Олумиант и Пентоксифиллин

Лечение активного ревматоидного артрита умеренной или тяжелой степени у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами.

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 4 мг 1 раз/сут.

Таблетки принимают внутрь, не разжевывая, регулярно, в одно и то же время, желательно во время или после еды, запивая достаточным количеством воды.

Препарат принимают начиная с 200 мг (2 таб.) 3 раза/сут в течение первой недели. При резкой артериальной гипотензии и симптомах раздражения со стороны ЖКТ или ЦНС начальную дозу уменьшают до 100 мг (1 таб.) 3 раза/сут.

При курсовом лечении назначают по 100 мг (1 таб.) 3 раза/сут. Максимальная суточная доза 1200 мг/сут.

Пациентам с низким АД, а также лицам, находящимся в группе риска ввиду возможного резкого снижения АД (пациенты с тяжелой формой ИБС или с гемодинамически значимыми стенозами сосудов головного мозга) лечение препаратом Пентоксифиллин Зентива следует начинать с малых доз с последующим постепенным увеличением суточной дозы.

Окклюзионная болезнь периферических артерий II стадии (перемежающаяся хромота): суточная доза для данной категории пациентов составляет 1200 мг/сут, предпочтительно в виде таблеток с замедленным высвобождением по 400 мг 3 раза/сут или по 600 мг 2 раза/сут.

Пациенты с нарушением функции печени

При применении препарата Пентоксифиллин Санофи у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести следует соблюдать осторожность, возможное уменьшение дозы необходимо проводить с учетом индивидуальной переносимости препарата.

Пациенты с нарушением функции почек

При применении препарата Пентоксифиллин Санофи у пациентов с показателем КК ниже 30 мл/мин следует соблюдать осторожность. Доза препарата Пентоксифиллин Санофи может быть уменьшена на 50-70%.

Дети и подростки

Применение препарата Пентоксифиллин Санофи у пациентов в возрасте до 18 лет противопоказано. Безопасность и эффективность применения препарата Пентоксифиллин Санофи у этой возрастной группы не установлена.

Повышенная чувствительность к барицитинибу; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

• повышенная чувствительность к пентоксифиллину, другим метилксантинам или к любому вспомогательному веществу препарата;
• массивные кровотечения (риск усиления кровотечения);
• обширные кровоизлияния в сетчатую оболочку глаза (риск усиления кровотечения);
• кровоизлияние в мозг;
• острый инфаркт миокарда;
• возраст до 18 лет;
• беременность (недостаточно данных);
• период грудного вскармливания (недостаточно данных);
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

• тяжелые нарушения ритма сердца (риск ухудшения аритмии);
• артериальная гипотензия (риск дальнейшего снижения АД);
• хроническая сердечная недостаточность;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• нарушения функции почек (КК ниже 30 мл/мин) (риск кумуляции и повышенный риск развития побочных эффектов);
• тяжелые нарушения функции печени (риск кумуляции и повышенный риск побочных эффектов);
• недавно перенесенные оперативные вмешательства;
• повышенный риск развития кровотечений (например, при нарушениях в системе свертывания крови (риск развития более тяжелых кровотечений);
• одновременное применение с антикоагулянтами (в т.ч. непрямыми антикоагулянтами [антагонистами витамина К]);
• одновременное применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов (клопидогрел, эптифибатид, тирофибан, эпопростенол, илопрост, абциксимаб, анагрелид, НПВП [кроме селективных ингибиторов ЦОГ-2], ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол);
• одновременное применение с гипогликемическими средствами (инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь);
• одновременное применение с ципрофлоксацином;
• одновременное применение с теофиллином.
  

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - опоясывающий лишай, простой герпес, гастроэнтерит, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитоз >600×10⁹ клеток/л; нечасто - нейтропения <1×10⁹ клеток/л.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия; нечасто - гипертриглицеридемия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне.

Прочие: часто - повышение активности АЛТ, АСТ; нечасто - увеличение массы тела, повышение концентрации КФК.

При применении препарата Пентоксифиллин Санофи возможно появление указанных ниже побочных эффектов, которые разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA. Для указания частоты встречаемости побочных эффектов была использована классификация ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости побочного эффекта не представляется возможным).

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - головная боль, головокружение, судороги, асептический менингит.

Со стороны психики: частота неизвестна - ажитация, нарушения сна, тревожность.

Со стороны сердца: частота неизвестна - тахикардия, аритмия, стенокардия, снижение АД.

Со стороны сосудов: частота неизвестна - "приливы" крови к кожным покровам, кровотечения (в т.ч. кровотечения из сосудов кожи, слизистых оболочек, желудочно-кишечные кровотечения, носовые кровотечения).

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - зуд, эритема (покраснение кожи), крапивница, отеки, повышенная ломкость ногтей.

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна - анорексия, атония кишечника, дискомфорт в эпигастральной области, вздутие живота (ощущение переполнения желудка), рвота, диарея, сухость во рту, запор, гиперсаливация (повышенное слюноотделение).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - внутрипеченочный холестаз, повышение активности АЛТ и ACT, ЩФ.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нарушение зрения, скотома.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, панцитопения, гипофибриногенемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические/анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, анафилактический шок, бронхоспазм.

Средство, улучшающее микроциркуляцию, ангиопротектор, производное диметилксантина. Пентоксифиллин уменьшает вязкость крови, вызывает дезагрегацию тромбоцитов, повышает эластичность эритроцитов (за счет воздействия на патологически измененную деформируемость эритроцитов), улучшает микроциркуляцию и увеличивает концентрацию кислорода в тканях. Повышает концентрацию цАМФ в тромбоцитах и АТФ в эритроцитах с одновременным насыщением энергетического потенциала, что в свою очередь приводит к вазодилатации, снижению ОПСС, возрастанию ударного объема крови и минутного объема крови без значительного изменения ЧСС.

Расширяя коронарные артерии, увеличивает доставку кислорода к миокарду, расширяя сосуды легких, улучшает оксигенацию крови. Повышает тонус дыхательной мускулатуры (межреберных мышц и диафрагмы).

В/в введение, наряду с указанным выше действием, приводит к усилению коллатерального кровообращения, увеличению объема протекающей крови через единицу сечения.

Повышает концентрацию АТФ в головном мозге, благоприятно влияет на биоэлектрическую деятельность ЦНС. Улучшает микроциркуляцию в зонах нарушенного кровоснабжения.

При окклюзионном поражении периферических артерий (перемежающейся хромоте) приводит к удлинению дистанции ходьбы, устранению ночных судорог икроножных мышц и болей в покое.

После приема внутрь барицитиниб быстро всасывается, время достижения C_max составляет приблизительно 1 ч (диапазон 0.5-3 ч), абсолютная биодоступность составляет около 79% (CV = 3.94%). Фармакокинетика барицитиниба является линейной по времени.

Средний V_d после в/в введения составляет 76 л, что свидетельствует о распределении барицитиниба в тканях. Приблизительно 50% барицитиниба связывается с белками плазмы.

Метаболизм барицитиниба опосредован изоферментом CYP3A4, при этом биотрансформации подвергается менее 10% дозы. В плазме крови метаболиты барицитиниба не обнаруживаются. В условиях in vitro барицитиниб является субстратом для изофермента CYP3A4, транспортера органических анионов 3 (ОАТ3), Р-гликопротеина (Pgp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и белков множественной резистентности и выведения токсинов 2-К (МАТЕ 2-К). Барицитиниб может быть ингибитором транспортеров органических катионов (ОСТ) 1.

Выведение почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции через ОАТ3, Pgp, BCRP и МАТЕ2-К является основным механизмом клиренса барицитиниба. Приблизительно 75% вводимой дозы выводится почками, около 20% - через кишечник. У пациентов с ревматоидным артритом средний клиренс и Т_1/2 составляли 9.42 л/ч (CV= 34.3%) и 12.5 ч (CV= 27.4%) соответственно. С_max и AUC барицитиниба в устойчивом состоянии фармакокинетики у пациентов с ревматоидным артритом были соответственно в 1.4 и 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Функция почек значительно влияет на экспозицию барицитиниба. Среднее соотношение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек составляют 1.41 (90% ДИ: 1.15-1.74) и 2.22 (90% ДИ: 1.81-2.73) соответственно. Среднее соотношение С_max у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек составляют 1.16 (90% ДИ: 0.92-1.45) и 1.46 (90% ДИ: 1.17-1.83) соответственно.

Всасывание

После приема внутрь пентоксифиллин почти полностью всасывается. Пентоксифиллин подвергается эффекту "первичного прохождения" через печень. Абсолютная биодоступность исходной субстанции составляет 19±13%.

Пролонгированное высвобождение пентоксифиллина позволяет поддерживать его постоянную (беспиковую) концентрацию в крови, что обеспечивает лучшую переносимость препарата в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением.

Метаболизм и выведение

Концентрация основного активного метаболита 1-(5-гидроксигексил)-3,7-диметилксантина (метаболит I) в плазме крови в 2 раза превышает концентрацию исходного пентоксифиллина. Метаболит I находится с пентоксифиллином в обратимом биохимическом редокс-равновесии. Поэтому пентоксифиллин и метаболит I рассматриваются вместе как активная единица. Вследствие этого доступность активной субстанции значительно больше.

T_1/2 пентоксифиллина после перорального введения составляет 1.6 ч.
Пентоксифиллин полностью метаболизируется и более чем 90% выводится почками в форме неконъюгированных водорастворимых метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с нарушениями функции почек выведение метаболитов замедляется.

У пациентов с нарушениями функции печени T_1/2 пентоксифиллина удлиняется и абсолютная биодоступность увеличивается.

Применение барицитиниба во время беременности противопоказано.

Не следует применять барицитиниб в период грудного вскармливания.

Применение препарата Пентоксифиллин Санофи при беременности противопоказано.

Применение препарата Пентоксифиллин Санофи в период грудного вскармливания противопоказано, поскольку активное вещество выделяется с грудным молоком. При необходимости приема препарата следует воздержаться от грудного вскармливания.

С осторожностью следует назначать барицитиниб при почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин); печеночной недостаточности тяжелой степени; активных, хронических или рецидивирующих инфекциях (включая туберкулез); активной форме вирусного гепатита В и С; снижении числа нейтрофилов (<1×10⁹/л), снижение числа лейкоцитов (<0.5×10⁹/л), снижение гемоглобина (<8 г/дл); в комбинации с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами янус-киназы; в комбинации с мощными иммунодепрессантами (например, азатиоприном, такролимусом, циклоспорином); одновременном применении живых вакцин; пациентам с факторами риска ТГВ/ТЭЛА; пациентам в возрасте старше 75 лет.

У пациентов с активными, хроническими или рецидивирующими инфекциями до начала терапии рекомендуется тщательно оценивать соотношение польза/риск применения барицитиниба.

Перед началом применения барицитиниба пациенты должны пройти скрининг на туберкулез. Барицитиниб не рекомендуется применять у пациентов с активной формой туберкулеза. У пациентов с латентной формой туберкулеза, которые ранее не получали лечение, перед началом терапии барицитинибом необходимо рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии.

Не рекомендуется начинать терапию или следует временно прекратить применение барицитиниба в случае снижения числа нейтрофилов <1×10⁹/л, снижения числа лейкоцитов <0.5×10⁹/л или снижения гемоглобина <8 г/дл.

У пожилых пациентов с ревматоидным артритом увеличивается риск развития лимфоцитоза. Есть данные о редких случаях развития лимфопролиферативных заболеваний.

В случае развития у пациента опоясывающего герпеса применение барицитиниба следует временно прекратить до разрешения заболевания.

Перед началом терапии барицитинибом следует проводить скрининг пациентов для выявления вирусного гепатита. При выявлении ДНК вируса гепатита В пациента следует направить к гепатологу, чтобы определить возможность продолжения или прекращения терапии.

Не рекомендуется использование живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед применением барицитиниба. При рассмотрении вопроса о проведении вакцинации против ветряной оспы перед началом применения барицитиниба следует придерживаться международных рекомендаций по проведению вакцинации у пациентов с ревматоидным артритом.

Приблизительно через 12 недель после начала применения барицитиниба следует оценивать липидный профиль, после чего лечение пациентов следует проводить в соответствии с международными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гиперлипидемией.

В случае выявления повышения активности АЛТ или ACT во время обследования пациентов и подозрения на лекарственное поражение печени применение барицитиниба следует временно прекратить до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.

У пациентов с ревматоидным артритом повышается риск возникновения злокачественных новообразований, включая риск лимфомы. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может увеличить риск возникновения злокачественных новообразований, включая риск лимфомы.

При выявлении клинических признаков ТГВ/ТЭЛА применение барицитиниба следует временно прекратить, немедленно оценить состояние пациента и провести соответствующее лечение.

Лечение следует проводить под контролем АД.

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства, прием препарата Пентоксифиллин Санофи в высоких дозах может вызвать гипогликемию (требуется коррекция дозы).

При назначении препарата Пентоксифиллин Санофи одновременно с антикоагулянтами необходимо тщательно следить за показателями свертывающей системы крови.

У пациентов, перенесших недавно оперативное вмешательство, необходим систематический контроль концентрации гемоглобина и гематокрита.

Пациентам с низким и нестабильным АД необходимо подбирать дозу препарата Пентоксифиллин Санофи индивидуально.

У пациентов пожилого возраста может потребоваться уменьшение дозы (повышение биодоступности и снижение скорости выведения).

При применении препарата Пентоксифиллин Санофи у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести следует соблюдать осторожность. Учитывая риск кумуляции препарата и повышенный риск развития побочных эффектов, уменьшение дозы необходимо проводить с учетом индивидуальной переносимости.

Пациенты с выраженными нарушениями функции почек (КК ниже 30 мл/мин) при приеме препарата Пентоксифиллин Санофи нуждаются в тщательном врачебном наблюдении.

В случае если в период применения препарата у пациентов возникают кровоизлияния в сетчатую оболочку глаза, препарат немедленно отменяют.

Курение может снижать терапевтическую эффективность препарата Пентоксифиллин Санофи.

Препарат Пентоксифиллин Санофи содержит лактозу и сахарозу, поэтому пациентам с непереносимостью фруктозы, лактозы, дефицитом лактазы, сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией прием препарата противопоказан.

Использование в педиатрии

Применение препарата Пентоксифиллин Санофи у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано. Безопасность и эффективность применения препарата Пентоксифиллин Санофи у этой возрастной группы не установлена.

При применении барицитиниба в комбинации с мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, такролимус или циклоспорин, невозможно исключить риск аддитивной иммуносупрессии.

Применение пробенецида приводило к приблизительно двукратному увеличению AUC_(0-∞) без изменения Т_max или С_max барицитиниба. Следовательно, у пациентов, которые принимают ингибиторы ОАТ3 с сильной ингибирующей активностью, такие как пробенецид, рекомендуемая доза барицитиниба составляет 2 мг 1 раз/сут.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лефлуномида или терифлуномида и барицитиниба.

С гипотензивными средствами

Пентоксифиллин повышает риск развития артериальной гипотензии при одновременном применении с гипотензивными средствами (например, ингибиторы АПФ) или другими лекарственными средствами, обладающими потенциальным антигипертензивным эффектом (например, нитраты).

С лекарственными средствами, влияющими на свертывающую систему крови

Пентоксифиллин может усиливать действие лекарственных средств, влияющих на свертывающую систему крови (прямые и непрямые антикоагулянты, тромболитики, антибиотики такие как цефалоспорины).

При совместном применении пентоксифиллина и непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К) в постмаркетинговых исследованиях отмечались случаи усиления антикоагулянтного действия (риск развития кровотечений). Поэтому в начале приема пентоксифиллина или изменении его дозы рекомендуется контролировать степень выраженности антикоагулянтного действия у пациентов, принимающих данную комбинацию препаратов, например, проводить регулярный контроль МНО.

С циметидином

Циметидин повышает концентрацию пентоксифиллина и активного метаболита I в плазме крови (риск возникновения побочных эффектов).

С другими ксантинами

Совместное назначение с другими ксантинами может приводить к чрезмерному нервному возбуждению.

С гипогликемическими средствами (инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь)

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться при одновременном применении пентоксифиллина (повышенный риск развития гипогликемии). Необходим строгий контроль состояния таких пациентов, включая регулярный гликемический контроль.

С теофиллином

У некоторых пациентов при одновременном применении пентоксифиллина и теофиллина отмечается увеличение концентрации теофиллина. В дальнейшем это может приводить к увеличению или усилению побочных действий, связанных с теофиллином.

С ципрофлоксацином

У некоторых пациентов при одновременном применении пентоксифиллина и ципрофлоксацина отмечается увеличение концентрации пентоксифиллина в плазме крови. В дальнейшем это может приводить к увеличению или усилению побочных действий, связанных с применением данной комбинации.

С ингибиторами агрегации тромбоцитов

При одновременном применении пентоксифиллина с ингибиторами агрегации тромбоцитов (клопидогрел, эптифибатид, тирофибан, эпопростенол, илопрост, абциксимаб, анагрелид, НПВП [кроме селективных ингибиторов ЦОГ-2], ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол) возможно развитие потенциального аддитивного действия, увеличивающего риск развития кровотечения. Поэтому из-за риска развития кровотечения следует с осторожностью применять пентоксифиллин одновременно с вышеперечисленными ингибиторами агрегации тромбоцитов.

Клиническая картина: головокружение, позывы на рвоту, падение АД, тахикардия, покраснение кожных покровов, потеря сознания, повышение температуры тела (озноб), ажитация, арефлексия, тонико-клонические судороги, рвота "кофейной гущей", аритмии.

Лечение передозировки симптоматическое. Особое внимание должно быть направлено на поддержание АД и функции дыхания. Судорожные припадки снимаются введением диазепама.

Срочные мероприятия при возникновении тяжелых анафилактических реакций (шока):

• при появлении первых признаков (потливость, тошнота, цианоз) немедленно прекратить прием препарата;
• помимо других необходимых мероприятий обеспечивают более низкое положение головы и верхней части туловища и обеспечивают свободу для дыхания;
• срочные медицинские мероприятия: вводят в/в эпинефрин (адреналин). При необходимости введение эпинефрина можно повторить.