Олумиант и Церневит

Лечение активного ревматоидного артрита умеренной или тяжелой степени у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами.

• дополнение к парентеральному питанию для профилактики гипо- и авитаминозов для взрослых и детей старше 11 лет.

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 4 мг 1 раз/сут.

Препарат предназначен только для в/в введения.

Рекомендуемая доза - 5 мл (1 флакон)/сут.

Церневит можно применять в течение всего периода парентерального питания. Продолжительность применения - в соответствии с назначением врача.

Правила приготовления и введения раствора

Используя шприц, во флакон вводят 5 мл воды для инъекций или 5% раствор декстрозы (глюкозы), или 0.9% раствор натрия хлорида. Осторожно перемешивают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор имеет желто-оранжевый цвет.

Полученный раствор медленно вводят в/в струйно (как минимум в течение 10 мин).

Раствор препарата может быть добавлен в двухкомпонентные (раствор глюкозы с электролитами и аминокислоты) или трехкомпонентные (раствор глюкозы с электролитами, аминокислоты, жировая эмульсия) растворы для парентерального питания, при условии совместимости.

Перед применением следует проверить целостность упаковки.

Необходимо соблюдение асептических условий.

Не хранить флакон с неиспользованными остатками препарата или с препаратом, цвет которого после растворения не соответствует описанию.

Повышенная чувствительность к барицитинибу; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

• детский возраст до 11 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата, особенно к витамину В₁.

Относительное противопоказание: одновременный прием препаратов леводопы.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - опоясывающий лишай, простой герпес, гастроэнтерит, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитоз >600×10⁹ клеток/л; нечасто - нейтропения <1×10⁹ клеток/л.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия; нечасто - гипертриглицеридемия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне.

Прочие: часто - повышение активности АЛТ, АСТ; нечасто - увеличение массы тела, повышение концентрации КФК.

Аллергические реакции: поскольку препарат содержит витамин В₁, редко (> 1/10 000 - < 1/1000) развиваются анафилактические реакции у больных с аллергией замедленного типа.

Пациент должен сообщать врачу о любых возникающих побочных эффектах.

Церневит - это сбалансированная смесь водорастворимых и жирорастворимых витаминов. Обеспечивает полноценное снабжение организма витаминами при проведении парентерального питания.

Фармакодинамические свойства определяются свойствами входящих в состав препарата витаминов.

Витамин А участвует в процессах роста и дифференциации клеток, а также в физиологических механизмах зрения.

Витамин D₃ регулирует процессы обмена кальция и фосфора в костях и почках.

Витамин Е - антиоксидант, препятствует образованию токсических продуктов окисления, защищает клеточные компоненты.

Витамин В₁ (тиамин) взаимодействует с АТФ с образованием кофермента, участвующего в метаболизме углеводов.

Витамин В₂ (рибофлавин) в качестве кофермента принимает участие в энергетическом обмене клетки, тканевом дыхании и метаболизме макроэлементов.

Витамин B₃ (РР) как компонент НАД и НАДФ коферментов участвует в окислительно-восстановительных процессах, необходимых для обмена макроэлементов и тканевого дыхания.

Витамин В₅ (пантотеновая кислота) - предшественник кофермента А, связанный с окислительным метаболизмом углеводов, глюконеогенезом, синтезом жирных кислот, стеролов, стероидных гормонов и порфиринов.

Витамин В₆ (пиридоксин) в качестве кофермента участвует в обмене белков, углеводов и жиров.

Витамин В₁₂ (цианокобаламин) - экзогенного происхождения, необходим для синтеза нуклеопротеинов и миелина, размножения клеток, нормального роста и поддержания нормального эритропоэза.

Витамин С (аскорбиновая кислота) - антиоксидант, необходим для образования и поддержания межклеточной субстанции и коллагена, биосинтеза катехоламина, синтеза карнитина и стероидов, метаболизма фолиевой кислоты и тирозина.

Фолиевая кислота - экзогенного происхождения, необходима для синтеза нуклеопротеинов и поддержания нормального эритропоэза.

Биотин связан, как минимум, с четырьмя ферментами, участвует в энергетическом метаболизме (включая глюконеогенез).

После приема внутрь барицитиниб быстро всасывается, время достижения C_max составляет приблизительно 1 ч (диапазон 0.5-3 ч), абсолютная биодоступность составляет около 79% (CV = 3.94%). Фармакокинетика барицитиниба является линейной по времени.

Средний V_d после в/в введения составляет 76 л, что свидетельствует о распределении барицитиниба в тканях. Приблизительно 50% барицитиниба связывается с белками плазмы.

Метаболизм барицитиниба опосредован изоферментом CYP3A4, при этом биотрансформации подвергается менее 10% дозы. В плазме крови метаболиты барицитиниба не обнаруживаются. В условиях in vitro барицитиниб является субстратом для изофермента CYP3A4, транспортера органических анионов 3 (ОАТ3), Р-гликопротеина (Pgp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и белков множественной резистентности и выведения токсинов 2-К (МАТЕ 2-К). Барицитиниб может быть ингибитором транспортеров органических катионов (ОСТ) 1.

Выведение почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции через ОАТ3, Pgp, BCRP и МАТЕ2-К является основным механизмом клиренса барицитиниба. Приблизительно 75% вводимой дозы выводится почками, около 20% - через кишечник. У пациентов с ревматоидным артритом средний клиренс и Т_1/2 составляли 9.42 л/ч (CV= 34.3%) и 12.5 ч (CV= 27.4%) соответственно. С_max и AUC барицитиниба в устойчивом состоянии фармакокинетики у пациентов с ревматоидным артритом были соответственно в 1.4 и 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Функция почек значительно влияет на экспозицию барицитиниба. Среднее соотношение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек составляют 1.41 (90% ДИ: 1.15-1.74) и 2.22 (90% ДИ: 1.81-2.73) соответственно. Среднее соотношение С_max у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек составляют 1.16 (90% ДИ: 0.92-1.45) и 1.46 (90% ДИ: 1.17-1.83) соответственно.

У пациентов, получающих Церневит, концентрации витаминов A, D, Е в плазме восстанавливаются и поддерживаются на нормальном уровне на протяжении периода длительного парентерального питания.

Фармакокинетические свойства определяются свойствами входящих в состав препарата витаминов:

• витамин А - нормальный уровень в сыворотке 80-300 МЕ/мл, связан с белком, выводится главным образом почками и с желчью;
• витамин D - активируется в печени и почках путем гидроксилирования, связан с белком, выводится главным образом почками и с желчью;
• витамин Е — попадает в кровь с липопротеинами, преобразуется в лактон в печени, выводится преимущественно почками;
• витамин В₁ (тиамин) - 90% концентрируется в эритроцитах, в плазме преимущественно связывается с альбумином, выводится главным образом почками;
• витамин В₂ (рибофлавин) - в плазме связывается с белками, уровень витамина в плазме может сильно варьировать, выводится преимущественно почками в несвязанном виде или в виде метаболитов;
• витамин В₃ (РР) - в плазме существует в форме кислоты и амида, выводится почками в несвязанном виде или в виде метаболитов;
• витамин В₅ (пантотеновая кислота) - существует в несвязанной форме или в форме витамина А в плазме и эритроцитах, выводится почками;
• витамин В₆ (пиридоксин) — метаболизируется в печени и выводится почками;
• витамин В₁₂ (цианокобаламин) - нормальный уровень в сыворотке 200-900 пг/мл, связывается с белками, накапливается в печени, обнаруживается в молоке, 50-90% выводится почками;
• витамин С (аскорбиновая кислота) - при нормальных концентрациях (8-14 мг/л) полностью всасывается в почках, избыток выводится почками;
• фолиевая кислота - нормальные концентрации в плазме 0.005-0.015 мкг/мл, распределяется во все ткани, метаболизируется и накапливается в печени, при высоких уровнях превалирует максимальная почечная реабсорбция, выводится почками;
• биотин - в плазме существует в свободной форме или форме, связанной с белками, выводится почками преимущественно в неизмененном виде.

Применение барицитиниба во время беременности противопоказано.

Не следует применять барицитиниб в период грудного вскармливания.

Поскольку данные клинических исследований по применению препарата Церневит у беременных женщин отсутствуют, препарат не следует назначать при беременности.

Применение препарата в период лактации не рекомендуется, поскольку витамины выделяются с грудным молоком.

С осторожностью следует назначать барицитиниб при почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин); печеночной недостаточности тяжелой степени; активных, хронических или рецидивирующих инфекциях (включая туберкулез); активной форме вирусного гепатита В и С; снижении числа нейтрофилов (<1×10⁹/л), снижение числа лейкоцитов (<0.5×10⁹/л), снижение гемоглобина (<8 г/дл); в комбинации с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами янус-киназы; в комбинации с мощными иммунодепрессантами (например, азатиоприном, такролимусом, циклоспорином); одновременном применении живых вакцин; пациентам с факторами риска ТГВ/ТЭЛА; пациентам в возрасте старше 75 лет.

У пациентов с активными, хроническими или рецидивирующими инфекциями до начала терапии рекомендуется тщательно оценивать соотношение польза/риск применения барицитиниба.

Перед началом применения барицитиниба пациенты должны пройти скрининг на туберкулез. Барицитиниб не рекомендуется применять у пациентов с активной формой туберкулеза. У пациентов с латентной формой туберкулеза, которые ранее не получали лечение, перед началом терапии барицитинибом необходимо рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии.

Не рекомендуется начинать терапию или следует временно прекратить применение барицитиниба в случае снижения числа нейтрофилов <1×10⁹/л, снижения числа лейкоцитов <0.5×10⁹/л или снижения гемоглобина <8 г/дл.

У пожилых пациентов с ревматоидным артритом увеличивается риск развития лимфоцитоза. Есть данные о редких случаях развития лимфопролиферативных заболеваний.

В случае развития у пациента опоясывающего герпеса применение барицитиниба следует временно прекратить до разрешения заболевания.

Перед началом терапии барицитинибом следует проводить скрининг пациентов для выявления вирусного гепатита. При выявлении ДНК вируса гепатита В пациента следует направить к гепатологу, чтобы определить возможность продолжения или прекращения терапии.

Не рекомендуется использование живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед применением барицитиниба. При рассмотрении вопроса о проведении вакцинации против ветряной оспы перед началом применения барицитиниба следует придерживаться международных рекомендаций по проведению вакцинации у пациентов с ревматоидным артритом.

Приблизительно через 12 недель после начала применения барицитиниба следует оценивать липидный профиль, после чего лечение пациентов следует проводить в соответствии с международными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гиперлипидемией.

В случае выявления повышения активности АЛТ или ACT во время обследования пациентов и подозрения на лекарственное поражение печени применение барицитиниба следует временно прекратить до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.

У пациентов с ревматоидным артритом повышается риск возникновения злокачественных новообразований, включая риск лимфомы. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может увеличить риск возникновения злокачественных новообразований, включая риск лимфомы.

При выявлении клинических признаков ТГВ/ТЭЛА применение барицитиниба следует временно прекратить, немедленно оценить состояние пациента и провести соответствующее лечение.

Из-за наличия гликохолевой кислоты в качестве вспомогательного вещества, при повторных и длительных введениях препарата у пациентов с желтухой или выраженным холестазом (изменение показателей лабораторных функциональных тестов печени) необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Дефицит одного или более витаминов следует корректировать с помощью введения препарата недостающего витамина.

Церневит не содержит витамин К, который при необходимости можно вводить отдельно.

После разведения препарат стабилен при температуре не выше 25°С в течение 24 ч, но препарат рекомендуется применять сразу после разведения либо хранить не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку Церневит предназначен для пациентов, получающих парентеральное питание и находящихся в тяжелом и среднетяжелом состоянии, способность управлять автомобилем и работать с механизмами не оценивалась.

При применении барицитиниба в комбинации с мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, такролимус или циклоспорин, невозможно исключить риск аддитивной иммуносупрессии.

Применение пробенецида приводило к приблизительно двукратному увеличению AUC_(0-∞) без изменения Т_max или С_max барицитиниба. Следовательно, у пациентов, которые принимают ингибиторы ОАТ3 с сильной ингибирующей активностью, такие как пробенецид, рекомендуемая доза барицитиниба составляет 2 мг 1 раз/сут.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лефлуномида или терифлуномида и барицитиниба.

Из-за наличия в составе препарата пиридоксина (витамина В₆), совместное применение с препаратами леводопы противопоказано по причине ускорения метаболизма леводопы при участии пиридоксин-зависимого фермента. Для предотвращения данного взаимодействия можно использовать ингибитор допа-декарбоксилазы - карбидопу.

Из-за наличия в составе препарата фолиевой кислоты, следует соблюдать осторожность при совместном применении с противоэпилептическими средствами, содержащими фенобарбитал, фенитоин или примидон. Необходимо клиническое наблюдение и, при возможности, контроль содержания противоэпилептических препаратов в плазме крови, коррекция режима дозирования противоэпилептического препарата в течение и после прекращения применения фолиевой кислоты.

Следует проверять совместимость при приготовлении с другими растворами для инфузий, особенно если Церневит добавляют к бинарным парентеральным смесям, содержащим глюкозу, электролиты и растворы аминокислот или к смесям, содержащим глюкозу, электролиты, растворы аминокислот и липиды.

Пациент должен сообщить врачу о любых лекарственных препаратах, которые применялись ранее.

Передозировка преимущественно обусловливается избыточными дозами витамина А.

Симптомы: при острой передозировке витамина А (дозы, превышающие 150 000 ME) - желудочно-кишечные расстройства, головная боль, увеличение внутричерепного давления, отек диска зрительного нерва, психические нарушения, возбудимость, иногда конвульсии, отсроченная генерализованная десквамация эпителия; при хронической передозировке витамина А - увеличение внутричерепного давления, кортикальный гиперостоз и преждевременное заращение эпифизарной пластинки, что обычно выражается в возникновении чувствительных или болезненных подкожных отеков на пальцах верхних и нижних конечностей. При рентгенографическом исследовании на локтевых, малоберцовых, ключичных и реберных костях заметны диафизарные периостальные утолщения.

Лечение: прекратить применение препарата, снизить применение кальция, усилить диурез и проводить адекватную регидратацию организма.