Оланзапин и Урсосан

• для лечения шизофрении. Оланзапин эффективен для поддержания клинического улучшения в рамках продолжающейся терапии пациентов с шизофренией, ответивших на исходное лечение;
• для лечения маниакального эпизода от средней до тяжелой степени;
• для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых он оказался эффективен при лечении маниакальной фазы;
• терапевтически резистентная депрессия. В комбинации с флуоксетином оланзапин показан для лечения терапевтически резистентной депрессии у взрослых пациентов (большие депрессивные эпизоды при наличии в анамнезе неэффективного применения двух антидепрессантов по дозе и продолжительности курса терапии, адекватных данному эпизоду). Оланзапин в монотерапии не показан для лечения терапевтически резистентной депрессии.

• неосложненная желчнокаменная болезнь: билиарный сладж; растворение холестериновых желчных камней при функционирующем желчном пузыре; профилактика рецидивов камнеобразования после холецистэктомии;
• хронические гепатиты различного генеза (в т.ч. токсические, лекарственные);
• холестатические заболевания печени различного генеза, в т.ч. первичный билиарный цирроз (при отсутствии признаков декомпенсации), первичный склерозирующий холангит, кистозный фиброз (муковисцидоз);
• неалкогольная жировая болезнь печени, в т.ч. неалкогольный стеатогепатит;
• алкогольная болезнь печени;
• хронические вирусные гепатиты;
• дискинезии желчевыводящих путей;
• билиарный рефлюкс-гастрит и рефлюкс-эзофагит.

Внутрь. Оланзапин можно принимать независимо от приема пищи, так как пища не влияет на всасывание оланзапина.

Шизофрения

Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 мг до 20 мг в сутки. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента. Увеличение дозы выше стандартной суточной дозы (10 мг) рекомендуется проводить только после оценки клинической картины. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.

Биполярное расстройство

Для лечения маниакального эпизода рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 15 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или 10 мг один раз в сутки в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 мг до 20 мг в сутки. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от клинического состояния пациента. Увеличение дозы выше стандартной суточной рекомендуется проводить только после оценки клинической картины и с интервалом не менее 24 часов.

Поддерживающая терапия при биполярном расстройстве: пациентам, принимавшим оланзапин для лечения маниакального эпизода, необходимо продолжить поддерживающую терапию в той же дозе. У пациентов в ремиссии рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки. В дальнейшем суточную дозу необходимо подбирать индивидуально; в зависимости от клинического состояния пациента, в пределах от 5 мг до 20 мг в день.

Для лечения депрессивного эпизода оланзапин следует назначать в комбинации с флуоксетином 1 раз в день, вечером, независимо от приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапина в дозе 6–12 мг (средняя суточная доза — 7.4 мг) и флуоксетина в дозе 25–30 мг (средняя суточная доза — 39.3 мг). При необходимости допускается изменение дозы как оланзапина, так и флуоксетина. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.

Терапевтически резистентная депрессия

Оланзапин следует назначать в комбинации с флуоксетином 1 раз в день, вечером, независимо от приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. При необходимости допускается изменение дозы как оланзапина, так и флуоксетина. Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапинa в дозе 6–12 мг и флуоксетина в дозе 25–30 мг. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.

Общие правила выбора суточной дозы для особых групп пациентов при пероральном приеме

Снижение начальной дозы до 5 мг в сутки рекомендуется пожилым пациентам или пациентам с другими клиническими факторами риска, включая тяжелую почечную недостаточность или печеночную недостаточность средней степени тяжести. Снижение начальной дозы до 5 мг может быть рекомендовано для пациентов с комбинацией факторов (женский пол, пожилой возраст и отсутствие привычки к курению), которые могут снижать метаболизм оланзапина (см. таблицу 1).

Применение оланзапина не изучалось у лиц моложе 13 лет.

Принимают внутрь, во время или после еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Для растворения холестериновых желчных камней средняя суточная доза составляет 10 мг/кг (до 12-15 мг/кг). Суточную дозу принимают однократно на ночь. Курс лечения - 6-12 месяцев и более до полного растворения камней. Если камни в желчном пузыре не уменьшаются в размере после 12 месяцев лечения, урсодезоксихолевую кислоту следует отменить.

Для профилактики повторного образования камней рекомендуется применение в течение нескольких месяцев после растворения камней.

Для профилактики повторного холелитиаза после холецистэктомии назначают по 250 мг (1 капс. или 1/2 таб.) 2 раза/сут в течение нескольких месяцев.

При хронических гепатитах различного генеза (в т.ч. токсические, лекарственные), хронических вирусных гепатитах, неалкогольной жировой болезни печени, в т.ч. неалкогольном стеатогепатите, алкогольной болезни печени средняя суточная доза составляет 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет 6-12 месяцев и более.

При холестатических заболеваниях печени различного генеза, в т.ч. первичном билиарном циррозе (при отсутствии признаков декомпенсации), первичном склерозирующем холангите, кистозном фиброзе (муковисцидозе) средняя суточная доза составляет 12-15 мг/кг, при необходимости - 20-30 мг/кг. В течение первых 3 месяцев лечения суточную дозу следует делить на 2-3 приема. В случае улучшения биохимических показателей крови суточную дозу принимают однократно на ночь. Длительность терапии составляет от 6 месяцев до нескольких лет.

При дискинезии желчевыводящих путей средняя суточная доза составляет 10 мг/кг в 2 приема в течение от 2 недель до 2 месяцев. При необходимости курс лечения рекомендуется повторить.

При билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите средняя суточная доза составляет 250 мг (1 капс. или 1/2 таб.) 1 раз на ночь. Курс лечения - от 2 недель до 6 месяцев, при необходимости - до 2 лет.

• закрытоугольная глаукома в анамнезе;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к оланзапину и другим компонентам препарата.

С осторожностью:

Почечная недостаточность; печеночная недостаточность; у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксичными препаратами; доброкачественная гиперплазия предстательной железы; нейтропения; миелосупрессия (в том числе вследствие сопутствующих заболеваний, химио- и лучевой терапии); миелопролиферативные заболевания; гиперэозинофильный синдром; состояния, предрасполагающие к развитию артериальной гипотензии (обезвоживание организма, гиповолемия, прием антигипертензивных препаратов); сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, нарушения внутрисердечной проводимости и т.д.); эпилептические припадки в анамнезе; пациенты пожилого возраста (старше 65 лет), в том числе с деменцией, связанной с психозом и/или нарушениями поведения; паралитическая непроходимость кишечника и сходные с ней состояния; пневмония; одновременное применение с лекарственными препаратами центрального действия, бензодиазепинами, этанолом.

• повышенная чувствительность к урсодезоксихолевой кислоте;
• рентгенположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни;
• нефункционирующий желчный пузырь;
• острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника;
• цирроз печени в стадии декомпенсации;
• выраженные нарушения функции почек;
• выраженные нарушения функции печени;
• выраженные нарушения функции поджелудочной железы.

Урсодезоксихолевая кислота не имеет возрастных ограничений для применения, однако у детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется применять препарат в данной лекарственной форме.

В приведенной ниже таблице (см. таблицу 2) кратко изложены основные побочные эффекты и их частота, зарегистрированные во время клинических испытаний и/или в пострегистрационном периоде.

Таблица 2

Комментарии к сноскам для таблицы 2:

1) Данные, накопленные в ходе плацебо-контролируемых клинических испытаний, которые проводились для показания «Шизофрения, острая фаза».

2) Обобщенные данные, накопленные в ходе всех клинических испытаний.

3) Зарегистрированные спонтанно побочные эффекты при постмаркетинговых исследованиях.

4) У всех групп пациентов, независимо от массы тела, наблюдалось клинически значимое повышение массы тела.

Повышение массы тела на 7% и более от среднего значения после проведения короткого курса лечения (средняя продолжительность – 47 дней) наблюдалось очень часто (22.2%), увеличение на 15% и более было частым (4.2%) и увеличение на 25% и более было нечастым (0.8%).

У пациентов, получающих длительное лечение (не менее 48 недель), повышение на ≥7, ≥15 и ≥25% было очень частым (64.4; 31.7 и 12.3% соответственно).

5) При резкой отмене оланзапина наблюдались такие симптомы, как повышенное потоотделение, бессонница, тремор, тревога, тошнота или рвота.

6) В ходе клинических исследований, случаи паркинсонизма и дистонии у пациентов, принимающих оланзапин были частыми, но различие с группой плацебо статистически не значимо.

У пациентов, принимавших оланзапин, паркинсонизм, акатизия, дистония наблюдались реже, чем у пациентов, получавших титрованные дозы галоперидола. Ввиду отсутствия подробной информации о наличии у пациентов в анамнезе острых и поздних дискинезий, в настоящее время невозможно сделать вывод о том, что оланзапин в меньшей степени вызывает развитие поздних дискинезий или других поздних экстрапирамидных синдромов.

7) Судороги в основном у пациентов с судорогами в анамнезе или при наличии факторов риска развития судорог.

8) Часто наблюдалось увеличение концентрации глюкозы от нормальных значений натощак (<5.56 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л).

Изменение концентрации глюкозы от пограничных показателей натощак (≥5.56–<7 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л) было очень частым.

9) Часто наблюдалось увеличение концентрации холестерина от нормальных значений натощак (<5.17 ммоль/л) до повышенных (≥6.2 ммоль/л).

Изменение концентрации холестерина от пограничных показателей натощак (≥5.17–<6.2 ммоль/л) до повышенных (≥6.2 ммоль/л) было очень частым.

10) Часто наблюдалось увеличение концентрации триглицеридов от нормальных значений натощак (<1,69 ммоль/л) до повышенных (≥2.26 ммоль/л).

Изменение концентрации триглицеридов от пограничных показателей натощак (≥1.69–<2.26 ммоль/л) до повышенных (≥2.26 ммоль/л) было очень частым.

11) В клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель концентрация пролактина в плазме превышала верхнюю границу нормы приблизительно у 30 % пациентов с нормальными исходными показателями пролактина. У большинства таких пациентов увеличение концентрации пролактина было умеренным, и менее чем в 2 раза превышало верхнюю границу нормы.

Нежелательные эффекты у особых групп пациентов

Очень частым (≥10%) нежелательным эффектом при применении оланзапина в клинических исследованиях у пациентов с психозом, связанным с деменцией, было нарушение походки и падения.

Частыми (<10% и ≥1%) нежелательными эффектами при применении оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, были недержание мочи и пневмония.

Также часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В клинических исследованиях у пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста дофаминовых рецепторов) при болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма отмечалось очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Галлюцинации также отмечались очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо.

У пациентов с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой, очень частыми (≥10%) нежелательными эффектами были увеличение массы тела, сухость во рту, повышение аппетита, тремор и частое (<10% и ≥1%) расстройство речи.

Определение частоты побочных эффектов (количество случаев/число наблюдений): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), частота не может быть подсчитана по доступным данным.

Со стороны пищеварительной системы: в клинических исследованиях на фоне лечения урсодезоксихолевой кислотой часто наблюдались диарея или пастообразный стул. При лечении первичного билиарного цирроза очень редко отмечалась сильная боль в верхней части живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: на фоне лечения урсодезоксихолевой кислотой в очень редких случаях наблюдалось кальцинирование желчных камней. При лечении первичного билиарного цирроза на поздних стадиях в очень редких случаях отмечалась декомпенсация цирроза печени, которая регрессировала после прекращения лечения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: в очень редких случаях может наблюдаться крапивница.

Оланзапин является антипсихотическим средством (нейролептиком).

В доклинических исследованиях установлено сродство к 5-НТ_2А/2С-, 5-НТ₃-, 5-НТ₆-серотониновым рецепторам, D₁-, D₂-, D₃-, D₄-, D₅-дофаминовым рецепторам, м-холиноблокирующие эффекты обусловлены блокадой М_1-5-холинорецепторов; также обладает сродством к α₁-адрено- и Н₁-гистаминовым рецепторам. В экспериментах на животных был выявлен антагонизм по отношению к серотониновым, дофаминовым и м-холинорецепторам. In vivo и in vitro оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к 5-НТ₂-серотониновым рецепторам по сравнению с D₂-дофаминовыми рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических дофаминергических нейронов, и в то же время оказывает незначительное действие на стриарные нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении "анксиолитического" теста.

Оланзапин обеспечивает статистически достоверную реакцию как продуктивных (бред, галлюцинации и др.), так и негативных расстройств.

При однократном приеме 10 мг оланзапина посредством позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) на здоровых добровольцах установлено большее сродство оланзапина к 5 НТ_2А- чем к D₂-дофаминовым рецепторам. На томограммах пациентов с шизофренией показано, что у пациентов, чувствительных к лечению оланзапином сродство к стриарным D₂-рецепторам сопоставимо с эффектом у пациентов, чувствительных к приему клозапина, и ниже чем у пациентов, чувствительных к лечению другими антипсихотическими препаратами и рисперидоном.

Клиническая эффективность

В международном, двойном слепом, сравнительном исследовании пациентов с шизофренией, шизоаффективным или схожими расстройствами различной степени тяжести депрессивных симптомов (среднее исходное значение 16.6 по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии), проспективном вторичном анализе по шкале настроения от исходной до конечной точки контроля установлено статистически значимое (р=0.001) улучшение при приеме оланзапина (-6.0) по сравнению с галоперидолом (-3.1).

У пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства в сравнении с плацебо и препаратом вальпроевой кислоты (дивальпроат) показана высокая эффективность в уменьшении маниакальных симптомов в течение 3 недель. Сопоставимые результаты эффективности оланзапина и галоперидола наблюдали у пациентов с симптоматической ремиссией мании и депрессии через 6-12 недель.

В котерапии пациентов, принимавших препарат лития или вальпроевой кислоты минимум в течение 2 недель, дополнительный прием 10 мг оланзапина (котерапия с препаратом лития или вальпроевой кислоты) привел к значительному снижению симптомов мании по сравнению с монотерапией препаратами лития или вальпроевой кислоты в течение 6 недель.

В 12-месячном исследовании профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии при приеме оланзапина и затем рандомизированных в группу принимавших препарат оланзапин, установлено статистически значимое преимущество над плацебо по основному критерию контроля возникновения рецидива биполярного расстройства и с точки зрения предотвращения рецидива мании либо рецидива депрессии.

Во втором 12-месячном исследовании профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии при совместном приеме оланзапина с препаратом лития, и затем рандомизированных в группу монотерапии оланзапином или препаратом лития. Эффективность от приема оланзапина оказалась статистически незначима по сравнению с препаратом лития по основному критерию контроля рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30.0%, литий 38.3%, р=0.055).

В 18-месячном исследовании котерапии маниакальных или смешанных эпизодов у пациентов, стабилизированных оланзапином и препаратами, стабилизирующими настроение (препараты лития или вальпроевой кислоты), длительная совместная терапия оланзапином с препаратом лития или вальпроевой кислоты оказалась статистически не значима по сравнению с монотерапией препаратом лития или вальпроевой кислоты с целью задерживания появления рецидива биполярного расстройства, определяемого по диагностическим признакам.

Гепатопротектор. Оказывает желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и иммуномодулирующее действие. Обладая высокими полярными свойствами, урсодезоксихолевая кислота (УДХК) встраивается в мембрану гепатоцита, холангиоцита и эпителиоцита ЖКТ, стабилизирует ее структуру и защищает клетку от повреждающего действия солей токсичных желчных кислот, снижая таким образом их цитотоксический эффект. Образует нетоксичные смешанные мицеллы с липофильными (токсичными) желчными кислотами, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при холестатических заболеваниях печени, билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите.

При холестазе УДХК активирует Са²-зависимую альфа-протеазу и стимулирует экзоцитоз, уменьшает концентрацию токсичных желчных кислот (хенодезоксихолевой, литохолевой, дезоксихолевой и др.), концентрации которых у больных с хроническими заболеваниями печени повышены. Уменьшая их концентрацию и стимулируя холерез, богатый бикарбонатами, УДХК эффективно способствует разрешению внутрипеченочного холестаза. Конкурентно снижает всасывание липофильных желчных кислот в кишечнике, повышает их "фракционный" оборот при энтерогепатической циркуляции, индуцирует холерез, стимулирует пассаж желчи и выведение токсичных желчных кислот через кишечник.

Уменьшает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и понижения секреции в желчь; способствует постепенному распаду холестериновых желчных камней, что достигается преимущественно за счет дисперсии холестерина и формирования жидких кристаллов; уменьшает литогенный индекс желчи, увеличивает в ней концентрацию желчных кислот. Результатом является растворение холестериновых желчных камней и предупреждение образования новых конкрементов.

Вызывает усиление желудочной и панкреатической секреции, усиливает активность липазы, оказывает гипогликемическое действие.

Иммуномодулирующее действие УДХК обусловлено угнетением экспрессии антигенов гистосовместимости - HLA-1 - на мембранах гепатоцитов и HLA-2 - на холангиоцитах, нормализацией естественной киллерной активности лимфоцитов, образованием интерлейкина-2, уменьшением количества эозинофилов, подавлением иммунокомпетентных иммуноглобулинов (Ig), в первую очередь - IgM; регуляцией апоптоза гепатоцитов и эпителиоцитов ЖКТ. Задерживает прогрессирование фиброза.

После приема внутрь оланзапин хорошо всасывается, C_max в плазме достигается через 5–8 ч. Абсорбция оланзапина не зависит от приема пищи. В исследованиях с разными дозами в диапазоне 1–20 мг показано, что концентрация оланзапина в плазме изменяется линейно и пропорционально дозе.

Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил- и 2-гидроксиметилметаболитов оланзапина. Оба метаболита в исследованиях на животных обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным соединением – оланзапином, обладающим способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.

У здоровых добровольцев после приема внутрь средний T_1/2 составил 33 ч (21–54 ч для 5–95%), а средний клиренс оланзапина из плазмы — 26 л/ч (12–47 л/ч для 5–95%).

Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от курения, пола и возраста (см. таблицу 1):

Таблица 1

Однако степень изменений периода полувыведения и клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени различий этих показателей между отдельными лицами.

Показатели фармакокинетики у подростков (13–17 лет) и у взрослых аналогичны. По данным клинических исследований, величина экспозиции у подростков на 27% выше, чем у взрослых. Разница демографических параметров между популяцией взрослых и подростков заключалась в том, что среди подростков было меньше курильщиков, а также отмечались более низкие средние показатели массы тела.

Достоверных различий между средними значениями периода полувыведения и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, в сравнении с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. Около 57% радиоактивно меченого оланзапина выводится с мочой в основном в виде метаболитов.

У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени.

При плазменной концентрации оланзапина 7–1000 нг/мл его связь с белками плазмы составляет около 93%. Оланзапин в основном связывается с альбумином и с кислым α₁-гликопротеином. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения, различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено. Активность изофермента CYP2D6 не влияет на метаболизм оланзапина.

Всасывание и распределение

УДХК абсорбируется в тощей и верхних отделах подвздошной кишки за счет пассивной диффузии (около 90%), а в терминальных отделах подвздошной кишки - посредством активного транспорта. Показатель резорбции обычно составляет 60-80%.

При приеме внутрь 50 мг УДХК С_max через 30, 60, 90 мин составляет 3.8 ммоль/л, 5.5 ммоль/л и 3.7 ммоль/л соответственно. Время достижения С_max составляет 1-3 ч. Связывание с белками плазмы высокое - до 96-99%. Проникает через плацентарный барьер.

При систематическом приеме препарата УДХК становится основной желчной кислотой в сыворотке крови.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени (клиренс при "первом прохождении" через печень составляет до 60%) в тауриновый и глициновый конъюгаты. Образующиеся конъюгаты секретируются в желчь. Около 50-70% общей дозы препарата выводится с желчью. Незначительное количество невсосавшейся в тонком отделе кишечника УДХК поступает в толстую кишку, где подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, сульфатируется в печени и быстро экскретируется с желчью в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.

Из-за недостаточного опыта применения оланзапина во время беременности, препарат следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения оланзапином им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

У новорожденных, чьи матери принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение третьего триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/ или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения меняться по силе и продолжительности. Сообщалось об ажитации, артериальной гипер- и гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройстве питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорожденных.

В исследовании было выявлено, что оланзапин проникает в грудное молоко. Средняя доза, получаемая ребенком (мг/кг) при достижении равновесной концентрации у матери составляла 1.8 % дозы оланзапина матери (мг/кг). Не рекомендуется кормление грудью во время терапии оланзапином.

Применение урсодезоксихолевой кислоты при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или новорожденного (адекватных строго контролируемых исследований применения урсодезоксихолевой кислоты у беременных женщин не проводилось).

Женщинам репродуктивного возраста урсодезоксихолевую кислоту следует принимать при одновременном применении надежных средств контрацепции. Перед началом лечения следует исключить наличие беременности.

Данные о выделении урсодезоксихолевой кислоты с грудным молоком отсутствуют. При необходимости применения урсодезоксихолевой кислоты в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), в том числе с деменцией, связанной с психозом и/или нарушениями поведения.

У лиц старше 65 лет T_1/2 оланзапина может существенно удлиняться, поэтому среднесуточная доза оланзапина должна быть ниже обычной.

Суицид

Риск совершения суицидальной попытки пациентами с шизофренией и биполярным расстройством первого типа обусловлен самими указанными заболеваниями. В связи с этим на фоне проведения фармакотерапии требуется тщательное наблюдение за теми пациентами, у которых риск суицида особенно высок. При назначении оланзапина следует стремиться к минимилизации количества таблеток, принимаемых пациентом, с тем, чтобы уменьшить риск передозировки.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) (потенциально летальный симптомокомплекс) может развиваться при лечении любыми нейролептиками, включая оланзапин. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или артериальное давление, тахикардия, сердечные аритмии, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение активности креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное повышение температуры тела без других симптомов злокачественного нейролептического синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.

Поздняя дискинезия

В сравнительных исследованиях лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезий, требующих медикаментозной коррекции, чем применение типичных и иных атипичных нейролептиков. Однако следует учитывать риск поздней дискинезий при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется коррекция дозы нейролептика. Следует учитывать, что при переводе на оланзапин симптомы поздних дискинезий могут развиться вследствие одномоментной отмены предшествующей терапии. Со временем интенсивность указанной симптоматики может увеличиться, более того, указанные симптомы могут развиться и после прекращения терапии.

Опыт применения у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией

Эффективность оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, не установлена. У данной категории пациентов в плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота летальных случаев в группе оланзапина была выше, чем в группе плацебо (3.5 % против 1.5 % соответственно). Факторы риска, которые могут предрасполагать эту группу пациентов к более высокой смертности при лечении оланзапином, включают возраст >80 лет, седацию, сочетанное применение с бензодиазепинами или наличие патологии легких (например, пневмония с аспирацией или без нее).

Не существует достаточно данных, чтобы установить различия в частоте возникновения цереброваскулярных нарушений и (или) смертности (по сравнению с плацебо) и в факторах риска у этой группы пациентов при приеме оланзапина внутрь и при внутримышечных инъекциях.

Болезнь Паркинсона

Не рекомендуется применение оланзапина при лечении психозов, индуцированных приемом агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона. В клинических исследованиях у пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста дофаминовых рецепторов) при болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма отмечалось очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Галлюцинации также отмечались очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо.

Нарушения функции печени

В отдельных случаях прием оланзапина, как правило на ранних этапах терапии, сопровождался транзиторным, бессимптомным увеличением активности "печеночных" трансаминаз (АСТ (ACT) и АЛТ (АЛТ)) в сыворотке крови. Отмечались редкие случаи гепатита. Кроме того, поступали единичные сообщения о холестатическом и смешанном поражении печени. Особая осторожность необходима при увеличении активности ACT и (или) АЛТ в сыворотке крови у пациентов с недостаточностью функции печени, с ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксичными препаратами. В случае увеличения активности ACT и (или) АЛТ во время лечения оланзапином требуется тщательное наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозы. При тяжелых нарушениях функции печени, обусловленных приемом оланзапина, его применение следует прекратить.

Гипергликемия и сахарный диабет

Отмечается более высокая распространенность сахарного диабета у пациентов с шизофренией. Как и при приеме некоторых других антипсихотических препаратов редко отмечались случаи гипергликемии, декомпенсации сахарного диабета, в некоторых случаях сопровождающейся кетоацидозом и диабетической комой, в том числе с летальным исходом. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета.

Изменение липидного профиля

В ходе плацебо-контролируемых исследований, у пациентов, получавших оланзапин, наблюдались нежелательные изменения липидного спектра. Рекомендуется клиническое наблюдение.

Развитие риска внезапной смерти

Опыт клинического применения любых нейролептиков, включая оланзапин, выявил сходное, зависящее от дозы, двукратное увеличение риска возникновения смерти вследствие острой сердечной недостаточности, по сравнению со случаями смерти вследствие острой сердечной недостаточности у пациентов, не применявших нейролептики.

Цереброваскулярные нежелательные явления, включая инсульт, у пожилых пациентов с деменцией

Цереброваскулярные нежелательные явления (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы, отмечались в исследованиях оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией. В плацебо-контролируемых исследованиях отмечалась более высокая частота цереброваскулярных нежелательных явлений у пациентов в группе оланзапина, по сравнению с группой плацебо (1.3 % против 0.4 % соответственно).

Все пациенты с цереброваскулярными нарушениями имели предшествующие факторы риска развития цереброваскулярных нежелательных явлений (например, отмечавшийся ранее случай цереброваскулярного нежелательного явления или транзиторной ишемической атаки, артериальная гипертензия, курение), а также сопутствующие заболевания и (или) прием препаратов, по времени связанные с цереброваскулярными нежелательными явлениями.

Оланзапин не показан для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Судороги

Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. У таких пациентов при лечении оланзапином судорожные припадки наблюдались редко.

М-холиноблокирующая активность

При проведении клинических исследований терапия оланзапином редко сопровождалась нежелательными реакциями, обусловленными блокадой м-холинорецепторов. Однако клинический опыт применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гиперплазией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью, закрытоугольной глаукомой и подобными состояниями.

Блокада дофаминовых рецепторов

В условиях in vitro оланзапин обнаруживает антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов и, как и другие антипсихотические средства (нейролептики), теоретически может подавлять действие леводопы и других агонистов дофаминовых рецепторов.

Гематологические изменения

С осторожностью следует применять оланзапин у пациентов с низким содержанием лейкоцитов и (или) нейтрофилов в крови; получающих препараты, которые могут вызывать нейтропению; с угнетением функции костного мозга, обусловленным заболеванием лучевой или химиотерапии; а также у пациентов с эозинофилией и (или) миелопролиферативными заболеваниями. О развитии нейтропении сообщалось, главным образом, при сочетании оланзапина с вальпроатом.

В клинических исследованиях применение оланзапина у пациентов с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных нарушений. О развитии нейтропении сообщалось, главным образом, при сочетанной терапии оланзапином и вальпроевой кислотой.

Интервал QT

В клинических исследованиях нечасто отмечалось клинически значимое удлинение интервала QT (интервал QT с коррекцией Фридериция [QTcF] >500 мс у пациентов с исходным показателем QTcF <500 мс) у пациентов, получавших оланзапин, на фоне отсутствия значимых различий с плацебо по частоте возникновения нежелательных явлений со стороны сердца. Однако, так же как и при применении других антипсихотических средств, рекомендуется соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с препаратами, способными удлинять интервал QT, особенно у пациентов пожилого возраста, с врожденным удлинением интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией и гипомагниемией.

Отмена терапии

В случае резкой отмены оланзапина крайне редко (<0.01 %) сообщалось об остром развитии потливости, бессонницы, тремора, тревоги, тошноты и рвоты.

Тромбоэмболия

Крайне редко (<0,01 %) сообщалось о развитии венозной тромбоэмболии на фоне терапии оланзапином. Наличие причинно-следственной связи между приемом оланзапина и венозной тромбоэмболии не установлено. Однако учитывая, что у пациентов с шизофренией часто имеются приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, требуется проводить совокупную оценку всех возможных факторов риска развития данного осложнения, в том числе иммобилизации пациентов, и принимать необходимые меры по профилактике.

Общая активность в отношении ЦНС

С учетом основного действия оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем.

Постуральная гипотензия

Постуральная гипотензия нечасто наблюдалась в клинических исследованиях оланзапина у пожилых. Также как и при применении других антипсихотических средств, в случае применении оланзапина пациентам старше 65 лет рекомендуется периодически осуществлять контроль артериального давления.

Масса тела

Во время лечения (до 6 недель) острой фазы шизофрении, когда в ходе плацебо-контролируемых испытаний применения оланзапина, процентный показатель для пациентов, у которых наблюдалась прибавка в весе ≥7% от базовой линии, разница была статистически значима и составила 29% у принимавших оланзапин, и лишь 3% в группе плацебо. Средняя прибавка в весе этих пациентов, принимавших оланзапин, в острой фазе составила 2.8 кг. Индекс массы тела (ИМТ) всегда клинически значимо повышался в исследуемой группе. При длительной терапии шизофрении оланзапином прибавка в весе в среднем составила 5.4 кг, у 56% пациентов в тестовой группе масса тела повысилась более чем на 7% от базовой линии. Для пациентов, которые проходили длительную терапию биполярного расстройства, средняя прибавка в весе составила 3.8 кг, а число пациентов с увеличением массы более чем на 7% составило 31%.

Гиперпролактинемия

В ходе контролируемых клинических испытаний (не более 12 недель) повышение уровня пролактина в крови было установлено у 30% пациентов тестовой группы и 10.5% в группе плацебо (контрольной). Сами уровни повышения концентрации пролактина были умеренными. Выявленные клинические появления включали: нарушение менструации (часто), нарушение сексуальных функций (в частности, эректильная дисфункция (у мужчин), снижение или потеря либидо (у мужчин и женщин), анормальный оргазм) и со стороны грудных желез (нечасто).

Дисфагия

Появление нарушения моторики пищевода и аспирации связаны с применением антипсихотических лекарственных средств. Аспирационная пневмония является частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов с выраженной болезнью Альцгеймера, что требует осторожности в отношении таких пациентов.

Регуляция температуры тела

Антипсихотическим препаратам в целом приписывается нарушение способности организма контролировать внутреннюю температуру тела. Соответствующую осторожность следует соблюдать пациентам, которые принимают оланзапин и при этом находятся в условиях, способствующих повышению внутренней температуры тела. Например, выполняют энергичные физические упражнения, подвержены воздействию высокой температуры окружающей среды, принимают совместно с оланзапином какое-либо лекарственное средство с антихолинергической активностью или находятся в условиях дегидратации (интенсивно потеют).

Дети и подростки до 18 лет

Оланзапин не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет в связи с отсутствием достаточных данных по эффективности и безопасности. В краткосрочных исследованиях, которые проводились у подростков 13–17 лет, было отмечено более значительное увеличение массы тела и изменение концентрации липидов и пролактина, чем в аналогичных исследованиях у взрослых.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Пациентов, принимающих оланзапин, следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, включая автомобиль, поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение.

Применение урсодезоксихолевой кислоты с целью растворения желчных камней возможно при соблюдении следующих условий: камни должны быть холестериновыми (рентгенонегативными), их размер - не более 15-20 мм, функционирующий желчный пузырь с сохраненной проходимостью пузырного и общего желчного протока, заполнен желчными камнями не более чем наполовину.

При длительном применении урсодезоксихолевой кислоты с целью растворения желчных камней каждые 4 недели в первые 3 мес лечения, в дальнейшем - каждые 3 мес следует проводить биохимический анализ крови для определения активности печеночных трансаминаз. Контроль эффективности лечения следует проводить каждые 6 мес по данным УЗИ желчного пузыря, желчевыводящих путей.

После полного растворения камней рекомендуется продолжать применение препарата в течение 3 месяцев для того, чтобы способствовать растворению остатков камней, размеры которых слишком малы для их обнаружения, и с целью профилактики рецидива камнеобразования.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение урсодезоксихолевой кислоты не влияет на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. способность управлять автотранспортом, работа с движущимися механизмами).

Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изоферментов цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении изофермента CYP1A2. КО повышается у курящих пациентов и у пациентов, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности изофермента CYP1A2). Известные потенциальные ингибиторы изофермента CYP1A2 могут снижать КО. Оланзапин не является потенциальным ингибитором активности изофермента CYP1A2, поэтому при приеме оланзапина фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, которые метаболизируются, в основном, при участии изофермента CYP1A2, не меняется.

Флувоксамин, специфический ингибитор изофермента CYP1A2, значительно изменяет фармакокинетику оланзапина, повышая его C_max на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин с увеличением значений площади под фармакокинетической кривой на 52% и 108% соответственно. Следует уменьшать дозу оланзапина у пациентов, принимающих флувоксамин или другие ингибиторы изофермента CYP1A2, например, ципрофлоксацин.

Однократный прием оланзапина на фоне терапии следующими препаратами: имипрамином или его метаболитом дезипрамином (изоферменты CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2), варфарином (изофермент CYP2C19), теофиллином (изофермент CYP1A2) или диазепамом (изоферменты CYP3A4, CYP2C19) - не сопровождалось подавлением их метаболизма. Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при применении оланзапина одновременно с литием или бипериденом.

Оланзапин обладает крайне малым потенциалом для подавления активности следующих изоферментов цитохрома Р₄₅₀: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Однократный прием алюминий- и магний-содержащего антацида или циметидина не влияет на биодоступность оланзапина при приеме внутрь. Одновременный прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина на 50-60%.

Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение C_max оланзапина в среднем на 16% и снижение КО в среднем на 16%. Степень влияния флуоксетина значительно уступает выраженности индивидуальных различий фармакокинетических показателей, поэтому обычно не рекомендуется изменять дозу оланзапина при его применении в комбинации с флуоксетином.

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроевой кислоты (основной путь метаболизма вальпроевой кислоты). Вальпроевая кислота также незначительно влияет на метаболизм оланзапина. Поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроевой кислотой маловероятно.

На фоне устойчивой концентрации оланзапина изменения фармакокинетики этанола не отмечалось. Однако прием этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, например седативного действия.

Следует соблюдать осторожность при применении оланзапина у пациентов, употребляющих алкоголь или принимающих препараты, которые могут вызвать угнетение центральной нервной системы.

Одновременное применение оланзапина с противопаркинсоническими лекарственными препаратами у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона не рекомендуется.

Как и при применении других антипсихотических препаратов, при применении оланзапина следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QT.

Не следует применять одновременно с антацидами, содержащими алюминий, ионообменные смолы (колестирамин, колестипол), поскольку возможно снижение абсорбции урсодезоксихолевой кислоты. В случае необходимости эти препараты следует принимать за 2 ч до или через 2 ч после приема УДХК.

Некоторые лекарственные препараты, такие как эстрогены, прогестогены (пероральные контрацептивы), неомицин, клофибрат, могут увеличивать холелитиаз, оказывая тем самым противоположный эффект способности урсодезоксихолевой кислоты растворять холестериновые желчные конкременты.

Урсодезоксихолевая кислота может повышать абсорбцию циклоспорина из кишечника, что требует проведения мониторинга концентрации циклоспорина в плазме крови, а при необходимости - коррекции его режима дозирования.

В отдельных случаях урсодезоксихолевая кислота может снижать абсорбцию ципрофлоксацина.

Признаки и симптомы передозировки

Очень частыми (частота ≥10%) симптомами при передозировке оланзапина были тахикардия, ажитация/агрессивность, нарушение речи, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы).

Прочие клинически значимые последствия передозировки оланзапина включали делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, повышение и снижение артериального давления, аритмии (<2% случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) – 2 г.

Медицинская помощь при передозировке

Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Могут быть показаны стандартные процедуры при передозировке (промывание желудка, прием активированного угля). Совместный прием активированного угля и оланзапина показал снижение биодоступности оланзапина при приеме внутрь до 50–60 %. Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль жизненно важных функций организма, включая коррекцию сниженного артериального давления, нарушения кровообращения и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие адреномиметики, которые являются агонистами β-адренорецепторов, так как стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию.

Необходим мониторинг сердечно-сосудистой деятельности с целью выявления возможных аритмий. Пациент должен находиться под непрерывным медицинским наблюдением до полного выздоровления.