вещества снижается с увеличением возраста (у детей в возрасте от 8 мес до 11 лет приблизительно в 1.2-1.6 раза выше, чем у взрослых и подростков старше 12 лет). Быстро выводится из сыворотки и распределяется в органах с интенсивным кровоснабжением. Выводится в основном почками (в неизмененном виде выводится лишь небольшая часть).

При почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) C_max и AUC - 30.8±8.6 и 373±106 нг/ч/мл соответственно; почечный клиренс - 40% от такового при нормальной функции почек. T_1/2 не изменяется.

Данные по применению тирофибана при беременности отсутствуют или ограничены. Не рекомендуется применять во время беременности за исключением случаев крайней необходимости.

В период грудного вскармливания необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекратить терапию, принимая во внимание важность лечения для матери.

Противопоказан в период лактации. C осторожностью применяют при беременности.

C осторожностью применяют у детей в возрасте до 12 лет (безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 12 лет не установлена).

Тирофибан следует применять в условиях стационара, специалистами, имеющими опыт в лечении острых коронарных синдромов.

Не рекомендуется применение монотерапии тирофибаном без нефракционированного гепарина.

Тирофибан следует вводить вместе с нефракционированным гепарином и проведением пероральной антитромбоцитарной терапии, включая ацетилсалициловую кислоту.

Не рекомендуется вводить тирофибана гидрохлорид отдельно без нефракционированного гепарина.

Эффективность тирофибана в сочетании с эноксапарином на данный момент не установлена однозначно. Безопасность и эффективность тирофибана при применении с другими низкомолекулярными гепаринами недостаточно исследована.

Существует недостаточный опыт применения тирофибана гидрохлорида при следующих заболеваниях и состояниях, при которых предполагается повышенный риск кровотечений. Таким образом ввиду недостаточности адекватных клинических данных препарат не может быть однозначно рекомендован при: травматической или длительной сердечно-легочной реанимации, биопсии органов или литотрипсии в течение последних 2 недель; тяжелой травме или обширной операции в период более 6 недель, но менее 3 месяцев до предполагаемого назначения тирофибана соответственно; обострение пептической язвы в период длительностью 3 месяца до предполагаемого назначения тирофибана; остром васкулите или васкулите в анамнезе; подозрении на расслоение аорты, а также расслоение аорты в анамнезе; скрытой крови в кале или гематурии; острый перикардит; сопутствующем применении других препаратов, которые могут увеличить риск кровотечения в значительной степени.

Ввиду отсутствия адекватного опыта применения тирофибана у пациентов, у которых возникла необходимость сопутствующего применения тромболитической терапии, применение тирофибана гидрохлорида не может быть однозначно рекомендовано в комбинации с тромболитической терапией.

Инфузию тирофибана гидрохлорида следует немедленно прекратить, если во время ее проведения возникают обстоятельства, требующие начала введения тромболитической терапии (включая острую окклюзию во время выполнения ЧКВ) или если пациент должен пройти экстренную операцию аортокоронарного шунтирования или требуется введение внутриаортального баллонного насоса.

Пациенты пожилого возраста и/или женщины имели более высокий уровень осложнений кровотечения, чем пациенты молодого возраста или мужчины, соответственно. У пациентов с низкой массой тела частота кровотечений была выше, чем у пациентов с большей массой тела. По этим причинам тирофибан следует применять с осторожностью у таких пациентов, воздействие гепарина следует тщательно контролировать.

По данным клинических исследований при уменьшении КК риск кровотечения увеличивается, как и при снижении клиренса тирофибана в плазме. Поэтому пациентам с нарушением функции почек (КК<60 мл/мин) в период лечения требуется тщательный клинический контроль.

Во время лечения тирофибаном отмечается существенное повышение частоты кровотечений, особенно, в области бедренной артерии, в которую вводится проводник для катетеризации.

Ввиду увеличения риска кровотечений, число пункций сосуда и в/м введений должно быть уменьшено во время лечения тирофибаном. Следует критически рассмотреть вопрос использования мочевых катетеров, интубации носоглотки и назогастральных зондов (их количество должно быть сведено к минимуму).

Количество тромбоцитов, гемоглобина и уровень гематокрита следует определять до начала лечения тирофибаном, а также в течение 2-6 ч после начала терапии тирофибаном и как минимум 1 раз/сут во время терапии (или чаще, если имеются данные о выраженном снижении).

У пациентов, которые ранее получали антагонисты гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов (может возникнуть перекрестная реактивность), следует немедленно провести контроль числа тромбоцитов, например, в течение первого часа введения после повторной экспозиции. В случае подтвержденной тромбоцитопении, лечение тирофибаном и гепарином следует прекратить.

В период лечения пациентам требуется тщательный клинический контроль. Если требуется лечение кровотечения, то следует рассмотреть возможность прекращения проведения терапии тирофибаном. В случаях обильного или неконтролируемого кровотечения лечение тирофибаном следует немедленно прекратить.

Применение не показано после курса миелоаблативной химиотерапии.

Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 12 лет не установлена.

Безопасное применение установлено при соблюдении рекомендуемой схемы лечения в виде 6 курсов терапии. Безопасность и эффективность более длительного применения не оценивались. Безопасность и эффективность при его введении непосредственно перед началом или на фоне введения цитостатических лекарственных средств или в момент максимального снижения числа тромбоцитов, не установлена. Эффективность применения не оценивалась у больных, получавших химиотерапию на протяжении более чем 5 дней, или при использовании режимов, приводящих к длительной миелосупрессии (препараты нитрозомочевины, митомицин С).

Перед началом химиотерапии и регулярно на фоне применения необходимо проводить полный клинический анализ крови. Число тромбоцитов контролируют в период ожидаемого снижения тромбоцитов и до момента восстановления (число тромбоцитов более 50 тыс./мкл).

У пациентов, получающих одновременно лечение диуретиками, необходимо проводить тщательный контроль баланса жидкости и электролитов.

На фоне лечения отмечались случаи внезапной смерти при развитии тяжелой гипокалиемии на фоне постоянной терапии диуретиками и введения ифосфамида. Необходимо контролировать возникшие ранее скопления жидкости, включая жидкость в перикарде и асцит. При наличии медицинских показаний следует рассмотреть вопрос об установке дренажа.

На фоне лечения отмечалось умеренное снижение гемоглобина, гематокрита и числа эритроцитов (примерно 10-15%) без уменьшения общей массы эритроцитов. Эти изменения в основном обусловлены увеличением объема плазмы (анемия разведения), что в свою очередь обусловлено задержкой выведения Na+ и воды. Снижение гемоглобина обычно отмечается в течение 3-5 дней после начала терапии и исчезает приблизительно в течение 1 нед. после окончания терапии.

Предсердные аритмии (фибрилляция или трепетание предсердий) отмечались у 15% больных после введения в дозе 50 мкг/кг. Продолжительность аритмий обычно невелика; возврат к синусовому ритму, как правило, происходил спонтанно или на фоне применения антиаритмической терапии. Приблизительно у 1/2 пациентов при возобновлении терапии отмечался возврат предсердной аритмии. У пациентов, у которых на фоне терапии препаратом отмечалась предсердная аритмия (фибрилляция или трепетание предсердий), описаны осложнения, в частности, инсульт. Не обладает непосредственным аритмогенным действием. Появление предсердной аритмии может быть обусловлено увеличением объема плазмы, связанным с задержкой жидкости. Пожилой возраст, наличие фибрилляции/трепетания предсердий в анамнезе, алкоголизм, одновременный прием лекарственных средств с потенциальным проаритмогенным действием повышают риск развития наджелудочковых нарушений ритма. Связи риска развития желудочковых аритмий с применением опрельвекина не обнаружено.

У больных, получавших опрельвекин отмечался отек диска зрительного нерва (у детей отмечался чаще, чем у взрослых).

С осторожностью применять у пациентов с опухолями ЦНС, поскольку возможно, что отек диска зрительного нерва может нарастать или развиться на фоне лечения.

У 1% пациентов отмечалась выработка антител к опрельвекину (клиническая значимость неизвестна).

Применение нескольких ингибиторов агрегации тромбоцитов повышает риск кровотечений, как и комбинация с гепарином, варфарином и тромболитиками. Клинические и биологические показатели гемостаза следует регулярно контролировать. Совместное применение тирофибана и ацетилсалициловой кислоты увеличивает ингибирование тромбоцитов в большей степени, чем ацетилсалициловая кислота отдельно.

Одновременное применение тирофибана и нефракционированного гепарина увеличивает длительность времени кровотечения в большей степени по сравнению с монотерапией нефракционированным гепарином

При одновременном применении тирофибана гидрохлорида, нефракционированного гепарина, ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела отмечалась сопоставимая частота встречаемости кровотечений, в сравнении с совместным применением только нефракционированного гепарина, ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела.

Тирофибан удлинял время кровотечения; однако комбинированное применение тирофибана и тиклопидина дополнительно не влияет на время кровотечения. Одновременное применение тирофибана гидрохлорида с варфарином и гепарином связано с повышенным риском кровотечения.

При применении левотироксина и омепразола совместно с терапией тирофибаном клиренс тирофибана увеличивался.

Совместное применение с эноксапарином (1 мг/кг п/к каждые 12 ч) не оказывает влияния на клиренс тирофибана.