Агграстат и Роксигексал

Профилактика раннего инфаркта миокарда у взрослых пациентов с признаками острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST не позднее 12 ч от последнего приступа стенокардии, с изменениями на ЭКГ и/или подъемом уровня сердечных ферментов.

Предпочтительно применение у пациентов, которые подвержены высокому риску развития инфаркта миокарда в течение первых 3-4 дней после появления острых симптомов стенокардии, в т.ч., например, те, у которые высока вероятность проведения первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) в ранние сроки, а также для уменьшения основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым инфарктом миокарда, для лечения которого показано первичное ЧКВ.

Применяют в комбинации с нефракционированным гепарином или ацетилсалициловой кислотой (при отсутствии противопоказаний).

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции верхних отделов дыхательных путей (в т.ч. тонзиллит, фарингит, синусит, средний отит);
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (пневмония, в т.ч. атипичная, бронхит);
• инфекции урогенитального тракта (за исключением гонококковых инфекций);
• инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. обыкновенные угри);
• одонтогенные инфекции;
• острый гастроэнтерит (в т.ч. вызванный Campylobacter jejuni);
• язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и хронический гастрит (вызванные Helicobacter pylori);
• инфекции, вызванные Mycoplasama spp., Chlamydia spp., Legionella spp.;
• хронический простатит;
• профилактика ревматической лихорадки;
• другие инфекционные заболевания у пациентов с известной повышенной чувствительностью к антибиотиками группы пенициллинов.

В/в, вводят с помощью откалиброванного набора для инфузии с использованием стерильного оборудования.

Дозу и схему лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Таблетки 50 мг

Таблетки 150 мг и 300 мг

Взрослым назначают по 150 мг 2 раза/сут с интервалом 12 ч. Возможно назначение в дозе 300 мг 1 раз/сут.

Пациентам пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.

При тяжелых нарушениях функции печени необходимо уменьшить дозу в 2 раза.

При почечной недостаточности коррекции дозы, как правило, не требуется, т.к. выведение рокситромицина и его метаболитов почками составляет примерно 10% от принятой дозы.

При одновременной почечной и печеночной недостаточности следует контролировать концентрацию рокситромицина в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию дозы.

Длительность приема зависит от тяжести течения заболевания. После исчезновения симптомов лечение следует продолжать, как минимум, еще 2 дня.

Длительность лечения при заболеваниях дыхательных путей и ЛОР-органов составляет 5-12 дней; при хроническом остеомиелите - до 2-2.5 месяцев; при хламидийной и микоплазменной пневмониях - 14 дней; при легионеллезной пневмонии - до 21 дня; при стрептококковых инфекциях, уретритах, цервицитах, цервиковагинитах - не более 10 дней.

Таблетки следует принимать не разжевывая, запивая достаточным количеством воды, примерно за 15 мин до еды.

Повышенная чувствительность к тирофибану; предшествующее развитие тромбоцитопении у пациента в ответ на введение других ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов; острое нарушение мозгового кровообращения (в течение 30 дней до применения препарата) или геморрагический инсульт в анамнезе; внутричерепное заболевание в анамнезе (неоплазия, артериовенозная мальформация, аневризма); активное в настоящий момент или имевшее место в течение предыдущих 30 дней клинически значимое кровотечение (например, желудочно-кишечное кровотечение); злокачественная гипертензия; тяжелая травма или серьезное хирургическое вмешательство в предшествующие 6 недель; тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100000/мм³), нарушения функции тромбоцитов; нарушения свертываемости крови (например, протромбиновое время более чем в 1.3 раза выше нормы или значение МНО >1.5); тяжелая печеночная недостаточность; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Недавно перенесенное клинически значимое кровотечение (менее 1 года назад); пункция не поддающегося сжиманию сосуда в течение 24 ч до введения тирофибана; недавно перенесенная эпидуральная процедура (включая люмбальную пункцию и спинальную анестезию); тяжелая острая или хроническая сердечная недостаточность; кардиогенный шок; неконтролируемая тяжелая гипертензия (систолическое давление выше 180 мм рт.ст., диастолическое выше 110 мм рт.ст.); легкая или умеренная степень печеночной недостаточности; количество тромбоцитов <150 000/мм³, известная коагулопатия или нарушение функции тромбоцитов, или тромбоцитопения в анамнезе; концентрация гемоглобина менее 11 г/мл или гематокрит <34 %; геморрагическая ретинопатия.

Особые меры предосторожности следует соблюдать при одновременном сопутствующем применение препаратов, которые влияют на систему гемостаза и увеличивают риск кровотечения, например, тиклопидина, клопидогрела, аденозина, дипиридамола, сульфинпиразона и простациклина.

• порфирия;
• I триместр беременности;
• одновременное применение с алкалоидами спорыньи (в т.ч. с эрготамином, дигидроэрготамином);
• одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом;
• повышенная чувствительность к рокситромицину и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим антибиотикам группы макролидов.

Со стороны системы кроветворения: неизвестно - острое и/или тяжелое (< 20 000/мм³) снижение числа тромбоцитов.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - тяжелые аллергические реакции, включая анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; неизвестно - внутричерепное кровотечение, эпидуральная гематома спинного мозга.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - гематома; неизвестно - гемоперикард.

Со стороны дыхательной системы: часто - кровохарканье, носовое кровотечение; неизвестно - забрюшинное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - кровотечение в полости рта, кровотечение из десен; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, рвота кровью.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - экхимоз.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия.

Общие реакции: часто - лихорадка.

Травмы и осложнения процедур: очень часто - послеоперационное кровотечение; часто - кровотечение в месте пункции сосуда.

Лабораторные данные: очень часто - скрытая кровь в кале или в моче; часто - снижение гематокрита и гемоглобина, число тромбоцитов <90 000/мм³; нечасто - число тромбоцитов <50 000/мм³.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, боли в желудке, диарея; редко - повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ; крайне редко - обратимая печеночная недостаточность.

Аллергические реакции: редко - кожная эритема, кожная сыпь, отеки.

Прочие: в единичных случаях - повышение температуры тела, головные боли, тинниты, увеличение количества эозинофилов.

Частота развития побочных эффектов составляет 3-4%. Как правило, отмены препарата не требуется.

Ингибитор агрегации тромбоцитов, непептидный антагонист гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов. Тирофибан обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, предотвращая связывание фибриногена с гликопротеиновыми IIb/IIIa-рецепторами, тем самым, блокируя коагуляцию тромбоцитов. Тирофибан подавляет функции тромбоцитов, о чем свидетельствует его способность ингибировать ех vivo индуцированный АДФ и удлинять время кровотечения. Функция тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 8 часов после прекращения введения тирофибана.

Полусинтетический антибиотик группы макролидов. Механизм действия обусловлен торможением синтеза белка в рибосомах микроорганизмов.

Активен в отношении грамположительных бактерий: Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Bacillus cereus, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes; в отношении аэробных грамотрицательных бактерий: Bordetella pertussis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Legionella pneumophilia, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitides, Pasteurela multocida; в отношении анаэробных бактерий: Actinomyces spp., Bacteroides urealiticus, Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Porphyromonas spp., Prevotella melaninogenica, Propionibacterium acnes.

Препарат также активен в отношении Borrelia burgdorferi, Enterococcus spp., Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Cryptosporidum spp., Mycobacterium tuberculosis, Rickettsia conorri, Rickettsia richttsii, Toxoplasma gondii.

К препарату умеренно чувствительны: Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Vibrio cholerae, Bacteroides oralis, Ureaplasma urealyticum, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

К препарату устойчивы: Bacteroides fragilis, Mycobacterium hominis, Enterobacter spp.

Тирофибан не прочно связывается с белками плазмы крови, не наблюдается зависимости связывания тирофибана с белками плазмы крови от концентрации в диапазоне 0.01- 25 мкг/мл. Концентрация несвязанной формы препарата в плазме крови человека составляет 35%. V_d тирофибана в равновесном состоянии составляет 22-42 л. Тирофибан ограничено метаболизируется в организме. Введение тирофибана, меченного изотопом ¹⁴С, показало, что тирофибан выделяется в основном в неизмененном виде мочой и калом. Радиоактивность в циркулирующей плазме исходит, в основном, от неизмененного тирофибана (в период до 10 ч после введения). После в/в введения тирофибана, меченного изотопом ¹⁴С, здоровым лицам, 66% радиоизотопов выводилось мочой, 23% - с калом. Общее количество выведенного препарата составило 91%. Выделение мочой и желчью является основным способом выведения тирофибана. У здоровых людей клиренс тирофибана в плазме крови составляет около 250 мл/мин. Почечный клиренс составляет 39-69% от клиренса в плазме. T_1/2 составляет около 1.5 ч.

Всасывание

При приеме внутрь рокситромицин быстро всасывается из ЖКТ и уже через 15 мин определяется в крови. С_max в плазме крови определяется примерно через 2 ч. При однократном приеме внутрь препарата в форме таблеток в дозе 150 мг концентрация рокситромицина в плазме крови у взрослых в среднем составляет около 6.6 мг/л (от 5.4 до 7.9 мг/л). Кинетика препарата по отношению к принимаемой дозе нелинейна.

У взрослых при приеме препарата в таблетках по 150 мг с интервалом 12 ч терапевтически активные концентрации определяются даже через 24 ч. При приеме препарата по 150 мг 2 раза/сут в течение 10 дней C_ss достигается между 2 и 4 днями и составляет около 9.3 мг/л; при приеме 300 мг 2 раза/сут в течение 11 дней - 10.9 мг/л.

При приеме препарата в дозе 300 мг с интервалом 24 ч в течение 11 дней C_max в плазме крови составляет около 10.9 мг/л.

У пациентов пожилого возраста при приеме препарата в дозе 300 мг С_max в плазме определяется примерно через 2.2 ч и составляет около 10.2 мг/л. Через 24 ч концентрация рокситромицина в плазме составляет 3.3 мг/л.

У детей при дозе 2.5 мг/кг/сут в 2 приема С_max в плазме крови достигается примерно через 2 ч и составляет 8.7-10.1 мг/л. Прием с интервалом 12 ч обеспечивает поддержание эффективных концентраций в плазме крови в течение 24 ч.

Распределение

Рокситромицин хорошо проникает в ткани, особенно в легкие, небные миндалины и предстательную железу, а также внутрь нейтрофилов и моноцитов, стимулируя их фагоцитарную активность. V_d составляет 31.2 л.

Практически не проникает через ГЭБ.

Связывание с белками плазмы (преимущественно с кислым гликопротеином, в меньшей степени - с альбуминами и липопротеинами) зависит от уровня концентрации, составляет около 96% и уменьшается при увеличении концентрации рокситромицина более 4 мг/л.

Метаболизм

Метаболизируется частично. Рокситромицин определяется в плазме только в неизмененном виде.

Выведение

T_1/2 рокситромицина из плазмы крови зависит от дозы и составляет от 8.3 до 10.5 ч.

Основная часть активного вещества выводится с калом. C мочой за 72 ч выводится около 12% от введенной дозы. В моче рокситромицин определяется в неизмененном виде (50%) и в виде 3 метаболитов. Основной метаболит - дезкладинозное производное, 2 других - N-монодеметил- и N-диметил-производные. В кале определяются такие же метаболиты.

Почечный клиренс зависит от дозы и времени.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей в возрасте от 1 месяца до 13 лет T_1/2 - до 20 ч.

У пациентов старшего возраста T_1/2 увеличивается и составляет примерно 26-27 ч, AUC остается неизменной. У пациентов с почечной недостаточностью T_1/2 составляет 16 ч. При тяжелом нарушении функции печени T_1/2 увеличивается до 25 ч.

Данные по применению тирофибана при беременности отсутствуют или ограничены. Не рекомендуется применять во время беременности за исключением случаев крайней необходимости.

В период грудного вскармливания необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекратить терапию, принимая во внимание важность лечения для матери.

Препарат противопоказан к применению в I триместре беременности.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения РоксиГЕКСАЛА при беременности не проводилось. Назначение препарата во II и III триместрах беременности возможно только по жизненным показаниям и под контролем врача.

Рокситромицин в незначительных количествах (около 0.05%) выделяется с грудным молоком, поэтому назначение препарата в период грудного вскармливания возможно только под тщательным контролем врача.

В экспериментальных исследованиях показано отсутствие тератогенного и эмбриотоксического действия препарата.

Таблетки 50 мг

Тирофибан следует применять в условиях стационара, специалистами, имеющими опыт в лечении острых коронарных синдромов.

Не рекомендуется применение монотерапии тирофибаном без нефракционированного гепарина.

Тирофибан следует вводить вместе с нефракционированным гепарином и проведением пероральной антитромбоцитарной терапии, включая ацетилсалициловую кислоту.

Не рекомендуется вводить тирофибана гидрохлорид отдельно без нефракционированного гепарина.

Эффективность тирофибана в сочетании с эноксапарином на данный момент не установлена однозначно. Безопасность и эффективность тирофибана при применении с другими низкомолекулярными гепаринами недостаточно исследована.

Существует недостаточный опыт применения тирофибана гидрохлорида при следующих заболеваниях и состояниях, при которых предполагается повышенный риск кровотечений. Таким образом ввиду недостаточности адекватных клинических данных препарат не может быть однозначно рекомендован при: травматической или длительной сердечно-легочной реанимации, биопсии органов или литотрипсии в течение последних 2 недель; тяжелой травме или обширной операции в период более 6 недель, но менее 3 месяцев до предполагаемого назначения тирофибана соответственно; обострение пептической язвы в период длительностью 3 месяца до предполагаемого назначения тирофибана; остром васкулите или васкулите в анамнезе; подозрении на расслоение аорты, а также расслоение аорты в анамнезе; скрытой крови в кале или гематурии; острый перикардит; сопутствующем применении других препаратов, которые могут увеличить риск кровотечения в значительной степени.

Ввиду отсутствия адекватного опыта применения тирофибана у пациентов, у которых возникла необходимость сопутствующего применения тромболитической терапии, применение тирофибана гидрохлорида не может быть однозначно рекомендовано в комбинации с тромболитической терапией.

Инфузию тирофибана гидрохлорида следует немедленно прекратить, если во время ее проведения возникают обстоятельства, требующие начала введения тромболитической терапии (включая острую окклюзию во время выполнения ЧКВ) или если пациент должен пройти экстренную операцию аортокоронарного шунтирования или требуется введение внутриаортального баллонного насоса.

Пациенты пожилого возраста и/или женщины имели более высокий уровень осложнений кровотечения, чем пациенты молодого возраста или мужчины, соответственно. У пациентов с низкой массой тела частота кровотечений была выше, чем у пациентов с большей массой тела. По этим причинам тирофибан следует применять с осторожностью у таких пациентов, воздействие гепарина следует тщательно контролировать.

По данным клинических исследований при уменьшении КК риск кровотечения увеличивается, как и при снижении клиренса тирофибана в плазме. Поэтому пациентам с нарушением функции почек (КК<60 мл/мин) в период лечения требуется тщательный клинический контроль.

Во время лечения тирофибаном отмечается существенное повышение частоты кровотечений, особенно, в области бедренной артерии, в которую вводится проводник для катетеризации.

Ввиду увеличения риска кровотечений, число пункций сосуда и в/м введений должно быть уменьшено во время лечения тирофибаном. Следует критически рассмотреть вопрос использования мочевых катетеров, интубации носоглотки и назогастральных зондов (их количество должно быть сведено к минимуму).

Количество тромбоцитов, гемоглобина и уровень гематокрита следует определять до начала лечения тирофибаном, а также в течение 2-6 ч после начала терапии тирофибаном и как минимум 1 раз/сут во время терапии (или чаще, если имеются данные о выраженном снижении).

У пациентов, которые ранее получали антагонисты гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов (может возникнуть перекрестная реактивность), следует немедленно провести контроль числа тромбоцитов, например, в течение первого часа введения после повторной экспозиции. В случае подтвержденной тромбоцитопении, лечение тирофибаном и гепарином следует прекратить.

В период лечения пациентам требуется тщательный клинический контроль. Если требуется лечение кровотечения, то следует рассмотреть возможность прекращения проведения терапии тирофибаном. В случаях обильного или неконтролируемого кровотечения лечение тирофибаном следует немедленно прекратить.

С осторожностью назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. При необходимости применения препарата у этой категории пациентов следует проводить регулярный контроль функции печени и коррекцию дозы.

С особой осторожностью и при условии регулярного контроля ЭКГ следует назначать препарат пациентам с гипокалиемией, нарушениями AV-проводимости, с аритмией или при увеличении продолжительности интервала QT.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 65 лет (возможно повышение C_ss в плазме крови). В таких случаях требуется коррекция дозы препарата.

В случае длительной диареи либо при подозрении на наличие кишечного заболевания (псевдомембранозный колит) РоксиГЕКСАЛ необходимо отменить. Не следует принимать препараты, снижающие перистальтику кишечника.

При развитии тяжелых реакций повышенной чувствительности (например, анафилаксия) следует немедленно отменить прием препарата и провести неотложные мероприятия, такие как применение антигистаминных средств, кортикостероидов, симпатомиметиков, а при необходимости - искусственную вентиляцию легких.

Между рокситромицином и эритромицином существует перекрестная резистентность.

При длительном или повторном применении возможно развитие устойчивых микроорганизмов или грибковых инфекций.

1 таблетка РоксиГЕКСАЛА соответствует менее 0.01 ХЕ.

Применение нескольких ингибиторов агрегации тромбоцитов повышает риск кровотечений, как и комбинация с гепарином, варфарином и тромболитиками. Клинические и биологические показатели гемостаза следует регулярно контролировать. Совместное применение тирофибана и ацетилсалициловой кислоты увеличивает ингибирование тромбоцитов в большей степени, чем ацетилсалициловая кислота отдельно.

Одновременное применение тирофибана и нефракционированного гепарина увеличивает длительность времени кровотечения в большей степени по сравнению с монотерапией нефракционированным гепарином

При одновременном применении тирофибана гидрохлорида, нефракционированного гепарина, ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела отмечалась сопоставимая частота встречаемости кровотечений, в сравнении с совместным применением только нефракционированного гепарина, ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела.

Тирофибан удлинял время кровотечения; однако комбинированное применение тирофибана и тиклопидина дополнительно не влияет на время кровотечения. Одновременное применение тирофибана гидрохлорида с варфарином и гепарином связано с повышенным риском кровотечения.

При применении левотироксина и омепразола совместно с терапией тирофибаном клиренс тирофибана увеличивался.

Совместное применение с эноксапарином (1 мг/кг п/к каждые 12 ч) не оказывает влияния на клиренс тирофибана.

При одновременном применении макролидов и дигидроэрготамина или негидрированных алкалоидов спорыньи с сосудосуживающими свойствами возможно развитие эрготизма - спазм артериальных сосудов вплоть до развития некроза конечностей (одновременный прием противопоказан).

При одновременном приеме РоксиГЕКСАЛА с теофиллином уменьшается выведение теофиллина из организма и усиливаются проявления его побочного действия (рекомендуется регулярный контроль концентрации теофиллина в плазме крови, особенно, если до начала приема рокситромицина она составляла 15 мг/л или более).

Рокситромицин снижает эффективность непрямых антикоагулянтов. При одновременном применении с антагонистами витамина K возможно увеличение протромбинового времени.

При одновременном приеме с дигоксином возможно повышение концентрации дигоксина в плазме крови и усиление его побочных эффектов. Так же проявляется взаимодействие при применении РоксиГЕКСАЛА и с другими сердечными гликозидами.

При одновременном приеме с мидазоламом увеличиваются его AUC и T_1/2, поэтому возможно повышение интенсивности и длительности действия мидазолама.

Рокситромицин уменьшает степень связывания дизопирамида с белками плазмы, что приводит к повышению концентрации свободного дизопирамида в плазме крови.

При одновременном приеме терфенадина и антибиотиков группы макролидов возможно повышение концентрации терфенадина в плазме крови. Это может привести к развитию тяжелой аритмии типа "пируэт" (несмотря на отсутствие таких данных относительно рокситромицина одновременный прием РоксиГЕКСАЛА и терфенадина противопоказан).

При одновременном применении РоксиГЕКСАЛА с астемизолом, цизапридом или пимозидом повышаются концентрации этих препаратов в плазме крови (одновременный прием противопоказан).

При одновременном приеме с циклоспорином возможно незначительное повышение концентрации циклоспорина в плазме крови (коррекции дозы, как правило, не требуется).

Лекарственное взаимодействие Роксигексала с антацидами, блокаторами гистаминовых H₁-рецепторов, карбамазепином и варфарином отсутствует.