Оланзапин и Сероквель Пролонг

• для лечения шизофрении. Оланзапин эффективен для поддержания клинического улучшения в рамках продолжающейся терапии пациентов с шизофренией, ответивших на исходное лечение;
• для лечения маниакального эпизода от средней до тяжелой степени;
• для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых он оказался эффективен при лечении маниакальной фазы;
• терапевтически резистентная депрессия. В комбинации с флуоксетином оланзапин показан для лечения терапевтически резистентной депрессии у взрослых пациентов (большие депрессивные эпизоды при наличии в анамнезе неэффективного применения двух антидепрессантов по дозе и продолжительности курса терапии, адекватных данному эпизоду). Оланзапин в монотерапии не показан для лечения терапевтически резистентной депрессии.

Шизофрения, включая:

• профилактику рецидивов у стабильных пациентов.

Биполярные расстройства, включая:

• умеренные и тяжелые маниакальные эпизоды в структуре биполярного расстройства;
• тяжелые эпизоды депрессии в структуре биполярного расстройства;
• профилактику рецидивов биполярных расстройств у пациентов с предшествующей эффективной терапией кветиапином маниакальных или депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства.

Депрессивный эпизод:

• комбинированная терапия при субоптимальном ответе на монотерапию антидепрессантом.

Внутрь. Оланзапин можно принимать независимо от приема пищи, так как пища не влияет на всасывание оланзапина.

Шизофрения

Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 мг до 20 мг в сутки. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента. Увеличение дозы выше стандартной суточной дозы (10 мг) рекомендуется проводить только после оценки клинической картины. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.

Биполярное расстройство

Для лечения маниакального эпизода рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 15 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или 10 мг один раз в сутки в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 мг до 20 мг в сутки. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от клинического состояния пациента. Увеличение дозы выше стандартной суточной рекомендуется проводить только после оценки клинической картины и с интервалом не менее 24 часов.

Поддерживающая терапия при биполярном расстройстве: пациентам, принимавшим оланзапин для лечения маниакального эпизода, необходимо продолжить поддерживающую терапию в той же дозе. У пациентов в ремиссии рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки. В дальнейшем суточную дозу необходимо подбирать индивидуально; в зависимости от клинического состояния пациента, в пределах от 5 мг до 20 мг в день.

Для лечения депрессивного эпизода оланзапин следует назначать в комбинации с флуоксетином 1 раз в день, вечером, независимо от приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапина в дозе 6–12 мг (средняя суточная доза — 7.4 мг) и флуоксетина в дозе 25–30 мг (средняя суточная доза — 39.3 мг). При необходимости допускается изменение дозы как оланзапина, так и флуоксетина. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.

Терапевтически резистентная депрессия

Оланзапин следует назначать в комбинации с флуоксетином 1 раз в день, вечером, независимо от приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. При необходимости допускается изменение дозы как оланзапина, так и флуоксетина. Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапинa в дозе 6–12 мг и флуоксетина в дозе 25–30 мг. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.

Общие правила выбора суточной дозы для особых групп пациентов при пероральном приеме

Снижение начальной дозы до 5 мг в сутки рекомендуется пожилым пациентам или пациентам с другими клиническими факторами риска, включая тяжелую почечную недостаточность или печеночную недостаточность средней степени тяжести. Снижение начальной дозы до 5 мг может быть рекомендовано для пациентов с комбинацией факторов (женский пол, пожилой возраст и отсутствие привычки к курению), которые могут снижать метаболизм оланзапина (см. таблицу 1).

Применение оланзапина не изучалось у лиц моложе 13 лет.

Сероквель Пролонг следует принимать 1 раз/сут натощак (как минимум за 1 ч до приема пищи). Таблетки необходимо проглатывать целиком, не разделять, не разжевывать и не разламывать.

Взрослым при лечении шизофрении, умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства препарат следует принимать не менее чем за 1 ч до приема пищи. Суточная доза для первых 2 суток терапии составляет: 1 сутки – 300 мг, 2 сутки – 600 мг. Рекомендованная суточная доза составляет 600 мг и при необходимости может быть увеличена до 800 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 400 до 800 мг/сут. Для поддерживающей терапии при шизофрении не требуется коррекции дозы после купирования обострения.

При лечении эпизодов депрессии в структуре биполярного расстройства Сероквель Пролонг следует принимать перед сном. Суточная доза для первых 4 суток терапии составляет: 1 сутки – 50 мг, 2 сутки – 100 мг, 3 сутки – 200 мг, 4 сутки – 300 мг. Рекомендованная суточная доза составляет 300 мг. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости доза может быть увеличена до 600 мг. Преимущества применения препарата Сероквель Пролонг в суточной дозе 600 мг, по сравнению с 300 мг, не выявлено. Сероквель Пролонг в дозе, превышающей 300 мг, должен назначать врач, имеющий опыт терапии биполярных расстройств.

Для профилактики рецидивов биполярных расстройств у пациентов с предшествующей эффективной терапией кветиапином маниакальных или депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства лечение препаратом Сероквель Пролонг следует продолжать терапию в такой же суточной дозе, как и в начале терапии. Сероквель Пролонг следует принимать перед сном. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости доза может варьировать в пределах от 300 до 800 мг/сут. Для поддерживающей терапии рекомендуется использовать минимальную эффективную дозу препарата Сероквель Пролонг.

При комбинированной терапии депрессивного эпизода при субоптимальном ответе на монотерапию антидепрессантом Сероквель Пролонг следует принимать перед сном. Препарат следует применять в минимальной эффективной дозе, начиная терапию с 50 мг/сут. Суточная доза составляет: 1 и 2 сутки - 50 мг, 3 и 4 сутки - 150 мг. Увеличение дозы со 150 мг/сут до 300 мг/сут должно основываться на индивидуальной оценке состояния пациента. При применении препарата в высоких дозах повышается риск возникновения нежелательных реакций.

При переводе с приема препарата Сероквель на Сероквель Пролонг: для удобства приема пациенты, в настоящий момент получающие дробную терапию препаратом Сероквель , могут быть переведены на прием препарата Сероквель Пролонг 1 раз/сут в дозе, эквивалентной общей суточной дозе препарата Сероквель . В отдельных случаях может понадобиться коррекция дозы.

У пациентов пожилого возраста Сероквель Пролонг (также как и другие нейролептики) следует применять с осторожностью, особенно в начале терапии. Подбор эффективной дозы препарата Сероквель Пролонг у таких пациентов может быть медленнее, а суточная терапевтическая доза ниже, чем у молодых пациентов. Средний плазменный клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% ниже по сравнению с молодыми пациентами. У пожилых пациентов начальная доза препарата Сероквель Пролонг составляет 50 мг/сут. Дозу можно увеличивать на 50 мг/сут до достижения эффективной дозы, зависящей от клинического ответа и переносимости препарата отдельным пациентом.

У пациентов пожилого возраста с депрессивным эпизодом суточная доза для первых 3 сут терапии составляет 50 мг/сут с увеличением до 100 мг/сут на 4 сут и до 150 мг/сут на 8 сут. Препарат следует применять в минимальной эффективной дозе, начиная терапию с 50 мг/сут. В случае необходимости дозу препарата можно увеличить до 300 мг/сут, но не ранее 22 дня терапии.

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пациентам с печеночной недостаточностью Сероквель Пролонг следует назначать с осторожностью, особенно в начале терапии, т.к. кветиапин интенсивно метаболизируется в печени. Рекомендуется начинать терапию препаратом Сероквель Пролонг с дозы 50 мг/сут и увеличивать дозу ежедневно на 50 мг до достижения эффективной дозы.

• закрытоугольная глаукома в анамнезе;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к оланзапину и другим компонентам препарата.

С осторожностью:

Почечная недостаточность; печеночная недостаточность; у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксичными препаратами; доброкачественная гиперплазия предстательной железы; нейтропения; миелосупрессия (в том числе вследствие сопутствующих заболеваний, химио- и лучевой терапии); миелопролиферативные заболевания; гиперэозинофильный синдром; состояния, предрасполагающие к развитию артериальной гипотензии (обезвоживание организма, гиповолемия, прием антигипертензивных препаратов); сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, нарушения внутрисердечной проводимости и т.д.); эпилептические припадки в анамнезе; пациенты пожилого возраста (старше 65 лет), в том числе с деменцией, связанной с психозом и/или нарушениями поведения; паралитическая непроходимость кишечника и сходные с ней состояния; пневмония; одновременное применение с лекарственными препаратами центрального действия, бензодиазепинами, этанолом.

• дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция и непереносимость галактозы;
• совместное применение с ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450, такими как противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин и нефазодон, а также ингибиторы протеаз;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Несмотря на то, что эффективность и безопасность препарата Сероквель Пролонг у детей и подростков в возрасте 10-17 лет изучалась в клинических исследованиях, применение препарата Сероквель Пролонг у пациентов в возрасте до 18 лет не показано.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии, у пациентов пожилого возраста, при печеночной недостаточности, при судорожных припадках в анамнезе, риске развития инсульта и аспирационной пневмонии.

В приведенной ниже таблице (см. таблицу 2) кратко изложены основные побочные эффекты и их частота, зарегистрированные во время клинических испытаний и/или в пострегистрационном периоде.

Таблица 2

Комментарии к сноскам для таблицы 2:

1) Данные, накопленные в ходе плацебо-контролируемых клинических испытаний, которые проводились для показания «Шизофрения, острая фаза».

2) Обобщенные данные, накопленные в ходе всех клинических испытаний.

3) Зарегистрированные спонтанно побочные эффекты при постмаркетинговых исследованиях.

4) У всех групп пациентов, независимо от массы тела, наблюдалось клинически значимое повышение массы тела.

Повышение массы тела на 7% и более от среднего значения после проведения короткого курса лечения (средняя продолжительность – 47 дней) наблюдалось очень часто (22.2%), увеличение на 15% и более было частым (4.2%) и увеличение на 25% и более было нечастым (0.8%).

У пациентов, получающих длительное лечение (не менее 48 недель), повышение на ≥7, ≥15 и ≥25% было очень частым (64.4; 31.7 и 12.3% соответственно).

5) При резкой отмене оланзапина наблюдались такие симптомы, как повышенное потоотделение, бессонница, тремор, тревога, тошнота или рвота.

6) В ходе клинических исследований, случаи паркинсонизма и дистонии у пациентов, принимающих оланзапин были частыми, но различие с группой плацебо статистически не значимо.

У пациентов, принимавших оланзапин, паркинсонизм, акатизия, дистония наблюдались реже, чем у пациентов, получавших титрованные дозы галоперидола. Ввиду отсутствия подробной информации о наличии у пациентов в анамнезе острых и поздних дискинезий, в настоящее время невозможно сделать вывод о том, что оланзапин в меньшей степени вызывает развитие поздних дискинезий или других поздних экстрапирамидных синдромов.

7) Судороги в основном у пациентов с судорогами в анамнезе или при наличии факторов риска развития судорог.

8) Часто наблюдалось увеличение концентрации глюкозы от нормальных значений натощак (<5.56 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л).

Изменение концентрации глюкозы от пограничных показателей натощак (≥5.56–<7 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л) было очень частым.

9) Часто наблюдалось увеличение концентрации холестерина от нормальных значений натощак (<5.17 ммоль/л) до повышенных (≥6.2 ммоль/л).

Изменение концентрации холестерина от пограничных показателей натощак (≥5.17–<6.2 ммоль/л) до повышенных (≥6.2 ммоль/л) было очень частым.

10) Часто наблюдалось увеличение концентрации триглицеридов от нормальных значений натощак (<1,69 ммоль/л) до повышенных (≥2.26 ммоль/л).

Изменение концентрации триглицеридов от пограничных показателей натощак (≥1.69–<2.26 ммоль/л) до повышенных (≥2.26 ммоль/л) было очень частым.

11) В клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель концентрация пролактина в плазме превышала верхнюю границу нормы приблизительно у 30 % пациентов с нормальными исходными показателями пролактина. У большинства таких пациентов увеличение концентрации пролактина было умеренным, и менее чем в 2 раза превышало верхнюю границу нормы.

Нежелательные эффекты у особых групп пациентов

Очень частым (≥10%) нежелательным эффектом при применении оланзапина в клинических исследованиях у пациентов с психозом, связанным с деменцией, было нарушение походки и падения.

Частыми (<10% и ≥1%) нежелательными эффектами при применении оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, были недержание мочи и пневмония.

Также часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В клинических исследованиях у пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста дофаминовых рецепторов) при болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма отмечалось очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Галлюцинации также отмечались очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо.

У пациентов с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой, очень частыми (≥10%) нежелательными эффектами были увеличение массы тела, сухость во рту, повышение аппетита, тремор и частое (<10% и ≥1%) расстройство речи.

Наиболее часто: сонливость, головокружение, сухость во рту, незначительно выраженная астения, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия.

Прием препарата Сероквель , как и других антипсихотических препаратов, может сопровождаться увеличением массы тела, обмороками, развитием ЗНС, лейкопении, нейтропении и периферических отеков.

Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), неуточненная частота.

1. Сонливость обычно возникает в течение первых 2 недель после начала терапии и, как правило, разрешается на фоне продолжающегося приема препарата Сероквель Пролонг.

2. Возможно бессимптомное повышение активности АСТ, АЛТ и ГГТ в сыворотке крови, как правило, обратимое на фоне продолжающегося приема препарата Сероквель Пролонг.

3. Как и другие антипсихотические препараты и альфа_1-адреноблокаторы, Сероквель Пролонг часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением, тахикардией, в некоторых случаях – обмороком, особенно в начале терапии.

4. Отмечены очень редкие случаи декомпенсации сахарного диабета.

5. Оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения применения препарата Сероквель .

6. Повышение концентрации глюкозы крови натощак ≥ 126 мг/дл (≥ 7 ммоль/л) или глюкозы крови после приема пищи ≥ 200 мг/дл (≥ 11.1 ммоль/л) хотя бы при однократном определении.

7. Более высокая частота дисфагии на фоне кветиапина по сравнению с плацебо была отмечена только у пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства.

8. Более 7% превышение первоначальной массы тела. В основном возникает в начале терапии.

9. При изучении синдрома отмены в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата Сероквель в режиме монотерапии были отмечены следующие симптомы: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота синдрома отмены существенно снижалась через 1 неделю после прекращения приема препарата.

10. Повышение концентрации триглицеридов ≥ 200 мг/дл (≥ 2.258 ммоль/л) у пациентов ≥ 18 лет или ≥ 150 мг/дл (≥ 1.694 ммоль/л) у пациентов < 18 лет, хотя бы при однократном определении.

11. Повышение концентрации общего холестерина ≥ 240 мг/дл (≥ 6.2064 ммоль/л) у пациентов ≥ 18 лет или ≥ 200 мг/дл (≥ 5.172 ммоль/л) у пациентов < 18 лет, хотя бы при однократном определении. Очень часто отмечено повышение холестерина ЛПНП ≥ 30 мг/дл (≥ 0.769 ммоль/л), в среднем - 41,7 мг/дл (≥1.07 ммоль/л).

12. Снижение количества тромбоцитов ≤100 ×10⁹/л, хотя бы при однократном определении.

13. Без связи с развитием ЗНС. По данным клинических исследований.

14. Повышение концентрации пролактина у пациентов ≥ 18 лет: > 20 мкг/л (≥ 869.56 пмоль/л) у мужчин; >30 мкг/л (≥ 1304.34 пмоль/л) у женщин.

15. Может приводить к падению.

16. Снижение концентрации холестерина ЛПВП < 40 мг/дл у мужчин и < 50 мг/дл у женщин.

17. Данные явления часто отмечали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или сопутствующей патологии сердечно-сосудистой или дыхательной системы.

18. На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходного содержания, отмеченных во всех клинических исследованиях. Изменения концентрации общего тироксина (Т4), свободного Т4, общего трийодтиронина (ТЗ), свободного ТЗ < 80% от нижней границы нормы (пмоль/л) при измерении в любое время. Изменение
концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) > 5 мМЕД/л при измерении в любое время.

19. На основании повышенной частоты возникновения рвоты у пожилых пациентов (возраст ≥ 65 лет).

20. В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии кветиапином у пациентов с количеством нейтрофилов ≥1.5×10⁹/л случаи нейтропении (количество
нейтрофилов <1.5×10⁹/л) отмечены у 1.9% пациентов в группе кветиапина против 1.3% в группе плацебо. Снижение количества нейтрофилов ≥ 0.5, но <1.0×10⁹/л отмечалось с частотой 0.2% в группе кветиапина и плацебо. Снижение количества нейтрофилов < 0.5×10⁹ /л хотя бы при однократном определении отмечено у 0.21%
пациентов в группе кветиапина против 0% в группе плацебо.

21. Снижение концентрации гемоглобина ≤ 13 г/дл у мужчин и ≤12 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении, отмечалось у 11% пациентов на фоне
приема кветиапина во всех клинических исследованиях, включая длительную терапию. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях снижение концентрации гемоглобина ≤13 г/дл у мужчин и ≤12 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении, отмечалось у 8,3% пациентов.

Побочными эффектами, которые характерны для нейролептиков считаются: удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, внезапная смерть, остановка сердца и двунаправленная желудочковая тахикардия.

Частота экстрапирамидных симптомов в краткосрочных клинических исследованиях при шизофрении и мании в структуре биполярного расстройства была сопоставима в группе кветиапина и плацебо (пациенты с шизофренией: 7.8% в группе кветиапина и 8% в группе плацебо; мании в структуре биполярного расстройства: 11.2% в группе кветиапина и 11.4% в группе плацебо).

Частота экстрапирамидных симптомов в краткосрочных клинических исследованиях при депрессии в структуре биполярного расстройства в группе кветиапина составила 8.9%, в группе плацебо – 3.8%. Частота экстрапирамидных симптомов в краткосрочных клинических исследованиях монотерапии при депрессивном эпизоде в группе препарата Сероквель Пролонг составила 5.4%, в группе плацебо - 3.2%, у пациентов пожилого возраста - 9% и 2.3% соответственно. При этом частота отдельных экстрапирамидных симптомов (таких как акатизия, экстрапирамидные расстройства, тремор, дискинезия, дистония, беспокойство, непроизвольные сокращения мышц, психомоторное возбуждение и мышечная ригидность), как правило, была низкой и не превышала 4% в каждой из терапевтических групп.

В долгосрочных клинических исследованиях кветиапина при шизофрении, биполярном расстройстве и депрессивном эпизоде частота экстрапирамидных симптомов была сопоставима в группах кветиапина и плацебо.

На фоне терапии кветиапином может отмечаться дозозависимое снижение концентрации гормонов щитовидной железы. Частота потенциально клинически значимых изменений концентрации гормонов щитовидной железы в краткосрочных клинических исследованиях для общего Т4 составила - 3.4% в группе кветиапина и 0.6% в группе плацебо; для свободного Т4 - 0.7% в группе кветиапина против 0.1% в группе плацебо; для общего Т3 - 0.54% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо; для свободного Т3 - 0.2% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо. Изменение концентрации ТТГ отмечено с частотой 3.2% в группе кветиапина и 2.7% в группе плацебо. В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии частота потенциально клинически значимых изменений концентрации Т3 и ТТГ составила 0.0% в группе кветиапина и в группе плацебо; для Т4 и ТТГ составила 0.1% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо. Данные изменения, как правило, не связаны с клинически выраженным гипотиреозом.

Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано на 6 неделе терапии кветиапином, без дальнейшего снижения концентрации гормонов при длительном лечении. Практически во всех случаях концентрация общего и свободного Т4 возвращалась к исходному значению после прекращения терапии кветиапином, независимо от длительности лечения. Концентрация тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) при измерении у 8 пациентов оставалась неизменной.

Оланзапин является антипсихотическим средством (нейролептиком).

В доклинических исследованиях установлено сродство к 5-НТ_2А/2С-, 5-НТ₃-, 5-НТ₆-серотониновым рецепторам, D₁-, D₂-, D₃-, D₄-, D₅-дофаминовым рецепторам, м-холиноблокирующие эффекты обусловлены блокадой М_1-5-холинорецепторов; также обладает сродством к α₁-адрено- и Н₁-гистаминовым рецепторам. В экспериментах на животных был выявлен антагонизм по отношению к серотониновым, дофаминовым и м-холинорецепторам. In vivo и in vitro оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к 5-НТ₂-серотониновым рецепторам по сравнению с D₂-дофаминовыми рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических дофаминергических нейронов, и в то же время оказывает незначительное действие на стриарные нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении "анксиолитического" теста.

Оланзапин обеспечивает статистически достоверную реакцию как продуктивных (бред, галлюцинации и др.), так и негативных расстройств.

При однократном приеме 10 мг оланзапина посредством позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) на здоровых добровольцах установлено большее сродство оланзапина к 5 НТ_2А- чем к D₂-дофаминовым рецепторам. На томограммах пациентов с шизофренией показано, что у пациентов, чувствительных к лечению оланзапином сродство к стриарным D₂-рецепторам сопоставимо с эффектом у пациентов, чувствительных к приему клозапина, и ниже чем у пациентов, чувствительных к лечению другими антипсихотическими препаратами и рисперидоном.

Клиническая эффективность

В международном, двойном слепом, сравнительном исследовании пациентов с шизофренией, шизоаффективным или схожими расстройствами различной степени тяжести депрессивных симптомов (среднее исходное значение 16.6 по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии), проспективном вторичном анализе по шкале настроения от исходной до конечной точки контроля установлено статистически значимое (р=0.001) улучшение при приеме оланзапина (-6.0) по сравнению с галоперидолом (-3.1).

У пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства в сравнении с плацебо и препаратом вальпроевой кислоты (дивальпроат) показана высокая эффективность в уменьшении маниакальных симптомов в течение 3 недель. Сопоставимые результаты эффективности оланзапина и галоперидола наблюдали у пациентов с симптоматической ремиссией мании и депрессии через 6-12 недель.

В котерапии пациентов, принимавших препарат лития или вальпроевой кислоты минимум в течение 2 недель, дополнительный прием 10 мг оланзапина (котерапия с препаратом лития или вальпроевой кислоты) привел к значительному снижению симптомов мании по сравнению с монотерапией препаратами лития или вальпроевой кислоты в течение 6 недель.

В 12-месячном исследовании профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии при приеме оланзапина и затем рандомизированных в группу принимавших препарат оланзапин, установлено статистически значимое преимущество над плацебо по основному критерию контроля возникновения рецидива биполярного расстройства и с точки зрения предотвращения рецидива мании либо рецидива депрессии.

Во втором 12-месячном исследовании профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии при совместном приеме оланзапина с препаратом лития, и затем рандомизированных в группу монотерапии оланзапином или препаратом лития. Эффективность от приема оланзапина оказалась статистически незначима по сравнению с препаратом лития по основному критерию контроля рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30.0%, литий 38.3%, р=0.055).

В 18-месячном исследовании котерапии маниакальных или смешанных эпизодов у пациентов, стабилизированных оланзапином и препаратами, стабилизирующими настроение (препараты лития или вальпроевой кислоты), длительная совместная терапия оланзапином с препаратом лития или вальпроевой кислоты оказалась статистически не значима по сравнению с монотерапией препаратом лития или вальпроевой кислоты с целью задерживания появления рецидива биполярного расстройства, определяемого по диагностическим признакам.

Атипичный антипсихотический препарат (нейролептик). Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин взаимодействуют с нейротрансмиттерными рецепторами головного мозга. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин проявляют высокое сродство к серотониновым рецепторам типа 5-НТ₂- и допаминовым D₁- и D₂- рецепторам головного мозга. Более высокая селективность к серотониновым 5-НТ₂-рецепторам, чем к допаминовым D₂-рецепторам, обуславливает основные клинические антипсихотические свойства препарата Сероквель Пролонг и низкую частоту развития экстрапирамидных побочных эффектов. Кроме того, N-дезалкилкветиапин проявляет высокое сродство к переносчику норадреналина. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин обладают высоким сродством к гистаминовым и α_1-адренорецепторам и меньшим сродством по отношению к α_2-адренорецепторам и серотониновым 5НТ₁-рецепторам. Кветиапин не проявляет заметного сродства к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам.

В стандартных тестах у животных кветиапин проявляет антипсихотическую активность.

Удельный вклад метаболита N-дезалкилкветиапина в фармакологическую активность кветиапина не установлен.

Результаты изучения экстрапирамидных симптомов у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозах, эффективно блокирующих допаминовые D₂-рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10-допаминергических нейронов в сравнении с А9-нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

Сероквель Пролонг хорошо переносится при приеме в рекомендованных дозах, в т.ч. пациентами пожилого возраста.

У пациентов возрастной группы от 66 до 89 лет с деменцией Сероквель Пролонг в дозах от 50 мг до 300 мг/сут уменьшает симптомы депрессии.

Частота экстрапирамидных симптомов и увеличения массы тела у пациентов со стабильным течением шизофрении не возрастает при длительной терапии препаратом Сероквель Пролонг.

В исследованиях большого депрессивного расстройства по критериям DSM-IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.) (Справочник по диагностике и статистике психических расстройств, 4-е издание) не наблюдали повышения риска суицидального поведения и суицидального мышления при приеме препарата Сероквель Пролонг, по сравнению с плацебо.

В двух краткосрочных (6-недельных) исследованиях комбинированной терапии депрессивного эпизода препаратом Сероквель Пролонг в дозе 150 мг/сут и 300 мг/сут с амитриптилином, бупропионом, циталопрамом, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином или венлафаксином у пациентов с субоптимальным ответом на монотерапию антидепрессантом показано улучшение симптомов депрессии по шкале MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, Шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберг) (среднеквадратичное изменение 2-3.3 балла) по сравнению с монотерапией антидепрессантом.

После приема внутрь оланзапин хорошо всасывается, C_max в плазме достигается через 5–8 ч. Абсорбция оланзапина не зависит от приема пищи. В исследованиях с разными дозами в диапазоне 1–20 мг показано, что концентрация оланзапина в плазме изменяется линейно и пропорционально дозе.

Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил- и 2-гидроксиметилметаболитов оланзапина. Оба метаболита в исследованиях на животных обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным соединением – оланзапином, обладающим способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.

У здоровых добровольцев после приема внутрь средний T_1/2 составил 33 ч (21–54 ч для 5–95%), а средний клиренс оланзапина из плазмы — 26 л/ч (12–47 л/ч для 5–95%).

Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от курения, пола и возраста (см. таблицу 1):

Таблица 1

Однако степень изменений периода полувыведения и клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени различий этих показателей между отдельными лицами.

Показатели фармакокинетики у подростков (13–17 лет) и у взрослых аналогичны. По данным клинических исследований, величина экспозиции у подростков на 27% выше, чем у взрослых. Разница демографических параметров между популяцией взрослых и подростков заключалась в том, что среди подростков было меньше курильщиков, а также отмечались более низкие средние показатели массы тела.

Достоверных различий между средними значениями периода полувыведения и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, в сравнении с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. Около 57% радиоактивно меченого оланзапина выводится с мочой в основном в виде метаболитов.

У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени.

При плазменной концентрации оланзапина 7–1000 нг/мл его связь с белками плазмы составляет около 93%. Оланзапин в основном связывается с альбумином и с кислым α₁-гликопротеином. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения, различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено. Активность изофермента CYP2D6 не влияет на метаболизм оланзапина.

Всасывание

Кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ. C_max кветиапина и N-дезалкилкветиапина в плазме крови достигается приблизительно через 6 ч после приема препарата Сероквель Пролонг.

Равновесная молярная концентрация активного метаболита N-дезалкилкветиапина составляет 35% от таковой кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и N-дезалкилкветиапина линейная и носит дозозависимый характер при приеме препарата Сероквель Пролонг в дозе до 800 мг 1 раз/сут.

При приеме препарата Сероквель Пролонг 1 раз/сут в дозе, эквивалентной суточной дозе препарата Сероквель , принимаемой в 2 приема, наблюдались сходные значения AUC, но C_max была на 13% меньше. Величина AUC метаболита N-дезалкилкветиапина была на 18% меньше.

Исследования влияния приема пищи на биодоступность кветиапина показали, что прием пищи с высоким содержанием жиров приводит к статистически значимому увеличению C_max и AUC для препарата Сероквель Пролонг – приблизительно на 50% и 20%, соответственно. Прием пищи с низким содержанием жиров не оказывал значимого влияния на C_max в плазме крови и AUC кветиапина. Рекомендуется принимать Сероквель Пролонг 1 раз/сут отдельно от еды.

Распределение

Связывание кветиапина с белками плазмы составляет приблизительно 83%.

Метаболизм

Метаболизм кветиапина опосредован изоферментами системы цитохрома Р450, ключевым из которых является CYP3A4. N-дезалкилкветиапин образуется с участием изофермента CYP3A4.

Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая N-дезалкилкветиапин) обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3А4, но только при концентрации, которая 5-50 раз превышает концентрации, наблюдаемые при обычной эффективной дозе 300-800 мг/сут.

Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное применение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию метаболизма других лекарственных средств, опосредованного изоферментами системы цитохрома P450.

Выведение

T_1/2 кветиапина и N-дезалкилкветиапина составляет около 7 ч и 12 ч соответственно. В среднем менее 5% молярной дозы фракции свободного кветиапина и N-дезалкилкветиапина плазмы выводятся с мочой. Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% - с калом. Кветиапин активно метаболизируется в печени, менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Средний клиренс кветиапина у пациентов пожилого возраста на 30-50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25% у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин/1.73м²), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений, выявленных у здоровых добровольцев.

У пациентов с печеночной недостаточностью (компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный клиренс кветиапина снижен приблизительно на 25%. Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, у пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение плазменной концентрации кветиапина, что требует коррекции дозы.

Из-за недостаточного опыта применения оланзапина во время беременности, препарат следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения оланзапином им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

У новорожденных, чьи матери принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение третьего триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/ или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения меняться по силе и продолжительности. Сообщалось об ажитации, артериальной гипер- и гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройстве питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорожденных.

В исследовании было выявлено, что оланзапин проникает в грудное молоко. Средняя доза, получаемая ребенком (мг/кг) при достижении равновесной концентрации у матери составляла 1.8 % дозы оланзапина матери (мг/кг). Не рекомендуется кормление грудью во время терапии оланзапином.

Безопасность и эффективность препарата Сероквель Пролонг у беременных женщин не установлены. Поэтому применение при беременности возможно только в том случае, если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Степень экскреции кветиапина с грудным молоком не известна. При необходимости применения препарата Сероквель Пролонг в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), в том числе с деменцией, связанной с психозом и/или нарушениями поведения.

У лиц старше 65 лет T_1/2 оланзапина может существенно удлиняться, поэтому среднесуточная доза оланзапина должна быть ниже обычной.

Суицид

Риск совершения суицидальной попытки пациентами с шизофренией и биполярным расстройством первого типа обусловлен самими указанными заболеваниями. В связи с этим на фоне проведения фармакотерапии требуется тщательное наблюдение за теми пациентами, у которых риск суицида особенно высок. При назначении оланзапина следует стремиться к минимилизации количества таблеток, принимаемых пациентом, с тем, чтобы уменьшить риск передозировки.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) (потенциально летальный симптомокомплекс) может развиваться при лечении любыми нейролептиками, включая оланзапин. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или артериальное давление, тахикардия, сердечные аритмии, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение активности креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное повышение температуры тела без других симптомов злокачественного нейролептического синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.

Поздняя дискинезия

В сравнительных исследованиях лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезий, требующих медикаментозной коррекции, чем применение типичных и иных атипичных нейролептиков. Однако следует учитывать риск поздней дискинезий при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется коррекция дозы нейролептика. Следует учитывать, что при переводе на оланзапин симптомы поздних дискинезий могут развиться вследствие одномоментной отмены предшествующей терапии. Со временем интенсивность указанной симптоматики может увеличиться, более того, указанные симптомы могут развиться и после прекращения терапии.

Опыт применения у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией

Эффективность оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, не установлена. У данной категории пациентов в плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота летальных случаев в группе оланзапина была выше, чем в группе плацебо (3.5 % против 1.5 % соответственно). Факторы риска, которые могут предрасполагать эту группу пациентов к более высокой смертности при лечении оланзапином, включают возраст >80 лет, седацию, сочетанное применение с бензодиазепинами или наличие патологии легких (например, пневмония с аспирацией или без нее).

Не существует достаточно данных, чтобы установить различия в частоте возникновения цереброваскулярных нарушений и (или) смертности (по сравнению с плацебо) и в факторах риска у этой группы пациентов при приеме оланзапина внутрь и при внутримышечных инъекциях.

Болезнь Паркинсона

Не рекомендуется применение оланзапина при лечении психозов, индуцированных приемом агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона. В клинических исследованиях у пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста дофаминовых рецепторов) при болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма отмечалось очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Галлюцинации также отмечались очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо.

Нарушения функции печени

В отдельных случаях прием оланзапина, как правило на ранних этапах терапии, сопровождался транзиторным, бессимптомным увеличением активности "печеночных" трансаминаз (АСТ (ACT) и АЛТ (АЛТ)) в сыворотке крови. Отмечались редкие случаи гепатита. Кроме того, поступали единичные сообщения о холестатическом и смешанном поражении печени. Особая осторожность необходима при увеличении активности ACT и (или) АЛТ в сыворотке крови у пациентов с недостаточностью функции печени, с ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксичными препаратами. В случае увеличения активности ACT и (или) АЛТ во время лечения оланзапином требуется тщательное наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозы. При тяжелых нарушениях функции печени, обусловленных приемом оланзапина, его применение следует прекратить.

Гипергликемия и сахарный диабет

Отмечается более высокая распространенность сахарного диабета у пациентов с шизофренией. Как и при приеме некоторых других антипсихотических препаратов редко отмечались случаи гипергликемии, декомпенсации сахарного диабета, в некоторых случаях сопровождающейся кетоацидозом и диабетической комой, в том числе с летальным исходом. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета.

Изменение липидного профиля

В ходе плацебо-контролируемых исследований, у пациентов, получавших оланзапин, наблюдались нежелательные изменения липидного спектра. Рекомендуется клиническое наблюдение.

Развитие риска внезапной смерти

Опыт клинического применения любых нейролептиков, включая оланзапин, выявил сходное, зависящее от дозы, двукратное увеличение риска возникновения смерти вследствие острой сердечной недостаточности, по сравнению со случаями смерти вследствие острой сердечной недостаточности у пациентов, не применявших нейролептики.

Цереброваскулярные нежелательные явления, включая инсульт, у пожилых пациентов с деменцией

Цереброваскулярные нежелательные явления (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы, отмечались в исследованиях оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией. В плацебо-контролируемых исследованиях отмечалась более высокая частота цереброваскулярных нежелательных явлений у пациентов в группе оланзапина, по сравнению с группой плацебо (1.3 % против 0.4 % соответственно).

Все пациенты с цереброваскулярными нарушениями имели предшествующие факторы риска развития цереброваскулярных нежелательных явлений (например, отмечавшийся ранее случай цереброваскулярного нежелательного явления или транзиторной ишемической атаки, артериальная гипертензия, курение), а также сопутствующие заболевания и (или) прием препаратов, по времени связанные с цереброваскулярными нежелательными явлениями.

Оланзапин не показан для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Судороги

Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. У таких пациентов при лечении оланзапином судорожные припадки наблюдались редко.

М-холиноблокирующая активность

При проведении клинических исследований терапия оланзапином редко сопровождалась нежелательными реакциями, обусловленными блокадой м-холинорецепторов. Однако клинический опыт применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гиперплазией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью, закрытоугольной глаукомой и подобными состояниями.

Блокада дофаминовых рецепторов

В условиях in vitro оланзапин обнаруживает антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов и, как и другие антипсихотические средства (нейролептики), теоретически может подавлять действие леводопы и других агонистов дофаминовых рецепторов.

Гематологические изменения

С осторожностью следует применять оланзапин у пациентов с низким содержанием лейкоцитов и (или) нейтрофилов в крови; получающих препараты, которые могут вызывать нейтропению; с угнетением функции костного мозга, обусловленным заболеванием лучевой или химиотерапии; а также у пациентов с эозинофилией и (или) миелопролиферативными заболеваниями. О развитии нейтропении сообщалось, главным образом, при сочетании оланзапина с вальпроатом.

В клинических исследованиях применение оланзапина у пациентов с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных нарушений. О развитии нейтропении сообщалось, главным образом, при сочетанной терапии оланзапином и вальпроевой кислотой.

Интервал QT

В клинических исследованиях нечасто отмечалось клинически значимое удлинение интервала QT (интервал QT с коррекцией Фридериция [QTcF] >500 мс у пациентов с исходным показателем QTcF <500 мс) у пациентов, получавших оланзапин, на фоне отсутствия значимых различий с плацебо по частоте возникновения нежелательных явлений со стороны сердца. Однако, так же как и при применении других антипсихотических средств, рекомендуется соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с препаратами, способными удлинять интервал QT, особенно у пациентов пожилого возраста, с врожденным удлинением интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией и гипомагниемией.

Отмена терапии

В случае резкой отмены оланзапина крайне редко (<0.01 %) сообщалось об остром развитии потливости, бессонницы, тремора, тревоги, тошноты и рвоты.

Тромбоэмболия

Крайне редко (<0,01 %) сообщалось о развитии венозной тромбоэмболии на фоне терапии оланзапином. Наличие причинно-следственной связи между приемом оланзапина и венозной тромбоэмболии не установлено. Однако учитывая, что у пациентов с шизофренией часто имеются приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, требуется проводить совокупную оценку всех возможных факторов риска развития данного осложнения, в том числе иммобилизации пациентов, и принимать необходимые меры по профилактике.

Общая активность в отношении ЦНС

С учетом основного действия оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем.

Постуральная гипотензия

Постуральная гипотензия нечасто наблюдалась в клинических исследованиях оланзапина у пожилых. Также как и при применении других антипсихотических средств, в случае применении оланзапина пациентам старше 65 лет рекомендуется периодически осуществлять контроль артериального давления.

Масса тела

Во время лечения (до 6 недель) острой фазы шизофрении, когда в ходе плацебо-контролируемых испытаний применения оланзапина, процентный показатель для пациентов, у которых наблюдалась прибавка в весе ≥7% от базовой линии, разница была статистически значима и составила 29% у принимавших оланзапин, и лишь 3% в группе плацебо. Средняя прибавка в весе этих пациентов, принимавших оланзапин, в острой фазе составила 2.8 кг. Индекс массы тела (ИМТ) всегда клинически значимо повышался в исследуемой группе. При длительной терапии шизофрении оланзапином прибавка в весе в среднем составила 5.4 кг, у 56% пациентов в тестовой группе масса тела повысилась более чем на 7% от базовой линии. Для пациентов, которые проходили длительную терапию биполярного расстройства, средняя прибавка в весе составила 3.8 кг, а число пациентов с увеличением массы более чем на 7% составило 31%.

Гиперпролактинемия

В ходе контролируемых клинических испытаний (не более 12 недель) повышение уровня пролактина в крови было установлено у 30% пациентов тестовой группы и 10.5% в группе плацебо (контрольной). Сами уровни повышения концентрации пролактина были умеренными. Выявленные клинические появления включали: нарушение менструации (часто), нарушение сексуальных функций (в частности, эректильная дисфункция (у мужчин), снижение или потеря либидо (у мужчин и женщин), анормальный оргазм) и со стороны грудных желез (нечасто).

Дисфагия

Появление нарушения моторики пищевода и аспирации связаны с применением антипсихотических лекарственных средств. Аспирационная пневмония является частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов с выраженной болезнью Альцгеймера, что требует осторожности в отношении таких пациентов.

Регуляция температуры тела

Антипсихотическим препаратам в целом приписывается нарушение способности организма контролировать внутреннюю температуру тела. Соответствующую осторожность следует соблюдать пациентам, которые принимают оланзапин и при этом находятся в условиях, способствующих повышению внутренней температуры тела. Например, выполняют энергичные физические упражнения, подвержены воздействию высокой температуры окружающей среды, принимают совместно с оланзапином какое-либо лекарственное средство с антихолинергической активностью или находятся в условиях дегидратации (интенсивно потеют).

Дети и подростки до 18 лет

Оланзапин не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет в связи с отсутствием достаточных данных по эффективности и безопасности. В краткосрочных исследованиях, которые проводились у подростков 13–17 лет, было отмечено более значительное увеличение массы тела и изменение концентрации липидов и пролактина, чем в аналогичных исследованиях у взрослых.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Пациентов, принимающих оланзапин, следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, включая автомобиль, поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение.

Сонливость и головокружение

Во время терапии препаратом Сероквель Пролонг может отмечаться сонливость и связанные с ней симптомы, например, седативное действие. В клинических исследованиях с участием пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства и с депрессивным эпизодом сонливость, как правило, развивалась в течение первых 3 дней терапии. Выраженность этого побочного эффекта, в основном, была незначительной или умеренной. При развитии выраженной сонливости пациентам с депрессией в структуре биполярного расстройства могут потребоваться более частые визиты к врачу в течение 2 недель с момента возникновения сонливости или до уменьшения выраженности симптомов. В некоторых случаях может потребоваться прекращение терапии препаратом Сероквель Пролонг.

На фоне терапии препаратом Сероквель Пролонг может возникать ортостатическая гипотензия и головокружение, обычно во время титрования дозы в начале терапии. Пациенты, особенно пожилые, должны соблюдать осторожность, чтобы избежать случайных травм (падений).

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями

С осторожностью следует назначать Сероквель Пролонг пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями и другими состояниями, предрасполагающими к развитию артериальной гипотензии. На фоне терапии препаратом Сероквель Пролонг может возникать ортостатическая гипотензия, особенно во время титрования дозы в начале терапии. При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее титрование.

Дисфагия

Дисфагия и аспирация наблюдались при терапии препаратом Сероквель Пролонг. Причинно-следственная связь возникновения аспирационной пневмонии с приемом препарата Сероквель Пролонг не установлена. Однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии.

Судорожные припадки

Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Однако, как и при терапии другими антипсихотическими лекарственными средствами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе.

Экстрапирамидные симптомы

Отмечено увеличение частоты возникновения экстрапирамидных симптомов у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства при приеме кветиапина по поводу депрессивных эпизодов, по сравнению с плацебо. Однако при терапии кветиапином пациентов с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства не выявлено увеличения частоты возникновения экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо.

Поздняя дискинезия

В случае развития симптомов поздней дискинезии рекомендуется снизить дозу препарата или постепенно его отменить. Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения приема препарата.

Злокачественный нейролептический синдром

На фоне приема антипсихотических препаратов, в т.ч. кветиапина, может развиваться ЗНС, клиническими проявлениями которого являются гипертермия, измененный психический статус, мышечная ригидность, лабильность вегетативной нервной системы, увеличение активности КФК. В таких случаях необходимо отменить прием препарата Сероквель Пролонг и провести соответствующее лечение.

Выраженная нейтропения

В клинических исследованиях кветиапина иногда отмечались случаи выраженной нейтропении (количество нейтрофилов <0.5 × 10⁹/л). Большинство случаев выраженной нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта. Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения терапии кветиапином. Возможным фактором риска для возникновения нейтропении является предшествующее пониженное количество лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе. У пациентов с количеством нейтрофилов <1 × 10⁹/л прием кветиапина следует прекратить. Пациентам необходимо наблюдение для выявления возможных симптомов инфекции и контроль числа нейтрофилов (до превышения их числа до 1.5 × 10⁹/л).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применение препарата Сероквель Пролонг в комбинации с мощными индукторами ферментной системы печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме и может уменьшать эффективность терапии препаратом Сероквель Пролонг.

Назначение препарата Сероквель Пролонг пациентам, получающим индукторы микросомальных ферментов печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии препаратом Сероквель Пролонг превосходит риск, связанный с отменой индуктора печеночных ферментов. Изменение дозы индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным. При необходимости возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты (например, препараты вальпроевой кислоты).

Масса тела

На фоне приема кветиапина отмечено увеличение массы тела. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами в соответствии с принятыми стандартами терапии.

Гипергликемия

На фоне приема кветиапина возможно развитие гипергликемии и/или развитие и обострение сахарного диабета, иногда сопровождающегося кетоацидозом или комой. Рекомендуется регулярный контроль массы тела и симптомов гипергликемии, таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость, у пациентов, получающих нейролептики, в т.ч. кветиапин. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета.

Концентрация липидов

На фоне приема кветиапина возможно повышение концентрации триглицеридов, общего холестерина и холестерина-ЛПНП, а также снижение концентрации ЛПВП в крови.

Метаболические нарушения

Увеличение массы тела, повышение концентрации глюкозы и липидов в крови у некоторых пациентов могут привести к ухудшению метаболического профиля, что требует соответствующего наблюдения.

Удлинение интервала QT

Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и стойким повышением абсолютной величины интервала QT. Однако удлинение интервала QT отмечалось при передозировке препарата. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и с удлинением интервала QT в анамнезе. Также необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT_с, с другими нейролептиками, особенно у пациентов пожилого возраста, у пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, с хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией.

Острые реакции, связанные с отменой препарата

При резкой отмене кветиапина могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром отмены) – тошнота, рвота, бессонница, головная боль, головокружение и раздражительность. Поэтому отмену препарата рекомендуется проводить постепенно в течение, как минимум, 1-2 недель.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Сероквель Пролонг не показан для лечения психозов, связанных с деменцией. Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях примерно в 3 раза увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических лекарственных средств или других групп пациентов. Сероквель Пролонг следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития инсульта.

Анализ применения атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией у пациентов пожилого возраста, выявил повышение смертности в группе пациентов, получавших препараты этой группы, по сравнению с группой плацебо. Два 10-недельных плацебо-контролируемых исследования кветиапина у аналогичной группы пациентов (n=710; средний возраст: 83 года; возрастной диапазон: 56-99 лет) показали, что смертность в группе пациентов, принимавших кветиапин, составила 5.5%, и 3.2% в группе плацебо. Причины летальных исходов, отмеченных у этих пациентов, соответствовали ожидаемым для данной популяции. Не выявлено причинно-следственной связи между лечением кветиапином и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.

Венозная тромбоэмболия

На фоне приема нейролептиков отмечены случаи возникновения венозной тромбоэмболии. До начала и во время терапии антипсихотическими препаратами, в т.ч. препаратом Сероквель Пролонг, следует оценить факторы риска и принять профилактические меры.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с суицидом). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии.

Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, следует принимать и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.

Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток. Таким пациентам требуется тщательное наблюдение в процессе лечения. Проведенный FDA (Администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами, США) метаанализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов, обобщающий данные примерно 4400 детей и подростков и 7700 взрослых пациентов с психическими расстройствами, выявил повышенный риск суицидального поведения на фоне приема антидепрессантов по сравнению с плацебо у детей, подростков и взрослых пациентов в возрасте до 25 лет. Данный метаанализ не включает исследования, где применялся кветиапин.

Пациенты, получающие Сероквель Пролонг, должны находиться под пристальным наблюдением, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при клиническом ухудшении, появлении суицидального поведения/мыслей и необычном поведении.

По данным кратковременных плацебо-контролируемых исследований по всем показаниями и во всех возрастных группах частота событий, связанных с суицидом, составила 0.9% как для кветиапина (61/6270), так и для плацебо (27/3047).

В этих исследованиях у пациентов с шизофренией риск развития событий, связанных с суицидом, составил 1.4% (3/212) для кветиапина и 1.6% (1/62) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 0.8% (13/1663) для кветиапина и 1.1% (5/463) для пациентов старше 25 лет; 1.4% (2/147) для кветиапина и 1.3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

У пациентов с манией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 0% (0/67) для кветиапина и 0% (1/57) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1.2% (6/496) для кветиапина и 1.2% (6/503) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1% (2/193) для кветиапина и 0% (0/90) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

У пациентов с депрессией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 3% (7/233) для кветиапина и 0% (0/120) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1.8% (19/1616) для кветиапина и 1.8% (11/622) для плацебо для пациентов старше 25 лет. Исследования с участием пациентов с депрессией при биполярном расстройстве в возрасте до 18 лет не проводились.

У пациентов с депрессивным эпизодом риск развития событий, связанных с суицидом, составил 2.1% (3/144) для кветиапина и 1.3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 0.6% (11/1798) для кветиапина и 0.7% (7/1054) для плацебо для пациентов > 25 лет. Исследования с участием пациентов с депрессивным эпизодом в возрасте до 18 лет не проводились.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сероквель Пролонг способен вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с потенциально опасными механизмами, в т.ч. не рекомендуется управление транспортными средствами.

Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изоферментов цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении изофермента CYP1A2. КО повышается у курящих пациентов и у пациентов, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности изофермента CYP1A2). Известные потенциальные ингибиторы изофермента CYP1A2 могут снижать КО. Оланзапин не является потенциальным ингибитором активности изофермента CYP1A2, поэтому при приеме оланзапина фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, которые метаболизируются, в основном, при участии изофермента CYP1A2, не меняется.

Флувоксамин, специфический ингибитор изофермента CYP1A2, значительно изменяет фармакокинетику оланзапина, повышая его C_max на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин с увеличением значений площади под фармакокинетической кривой на 52% и 108% соответственно. Следует уменьшать дозу оланзапина у пациентов, принимающих флувоксамин или другие ингибиторы изофермента CYP1A2, например, ципрофлоксацин.

Однократный прием оланзапина на фоне терапии следующими препаратами: имипрамином или его метаболитом дезипрамином (изоферменты CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2), варфарином (изофермент CYP2C19), теофиллином (изофермент CYP1A2) или диазепамом (изоферменты CYP3A4, CYP2C19) - не сопровождалось подавлением их метаболизма. Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при применении оланзапина одновременно с литием или бипериденом.

Оланзапин обладает крайне малым потенциалом для подавления активности следующих изоферментов цитохрома Р₄₅₀: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Однократный прием алюминий- и магний-содержащего антацида или циметидина не влияет на биодоступность оланзапина при приеме внутрь. Одновременный прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина на 50-60%.

Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение C_max оланзапина в среднем на 16% и снижение КО в среднем на 16%. Степень влияния флуоксетина значительно уступает выраженности индивидуальных различий фармакокинетических показателей, поэтому обычно не рекомендуется изменять дозу оланзапина при его применении в комбинации с флуоксетином.

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроевой кислоты (основной путь метаболизма вальпроевой кислоты). Вальпроевая кислота также незначительно влияет на метаболизм оланзапина. Поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроевой кислотой маловероятно.

На фоне устойчивой концентрации оланзапина изменения фармакокинетики этанола не отмечалось. Однако прием этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, например седативного действия.

Следует соблюдать осторожность при применении оланзапина у пациентов, употребляющих алкоголь или принимающих препараты, которые могут вызвать угнетение центральной нервной системы.

Одновременное применение оланзапина с противопаркинсоническими лекарственными препаратами у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона не рекомендуется.

Как и при применении других антипсихотических препаратов, при применении оланзапина следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QT.

С осторожностью следует применять Сероквель Пролонг с другими препаратами, воздействующими на ЦНС, а также с этанолом.

Основным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизм кветиапина, является CYP3А4. При изучении у здоровых добровольцев совместное применение кветиапина (в дозе 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором CYP3A4, приводило к увеличению AUC кветиапина в 5-8 раз. Поэтому совместное применение кветиапина и ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано. При терапии кветиапином не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрутовый сок.

В фармакокинетическом исследовании применение кветиапина в различных дозах до или одновременно с карбамазепином приводило к значительному повышению клиренса кветиапина и, соответственно, уменьшению AUC в среднем на 13%, по сравнению с приемом кветиапина без карбамазепина. У некоторых пациентов уменьшение AUC было еще более выраженным. Совместное применение кветиапина с фенитоином, другим индуктором микросомальных ферментов печени, сопровождалось еще более выраженным (примерно на 450%) повышением клиренса кветиапина. Применение препарата Сероквель Пролонг в комбинации с индукторами микросомальных ферментов печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме и может уменьшать эффективность терапии препаратом Сероквель Пролонг.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с антидепрессантами имипрамином (ингибитор CYP2D6) или флуоксетином (ингибитор CYP3A4 и CYP2D6).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с антипсихотическими лекарственными средствами рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием кветиапина и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина.

При однократном приеме лоразепама в дозе 2 мг на фоне приема кветиапина в дозе 250 мг 2 раза/сут клиренс лоразепама снижается примерно на 20%.

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном применении с кветиапином.

Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при совместном применении вальпроата семинатрия и кветиапина.

Фармакокинетические исследования по изучению взаимодействия препарата Сероквель Пролонг с препаратами, применяемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях, не проводились.

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении препарата Сероквель Пролонг и препаратов, способных вызвать нарушение электролитного баланса и удлинение интервала QT_c.

Кветиапин не вызывал индукции печеночных ферментных систем, участвующих в метаболизме феназона.

У пациентов, принимавших кветиапин, были отмечены ложноположительные результаты скрининг-тестов на выявление метадона и трициклических антидепрессантов методом иммуноферментного анализа. Для подтверждения результатов скрининга рекомендуется проведение хроматографического исследования.

Признаки и симптомы передозировки

Очень частыми (частота ≥10%) симптомами при передозировке оланзапина были тахикардия, ажитация/агрессивность, нарушение речи, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы).

Прочие клинически значимые последствия передозировки оланзапина включали делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, повышение и снижение артериального давления, аритмии (<2% случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) – 2 г.

Медицинская помощь при передозировке

Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Могут быть показаны стандартные процедуры при передозировке (промывание желудка, прием активированного угля). Совместный прием активированного угля и оланзапина показал снижение биодоступности оланзапина при приеме внутрь до 50–60 %. Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль жизненно важных функций организма, включая коррекцию сниженного артериального давления, нарушения кровообращения и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие адреномиметики, которые являются агонистами β-адренорецепторов, так как стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию.

Необходим мониторинг сердечно-сосудистой деятельности с целью выявления возможных аритмий. Пациент должен находиться под непрерывным медицинским наблюдением до полного выздоровления.

Сообщалось о летальном исходе при приеме 13.6 г кветиапина у пациента, участвовавшего в клиническом исследовании, а также о летальном исходе после приема 6 г кветиапина при постмаркетинговом изучении препарата. В то же время, описан случай приема кветиапина в дозе, превышающей 30 г, без летального исхода. Имеются сообщения о крайне редких случаях передозировки кветиапина, приводивших к увеличению интервала QT_с, летальному исходу или коме. У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе возможно повышение риска развития побочных эффектов при передозировке.

Симптомы, отмеченные при передозировке, в основном были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седативный эффект, тахикардия и снижение АД.

Лечение: рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. Специфического антидота к кветиапину нет. В случаях тяжелой интоксикации следует помнить о возможности передозировки нескольких лекарственных препаратов.

В случае возникновения рефрактерной артериальной гипотензии при передозировке кветиапина следует вводить в/в жидкости и/или симпатомиметические препараты (не следует назначать норадреналин и допамин, поскольку стимуляция β-адренорецепторов может вызвать усиление снижения АД на фоне блокады α-адренорецепторов кветиапином).

Промывание желудка (после интубации, если пациент без сознания) и применение активированного угля и слабительных средств может способствовать выведению неабсорбированного кветиапина, однако эффективность этих мер не изучена. Тщательное медицинское наблюдение требуется до улучшения состояния пациента.