Олмакс Стронг и Флуоксетин

• лечение эректильной дисфункции, характеризующейся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Препарат эффективен только при сексуальной стимуляции.

• депрессии различного генеза;
• обсессивно-компульсивные расстройства;
• булимический невроз.

Препарат принимают внутрь.

Рекомендуемая доза для большинства пациентов - 50 мг примерно за 1 ч до сексуальной активности. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая кратность применения - 1 раз/сут.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется, при почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 25 мг.

У пациентов с нарушением функции печени дозу препарата следует снизить до 25 мг.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

При совместном применении с ритонавиром максимальная разовая доза препарата составляет 25 мг не чаще чем, 1 раз в 48 часов.

При совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3А4 (такими как эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол) начальная доза составляет 25 мг.

Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, начинать принимать препарат Олмакс Стронг следует только после того, как будет достигнута стабилизация гемодинамики у этих пациентов. Кроме того, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы силденафила до 25 мг.

Препарат принимают внутрь, в любое время независимо от приема пищи.

Депрессивное состояние

Начальная доза составляет 20 мг 1 раз/сут в первой половине дня, независимо от приема пищи. При необходимости доза может быть увеличена до 40-60 мг/сут, разделенных на 2-3 приема (на 20 мг/сут еженедельно). Максимальная суточная доза - 80 мг в 2-3 приема.

Клинический эффект развивается через 1-2 недели после начала лечения, у некоторых пациентов он может достигаться позже.

Обсессивно-компульсивные расстройства

Рекомендованная доза составляет 20-60 мг/сут.

Булимический невроз

Препарат применяется в суточной дозе 60 мг, разделенных на 2-3 приема.

Применение препарата пациентами различного возраста

Не существует данных об изменении доз в зависимости от возраста. Начинать лечение пациентов пожилого возраста следует с дозы 20 мг/сут.

Сопутствующие заболевания

Назначать флуоксетин пациентам с нарушениями функции печени или почек рекомендуется с применение низких доз и удлинение интервала между приемами.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• применение в сочетании с донаторами оксида азота (например, амилнитрит), нитратами или нитритами в любой форме;
• совместное применение с другими лекарственными средствами для лечения нарушений эрекции (безопасность и эффективность комбинированной терапии не изучены);
• совместное применение с ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеаз ритонавиром;
• применение у женщин;
• пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (содержит лактозы моногидрат);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони);
• заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитопения);
• заболевания, сопровождающиеся кровотечением;
• обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• тяжелые сердечно-сосудистые нарушения (угрожающие жизни аритмии, нестабильная стенокардия или тяжелая сердечная недостаточность, инсульт или инфаркт миокарда), перенесенные в течение последних 6 месяцев;
• артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.);
• артериальная гипертензия (АД более 170/100 мм рт.ст.);
• наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, включая
  наследственный пигментный ретинит;
• нарушения функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 30 мл/мин);
• пациенты с эпизодами развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва в анамнезе.

• одновременный прием с ингибиторами МАО (и в течение 14 дней после их отмены);
• одновременный прием тиоридазина (и в течение 5 недель после отмены флуоксетина), пимозида;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин);
• печеночная недостаточность;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью

Суицидальный риск: при депрессиях существует вероятность суицидальных попыток, которые могут сохраняться до наступления стойкой ремиссии. Отдельные случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения описаны на фоне терапии или вскоре после ее окончания, подобно действию других препаратов близкого фармакологического действия (антидепрессантов). Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, относящимися к группе риска. Врачам следует убедить пациентов незамедлительно сообщать о любых мыслях и чувствах, причиняющих беспокойство.

Эпилептическиеприпадки: флоуксетин следует с осторожностью назначать больным, у которых отмечались эпилептические припадки.

Гипонатриемия: отмечались случаи гипонатриемии. В основном подобные случаи отмечались у больных пожилого возраста и у больных, принимавших диуретики, вследствие уменьшения объема циркулирующей крови.

Сахарный диабет: гликемический контроль у больных диабетом вовремя лечения флуоксетином показывал гипогликемию, после отмены препарата развивалась гипергликемия. В начале или после лечения флуоксетином может потребоваться корректировка доз инсулина и/или гипогликемических препаратов для приема внутрь.

Почечная/печеночная недостаточность: флуоксетин подвергается метаболизму в печени и выводится почками и через желудочно-кишечный тракт. Пациентами с выраженными нарушениями функции печени рекомендуется назначать более низкие дозы флуоксетина, либо назначать препарат через день. При приеме флуоксетина в дозе 20 мг/сут на протяжении двух месяцев не было выявлено отличий концентрации флуоксетина и норфлуоксетина в плазме крови здоровых лиц, имеющих нормальную функцию почек, и пациентов с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 10 мл/мин), нуждающимися в гемодиализе.

Частота нежелательных побочных реакций (НПР): очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и < 1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%). Частота (НПР), о которых сообщалось в пострегистрационный период, указана как "неизвестно".

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - вазодилатация ("приливы"); нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия; редко - инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, повышение или снижение АД; неизвестно - желудочковые аритмии, нестабильная стенокардия, внезапная остановка сердца.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - сонливость, гипестезия; редко - инсульт, обморок; неизвестно - транзиторная ишемическая атака, судороги, в т.ч. рецидивирующие.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, нарушение цветовосприятия; нечасто - поражение органа зрения, в т.ч. поражение конъюнктивы, нарушение слезотечения; неизвестно - передняя неартериитная ишемическая невропатия зрительного нерва, окклюзия сосудов сетчатки, сужение полей зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах; редко - глухота (внезапное снижение или потеря слуха).

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; редко - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия; нечасто - рвота, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - миалгия.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.

Со стороны половой системы: нечасто - гематоспермия и кровотечение из полового члена; неизвестно - приапизм, длительная эрекция.

Общие расстройства: нечасто - боль в груди, утомляемость.

При применении флуоксетина как и в случаях применения препаратов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, отмечаются следующие нежелательные явления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (≥ 1% - ≤10%) - трепетание предсердий, приливы жара; нечасто (≥ 0.1% - ≤1%) - гипотензия; редко (≤ 0.1%) - васкулит, вазолидация.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (≥ 10%) - диарея, тошнота; часто (≥ 1% - ≤10%) - сухость во рту, диспепсия, рвота; нечасто (≥ 0.1% - ≤1%) - дисфагия, извращение вкуса; редко (≤ 0.1%) - боли по ходу пищевода.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко (≤ 0.1%) - идиосинкразический гепатит.

Со стороны иммунной системы: очень редко (≤ 0.1%) - анафилактические реакции, сывороточная болезнь.

Нарушения метаболизма и питания: часто (≥ 1% - ≤10%) - анорексия (включая потерю массы) тела.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто (≥ 0.1% - ≤1%) - мышечные подергивания.

Со стороны ЦНС: очень часто (≥ 10%) - головная боль; часто (≥ 1% - ≤10%) - нарушение внимания, головокружение, летаргия, сонливость (в том числе гиперсонливость, седация), тремор; нечасто (≥ 0.1% - ≤1%) - психомоторное возбуждение, гиперактивность, атаксия, нарушение координации, бруксизм, дискинезия, миоклонус; редко (≤ 0.1%) - букко-глоссальный синдром, судороги, серотониновый синдром.

Психические расстройства: очень часто (≥ 10%) - бессонница (включая раннее утреннее пробуждение, начальную и среднюю бессонницу); часто (≥ 1% - ≤ 10%) - необычные сновидения (в т.ч. кошмары), нервозность, напряженность, снижение либидо (включая отсутствие либидо), эйфория, расстройство сна; нечасто (≥ 0.1% - ≤1%) - деперсонализация, гипертимия, нарушение оргазма (включая аноргазмию), нарушения мышления; редко (≤ 0.1%) - маниакальные расстройства.

Со стороны кожных покровов: часто (≥ 1% - ≤10%) - гипергидроз, кожный зуд, полиморфная кожная сыпь, крапивница; нечасто (≥ 0.1% - ≤1%) - экхимоз, склонность к появлению синяков, алопеция, холодный пот; редко (≤ 0.1%) - ангионевротический отек, реакции фоточувствительности.

Со стороны органов чувств: часто (≥ 1% - ≤10%) - нечеткость зрения; нечасто (≥ 0.1% - ≤1%) - мидриаз.

Со стороны мочеполовой системы: часто (≥ 1% - ≤10%) - учащенной мочеиспускание (включая поллакиурию), нарушение эякуляции (в т.ч. отсутствие эякуляции, дисфункциональная эякуляция, ранняя эякуляция, задержка эякуляции, ретроградная эякуляция), эректильная дисфункция, гинекологические кровотечения (в т.ч. кровотечение из шейки матки, дисфункциональное маточное кровотечение, кровотечение из половых путей, менометроррагия, меноррагия, метроррагия, полименорея, кровотечение в постменопаузе, маточное кровотечение, вагинальное кровотечение); нечасто (≥ 0.1% - ≤1%) - дизурия; редко (≤ 0.1%) - сексуальная дисфункция, приапизм.

Постмаркетинговые сообщения

Со стороны эндокринной системы отмечались случаи недостаточности антидиуретического гормона.

Указанные побочные эффекты чаще возникают в начале терапии флуоксетином или при повышении дозы препарата.

Препарат для лечения эректильной дисфункции, ингибитор ФДЭ5. Силденафил является мощным селективным ингибитором циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) - специфической ФДЭ5. Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело у человека, но усиливает эффект NO посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ. Применение силденафила в рекомендованных дозах неэффективно при отсутствии сексуальной стимуляции.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5 значительно превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы.

Антидепрессант группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Обладает тимоаналептическим и стимулирующим действием.

Избирательно блокирует обратный нейрональный захват серотонина (5НТ) в синапсах нейронов центральной нервной системы. Ингибирование обратного захвата серотонина приводит к повышению концентрации этого нейромедиатора в синаптической щели, усиливает и пролонгирует его действие на постсинаптические рецепторные участки. Повышая серотонинергическую передачу, по механизму отрицательной мембранной связи флуоксетин ингибирует обмен нейромедиатора. При длительном применении флуоксетин угнетает активность 5-НТ1-рецепторов. Слабо влияет на обратный захват норадреналина и дофамина. Не оказывает прямого действия на серотониновые, м-холинергические, Н1-гистаминовые и альфа-адренорецепторы. В отличие от большинства антидепрессантов не вызывает снижения активности постсинаптических бета-адренорецепторов.

Эффективен при эндогенных депрессиях и обсессивно-компульсивных расстройствах. Оказывает анорексигенное действие, может вызывать потерю массы тела. Не вызывает ортостатической гипотензии, седативного эффекта, некардиотоксичен. Стойкий клинический эффект наступает через 1-2 недели лечения.

Фармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер.

Всасывание

После приема препарата внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40% (25-63%). In vitro силденафил в концентрации около 1.7 нг/мл (3.5 нМ) подавляет ФДЭ5 человека на 50%. После однократного приема силденафила в дозе 100 мг внутрь средняя C_max свободного силденафила в плазме крови составляет 18 нг/мл (38нМ) и достигается при приеме натощак в среднем в течение 60 мин (30-120 мин). При приеме в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается: C_max снижается в среднем на 29%, а T_max увеличивается на 60 мин, однако степень абсорбции достоверно не изменяется (AUC уменьшается на 11%).

Распределение

V_d силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л.

Связывание с белками плазмы силденафила и его основного циркулирующего N-дезметильного метаболита составляет около 96% и не зависит от общей концентрации силденафила. Менее 0.0002% дозы (в среднем 188 нг) обнаруживается в сперме через 90 мин после приема силденафила.

Метаболизм

Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени при участии изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит, который образуется в результате N-деметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. По селективности действия на ФДЭ метаболит сопоставим с силденафилом, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет примерно 50% активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови составляет примерно 40% от концентрации силденафила. N-дезметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму. Его T_1/2 составляет около 4 ч.

Выведение

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный T_1/2 - 3-5 ч. После приема внутрь, также как после в/в введения, силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, кишечником (около 80% пероральной дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13% пероральной дозы).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У здоровых пожилых людей (старше 65 лет) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила в плазме крови примерно на 40% выше, чем у молодых (18-45 лет). Возраст не оказывает клинически значимого влияния на частоту развития побочных эффектов.

При почечной недостаточности легкой (КК составляет 50-80 мл/мин) и средней (КК составляет 30-49 мл/мин) степени фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит примерно к двукратному увеличению значения AUC (100%) и С_max (88%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.

У пациентов с циррозом печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению значения AUC (84%) и С_max (47%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ (до 95% принятой дозы), применение с пищей незначительно тормозит всасывание флуоксетина. C_max в плазме крови достигаются через 6-8 ч. Биодоступность флуоксетина после приема внутрь составляет более 60%. Препарат хорошо накапливается в тканях, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, связывание с белками плазмы крови составляет более 90%. Метаболизируется в печени путем деметилирования до активного метаболита норфлуоксетина и ряда не идентифицированных метаболитов. Выводится почками в виде метаболитов (80%) и кишечником (15%), преимущественно в виде глюкуронидов. T_1/2 флуоксетина после достижения равновесной концентрации в плазме крови составляет около 4-6 суток. T_1/2 активного метаболита норфлуоксетина при однократном приеме и после достижения равновесной концентрации в плазме крови составляет от 4 до 16 суток. У больных с недостаточностью печени период полувыведения флуоксетина и норфлуоксетина удлиняется.

Перед началом любого лечения нарушения эрекции врач должен определить сердечно-сосудистый статус пациента, поскольку существует определенная степень риска, связанная с сексуальной активностью. Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна.

Силденафил обладает сосудорасширяющими свойствами, приводящими к незначительным транзиторным снижениям АД. Однако повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка (например, аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), или у пациентов с редким синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции давления крови со стороны вегетативной нервной системы.

В пострегистрационный период сообщалось о серьезных сердечно-сосудистых явлениях, включавших инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковые аритмии, цереброваскулярные кровотечения, транзиторную ишемическую атаку, повышение или снижение АД, которые находились во временной связи с применением силденафила. У большинства из этих пациентов существовали сердечно-сосудистые факторы риска. Сообщалось, что многие явления возникали во время или вскоре после полового акта, и только небольшое количество возникало вскоре после приема силденафила без сексуальной активности, поэтому невозможно определить, связаны ли эти явления непосредственно с этими или другими факторами.

Поскольку совместное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к симптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов, силденафил следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, начинать прием силденафила следует только после того, как будет достигнута стабилизация гемодинамики у этих пациентов. Следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы силденафила. Кроме того, врач должен проинфомировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Силденафил усиливает антиагрегантный эффект натрия нитропруссида (донатора оксида азота) на тромбоциты человека in vitro. Сведения о безопасности применения препарата у пациентов с внутренними кровотечениями или активной пептической язвой желудка отсутствуют, поэтому в таких случаях препарат следует применять с осторожностью.

У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются наследственные нарушения фосфодиэстераз сетчатки и, поскольку сведений о безопасности применения силденафила нет, препарат следует применять с осторожностью.

Врач должен проинформировать пациента о повышении риска развития передней ишемической оптической невропатии неартериального генеза, если ранее это состояние у него уже отмечалось. Были отмечены редкие случаи развития передней ишемической оптической невропатии неартериального генеза как причина ухудшения или потери зрения на фоне применения всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как экскавация (углубление) головки зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС, гиперлипидемия, курение. Причинно-следственной связи между приемом ингибиторов ФДЭ5 и передней ишемической оптической невропатией неартериального генеза не выявлено.

В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях с использованием всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, сообщалось о внезапном снижении или потере слуха у пациентов. Однако в большинстве случаев у этих пациентов имелись факторы риска развития данной патологии, и не было выявлено никакой корреляции между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным снижением или потерей слуха. Пациента следует предупредить о том, что в случае внезапного снижения или потери слуха необходимо прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку возможно снижение АД, развитие хроматопсии, затуманенного зрения, следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования и соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Требуется тщательное наблюдение за больными с суицидальными наклонностями, особенно в начале лечения. Наиболее высок риск суицида у больных, ранее принимавших другие антидепрессанты, и пациентов, у которых на фоне лечения флуоксетином отмечается чрезмерное утомление, гиперсомния или двигательное беспокойство. До наступления значительного улучшения в лечении такие больные должны находиться под наблюдением врача.

У детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) с депрессией, другими психическими нарушениями антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при назначении флуоксетина или любых др. антидепрессантов у детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) следует соотнести риск суицида и пользу от их применения. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у людей старше 65 лет несколько снижался. Любое депрессивное расстройство само по себе увеличивает риск суицида. Поэтому во время лечения антидепрессантами за всеми пациентами должно быть установлено наблюдение с целью раннего выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей.

На фоне проведения электросудорожной терапии возможно развитие продолжительных эпилептических припадков.

Интервал между окончанием терапии ингибиторами МАО и началом лечения флуоксетином должен составлять как минимум 14 дней; между окончанием лечения флуоксетином и началом терапии ингибиторами МАО - не менее 5 недель.

После отмены препарата его терапевтическая концентрация в сыворотке крови может сохраняться в течение нескольких недель.

У больных с сахарным диабетом возможно развитие гипогликемии во время терапии флуоксетином и гипергликемии после его отмены. В начале или после лечения флуоксетином может потребоваться корректировка доз инсулина и/или гипогликемических препаратов для приема внутрь.

При лечении больных с дефицитом массы тела следует учитывать анорексигенные эффекты (возможна прогрессирующая потеря массы тела).

Во время приема флуоксетина следует воздержаться от приема алкоголя, т.к. препарат усиливает действие алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием флуоксетина может негативно сказываться на выполнении работы, требующей высокой скорости психических и физических реакций (управление механическими

Метаболизм силденафила происходит, в основном, в печени под действием изоферментов цитохрома CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшать клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличивать клиренс силденафила. При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин) отмечено снижение клиренса силденафила. Циметидин (800 мг), являющийся неспецифическим ингибитором изофермента CYP3A4, при одновременном приеме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрации силденафила в плазме на 56%. Однократный прием силденафила в дозе 100 мг одновременно с эритромицином, специфическим ингибитором изофермента CYP3A4 (при приеме эритромицина 2 раза/сут по 500 мг в течение 5 дней), на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в крови, приводит к увеличению AUC силденафила на 182%.

При одновременном применении силденафила (однократно в дозе 100 мг) и саквинавира, являющегося как ингибитором ВИЧ-протеазы, так и ингибитором изофермента CYP3A4 (при приеме саквинавира 3 раза/сут в дозе 1200 мг), на фоне достижения C_ss саквинавира в крови, С_max силденафила в крови повышалась на 140%, a AUC увеличивалась на 210%. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетические параметры саквинавира. Более сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол или итраконазол, могут вызывать более выраженные изменения фармакокинетики силденафила.

При одновременном применении силденафила (однократно в дозе 100 мг) и ритонавира, являющегося ингибитором ВИЧ-протеазы и сильным ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 (при приеме ритонавира по 500 мг 2 раза/сут), на фоне достижения C_ss ритонавира в крови, С_max силденафила увеличивалась на 300% (в 4 раза), a AUC на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составляла приблизительно 200 нг/мл (при однократном применении одного силденафила - 5 нг/мл).

Если силденафил принимают в рекомендуемых дозах пациенты, одновременно получающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, С_max свободного силденафила не превышает 200 нМ, и препарат хорошо переносится.

Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.

Ингибиторы изофермента CYP2C9 (такие как толбутамид, варфарин), изофермента CYP2D6 (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция не оказывают влияния на фармакокинетические параметры силденафила.

Одновременный прием азитромицина (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияния на AUC, C_max, Т_max, константу скорости выведения и T_1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (ИК₅₀ >150 мкмоль). Маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.

Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов, как при длительном применении, так и при применении по острым показаниям. В связи с этим применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано.

При одновременном приеме альфа-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа на спине составляло 9/5 мм рт.ст. и 8/4 мм рт.ст. соответственно, а в положении стоя - 11/4 мм рт.ст. и 4/5 мм рт.ст. соответственно. Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока). У отдельных чувствительных пациентов, получающих альфа-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии.

Признаков значимого взаимодействия силденафила с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются изоферментом CYP2C9, не выявлено.

Силденафил в дозе 100 мг не оказывает влияния на фармакокинетические параметры ингибиторов ВИЧ-протеазы при их постоянной концентрации в крови, таких как саквинавир и ритонавир, одновременно являющихся субстратами изофермента CYP3A4.

Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливает гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при максимальном уровне этанола в крови в среднем 80 мг/дл.

У пациентов с артериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено. Применение силденафила в сочетании с антигипертензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом возможно значительное усиление угнетающего действия на ЦНС, а также повышение вероятности развития судорог.

При одновременном применении с ингибиторами МАО, фуразолидоном, прокарбазином, триптофаном возможно развитие серотонинового синдрома (спутанность сознания, гипоманиакальное состояние, двигательное беспокойство, ажитация, судороги, дизартрия, гипертонический криз, озноб, тремор, тошнота, рвота, диарея).

При одновременном применении флуоксетин угнетает метаболизм трициклических и тетрациклических антидепрессантов, тразодона, карбамазепина, диазепама, метопролола, терфенадина, фенитоина, что приводит к увеличению их концентрации в сыворотке крови, усилению их терапевтического и побочного действия.

При одновременном применении возможно угнетение биотрансформации препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP2D6.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами возможно усиление их действия.

Имеются сообщения об усилении эффектов варфарина при его одновременном применении с флуоксетином.

При одновременном применении с галоперидолом, флуфеназином, мапротилином, метоклопрамидом, перфеназином, перициазином, пимозидом, рисперидоном, сульпиридом, трифлуоперазином описаны случаи развития экстрапирамидных симптомов и дистонии; с декстрометорфаном - описан случай развития галлюцинаций; с дигоксином - случай повышения концентрации дигоксина в плазме крови.

При одновременном применении с солями лития возможно повышение или уменьшение концентрации лития в плазме крови.

При одновременном применении возможно увеличение концентрации имипрамина или дезипрамина в плазме крови в 2-10 раз (может сохраняться в течение 3 недель после отмены флуоксетина).

При одновременном применении с пропофолом описан случай, при котором наблюдались спонтанные движения; с фенилпропаноламином - описан случай, при котором наблюдались головокружение, уменьшение массы тела, гиперактивность.

При одновременном применении возможно усиление эффектов флекаинида, мексилетина, пропафенона, тиоридазина, зуклопентиксола.

Симптомы: при однократном приеме препарата в дозе до 800 мг нежелательные реакции были такими же, как и в случае более низких доз, но встречались чаще.

Лечение: в случае передозировки при необходимости следует проводить стандартные поддерживающие мероприятия. Лечение симптоматическое. Диализ не ускоряет клиренс, поскольку силденафил в значительной степени связывается с белками плазмы и не выводится почками.

Симптомы: психомоторное возбуждение, судорожные припадки, сонливость, нарушения сердечного ритма, тахикардия, тошнота, рвота.

Другие серьезные симптомы передозировки флуоксетина (как при изолированном приеме флуоксетина, так и при одновременном приеме с другими препаратами) включали кому, делирий, удлинение интервала QT и желудочковую тахиаритмию, в том числе мерцание – трепетание желудочков и остановку сердца, снижение артериального давления, обморок, манию, пирексию, ступор и состояние, подобное злокачественному нейролептическому синдрому

Лечение: специфические антагонисты к флуоксетину не найдены. Проводится симптоматическая терапия, промывание желудка с назначением активированного угля, при судорогах - диазепам, поддержание дыхания, сердечной деятельности, температуры тела.