Омез и Себиво

Взрослые

• изжога и другие симптомы, ассоциированные с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ);
• неэрозивная и эрозивная (рефлюкс-эзофагит) формы ГЭРБ;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в т.ч. профилактика рецидивов);
• эрадикация Helicobacter pylori у инфицированных пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (в составе комбинированной терапии);
• профилактика и лечение повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловленных приемом НПВП (НПВП-гастропатия) - диспепсия, эрозии слизистой оболочки, пептическая язва;
• гиперсекреторные состояния (синдром Золлингера-Эллисона, стрессовые язвы ЖКТ, полиэндокринный аденоматоз, системный мастоцитоз).

Дети

• терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей в возрасте старше 2 лет, с массой тела более 20 кг;
• терапия язвы двенадцатиперстной кишки, вызванной Helicobacter pylori, у детей в возрасте старше 4 лет, с массой тела более 20 кг.

Безопасность и эффективность при других показаниях у пациентов детского возраста не установлена.

Препарат принимают внутрь. Содержимое пакетика высыпать в чашку, добавить 1-2 столовые ложки воды (не следует использовать другие жидкости или пищевые продукты), тщательно размешать до получения однородной суспензии и сразу выпить. По необходимости можно запить небольшим количеством воды.

Для обеспечения нижеприведенных режимов дозирования возможен прием препарата в другой зарегистрированной дозировке (Омез , капсулы 10 мг, 20 мг и 40 мг; Омез Инста, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, 20 мг; Омез , лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг).

Взрослые

При изжоге и других симптомах, ассоциированных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), для быстрого купирования симптомов достаточно однократного приема 20 мг препарата.

При неэрозивной и эрозивной (рефлюкс-эзофагит) формах ГЭРБ в зависимости от степени тяжести эзофагита - от 20 мг до 80 мг в сутки. Суточная доза может быть разделена на 2-3 приема.

Длительность основного курса составляет 4-8 недель. После заживления эрозии показано поддерживающее лечение на протяжении 26-52 недель, при тяжелом эзофагите - пожизненно. Для профилактики обострения рефлюкс-эзофагита - 20 мг/сут.

При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в т.ч. профилактика рецидивов) назначают по 20 мг 1 раз/сут. Пациентам, устойчивым к лечению другими противоязвенными препаратами - 40 мг/сут. Курс лечения при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки - 2 недели, при необходимости - до 4 недель, при язвенной болезни желудка - 4-8 недель.

Для эрадикации Helicobacter pylori у инфицированных пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, а также другими заболеваниями, при которых требуется проведение эрадикации (в составе комбинированной терапии) по рекомендациям рабочей группы "Маастрихт-4" Омез Инста может быть включен в следующие схемы лечения:

• первая линия (стандартная тройная схема): Омез Инста 20 мг 2 раза/сут + кларитромицин 500 мг 2 раза/сут + амоксициллин 1000 мг 2 раза/сут. Для повышения эффективности терапии возможно назначение Омез Инста 40 мг (2 пакетика по 20 мг) 2 раза/сут (удвоение стандартной дозы) и увеличение длительности курса с 7 до 10-14 дней;
• вторая линия (четырехкомпонентная): применяется при неэффективности стандартной тройной терапии либо при непереносимости антибиотиков группы пенициллина. Висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза/сут) в комбинации с Омез Инста (20 мг 2 раза/сут), тетрациклином (500 мг 4 раза/сут), метронидазолом (по 500 мг 4 раза/сут) в течение 10 дней;
• третья линия и другие альтернативные варианты терапии назначаются на основании исследования индивидуальной чувствительности Helicobacter pylori к антибиотикам.

Для профилактики и лечения повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловленных приемом НПВП (НПВП-гастропатия), таких как диспепсия, эрозии слизистой оболочки, пептическая язва, с целью профилактики назначают Омез Инста в дозе 20 мг ежедневно перед завтраком в течение всего курса лечения НПВП; с целью лечения - в дозе 20 мг 2 раза или однократно 40 мг (2 пакетика по 20 мг) в сутки в течение 4-8 недель.

При гиперсекреторных состояниях (синдром Золлингера-Эллисона, стрессовые язвы ЖКТ, полиэндокринный аденоматоз, системный мастоцитоз) - 60 мг/сут; при необходимости дозу увеличивают до 80-120 мг/сут (в этом случае ее назначают в 2-3 приема).

Дети

При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни детям в возрасте старше 2 лет, с массой тела более 20 кг рекомендуется назначать препарат Омез Инста в дозе 20 мг 1 раз/сут. Продолжительность лечения - 4-8 недель;

При язве двенадцатиперстной кишки, вызванной Helicobacter pylori, детям в возрасте старше 4 лет, с массой тела более 20 кг препарат назначают в дозе 20 мг 1 раз/сут в комбинации с антибактериальными препаратами.

Особые группы пациентов

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени биодоступность и клиренс омепразола увеличиваются. В связи с этим терапевтическая доза не должна превышать 20 мг в сутки.

Скорость метаболизма омепразола у пациентов пожилого возраста снижается, но коррекция дозы не требуется.

Рекомендуемая доза для приема внутрь составляет 600 мг 1 раз/сут независимо от приема пищи.

У пациентов с КК <50 мл/мин необходимо увеличивать интервал между приемами препарата в зависимости от КК.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, необходим прием телбивудина после проведения сеанса гемодиализа.

• повышенная чувствительность к омепразолу, замещенным бензимидазолам или другим компонентам препарата;
• одновременное применение с препаратами нелфинавира, атазанавира, эрлотиниба, позаконазола;
• тяжелые заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью (в связи с невозможностью достижения требуемой дозы 10-20 мг);
• дети до 18 лет, за исключением показания гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей старше 2 лет (см. раздел "Режим дозирования").

С осторожностью

При наличии таких симптомов, как значительное спонтанное снижение массы тела, повторяющаяся рвота, рвота с примесью крови, нарушение глотания, изменение цвета кала (дегтеобразный стул), а также при наличии язвы желудка (или при подозрении на ее наличие) до начала лечения следует исключить злокачественное новообразование, поскольку лечение может привести к маскировке симптомов и задержать постановку правильного диагноза.

Применение телбивудина в дозе 600 мг/сут вместе с пегилированным интерфероном альфа-2а (180 мкг 1 раз/нед.) и интерфероном альфа; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к телбивудину.

Наиболее частыми побочными эффектами (1-10% пациентов) являются головная боль, боль в животе, запор, диарея, метеоризм и тошнота/рвота.

Следующие нежелательные лекарственные реакции были зарегистрированы в ходе клинических и постмаркетинговых исследований омепразола. Ни одна из этих реакций не была признана дозозависимой. Нежелательные реакции приведенные ниже классифицированы в соответствии с частотой возникновения. Частота возникновения нежелательных реакций определена в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании доступных данных).

Детская популяция

Безопасность омепразола была оценена в популяции из 310 пациентов в возрасте 0-16 лет, страдающих кислотозависимыми заболеваниями. Ограниченные данные по долгосрочной безопасности получены в рамках клинического исследования с участием 46 детей с тяжелым эрозивным эзофагитом, которые получали поддерживающую терапию омепразолом сроком до 749 дней. Профиль нежелательных явлений был, в целом, схожим с таковым у взрослых пациентов при краткосрочном и долгосрочном лечении. Данные по долгосрочному влиянию омепразола на половое развитие и рост отсутствуют.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - слабое головокружение (1.5%), головная боль; нечасто - периферическая невропатия, дисгевзия, гипестезия, парестезия, ишиас.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение уровня амилазы в крови, диарея, повышение уровня липазы, тошнота, боль в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение уровня АЛТ; иногда - повышение уровня АСТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - повышение уровня КФК в крови; иногда - миопатия, артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, мышечные спазмы, боль в шее, боль в боку.

Общие нарушения: часто - повышенная утомляемость слабой степени; иногда - утомляемость умеренной степени, дискомфорт.

У некоторых пациентов, прекративших лечение телбивудином, отмечались тяжелые случаи обострения гепатита В. Данных о лечении обострений гепатита В после прекращения терапии телбивудином нет.

Противоязвенный препарат.

Механизм действия

Омепразол является слабым основанием. Концентрируется в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка, активируется и ингибирует протонный насос – фермент Н⁺-К⁺-АТФ-азу.

Влияние омепразола на последнюю стадию процесса образования соляной кислоты в желудке является дозозависимым и обеспечивает высокоэффективное ингибирование базальной и стимулированной секреции соляной кислоты независимо от стимулирующего фактора.

Влияние на секрецию желудочного сока

Омепразол при ежедневном пероральном применении обеспечивает быстрое и эффективное ингибирование дневной и ночной секреции соляной кислоты.

Максимальный эффект достигается в течение 4 дней лечения. У пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки омепразол в дозе 20 мг вызывает устойчивое снижение 24-часовой желудочной кислотности не менее чем на 80%. При этом достигается снижение средней C_max соляной кислоты после стимуляции пентагастрином на 70% в течение 24 ч.

У пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки омепразол в дозе 20 мг при ежедневном пероральном применении поддерживает во внутрижелудочной среде значение кислотности на уровне рН ≥ 3 в среднем в течение 17 ч в сутки.

Ингибирование секреции соляной кислоты зависит от AUC омепразола, а не от концентрации препарата в плазме в данный момент времени.

Действие на Helicobacter pylori

In vitro омепразол обладает бактерицидным эффектом в отношении Helicobacter pylori.

Эрадикация Helicobacter pylori при применении омепразола совместно с антибактериальными средствами сопровождается быстрым устранением симптомов, высокой степенью заживления дефектов слизистой оболочки ЖКТ и длительной ремиссией язвенной болезни, что снижает вероятность таких осложнений, как кровотечения, так же эффективно, как и постоянная поддерживающая терапия.

Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции соляной кислоты

У пациентов, принимающих препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного промежутка времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке; кисты доброкачественные и проходят самостоятельно на фоне продолжения терапии.

Снижение секреции соляной кислоты в желудке приводит к незначительному увеличению риска развития кишечных инфекций, вызванных Salmonella spp., Campylobacter spp. и Clostridium difficile.

Во время лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, концентрация гастрина в сыворотке крови повышается. Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина А.

Противовирусное средство, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, синтетический аналог тимидина. Блокирует активность фермента ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Телбивудин эффективно фосфорилируется клеточными киназами до активной формы трифосфата, имеющего период полувыведения в клетке 14 ч. Телбивудин-5'-трифосфат конкурентно связывает и ингибирует ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу) вируса гепатита В, нарушая взаимодействие фермента с его эндогенным субстратом - тимидин-5'-трифосфатом. Включение телбивудина-5'-трифосфата в структуру вирусной ДНК вызывает обрыв ее цепи и подавление репликации вируса гепатита В. Телбивудин более выражено ингибирует синтез второй (50%-ная эффективная концентрация [ЕС50]=0.12-0.24 мкмоль) молекулярной цепочки вируса гепатита В, чем первой (ЕС50=0.4-1.3 мкмоль). Телбивудин-5'фосфат в концентрациях до 100 мкмоль не ингибировал ДНК-полимеразу (α, β или γ) клеток человека. Телбивудин в концентрациях до 10 мкмоль не оказывал существенного токсического эффекта на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК и не увеличивал образование молочной кислоты в организме человека.

Телбивудин обладает специфической антивирусной активностью против вируса гепатита В. Не эффективен в отношении других РНК и ДНК вирусов, включая ВИЧ.

При применении телбивудина в течение 104 недель у HBeAg-позитивных пациентов развитие терапевтического ответа (ДНК ВГВ <5 log₁₀ копий/мл, нормализация активности АЛТ и исчезновение HBeAg) отмечалось в 63% случаев, среднее снижение содержания ДНК ВГВ составляло 5.74 log₁₀ копий/мл, нормализация активности АЛТ наблюдалась у 70% пациентов, ДНК ВГВ не определялось (полимеразная цепная реакция) у 56% больных.

У HBeAg -негативных пациентов в течение 104 недель на фоне терапии телбивудином развитие терапевтического ответа (ДНК ВГВ <5 log₁₀ копий/мл, нормализации уровня АЛТ) наблюдалось в 78% случаев, среднее снижение содержания ДНК ВГВ составляло 5 log₁₀ копий/мл, нормализация активности АЛТ наблюдалась у 78% пациентов, ДНК ВГВ не определялось (ПЦР-реакция) у 82% больных.

По данным биопсии на 52 неделе лечения было выявлено снижение выраженности воспаления у 71% больных и улучшение уже имеющихся признаков фиброза по шкале Ishak у 42% больных.

Снижение содержания ДНК ВГВ ниже порога чувствительности (менее 300 копий/мл) при применении телбивудина в дозе 600 мг/сут в течение 104 недель отмечалось у 56.0% HBeAg-позитивных и у 82% HBeAg- негативных пациентов.

В течение данного периода, среди HBeAg-позитивных пациентов, исчезновение HBeAg и HBeAg-сероконверсия отмечались у 35% и 30% больных соответственно.

Применение телбивудина у HBeAg-позитивных пациентов с высокой активностью АЛТ (превышение ВГН более, чем в 2 раза), которые являлись наиболее подходящим контингентом пациентов для лечения интерферонами, показало существенно более высокую пропорцию пациентов, достигших сероконверсии к 104 неделе (36%) , которая сохранялась у большинства пациентов на протяжении 52 недель после отмены терапии.

Для пациентов, у которых концентрация ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови снижается до неопределяемого уровня к 24 неделе лечения препаратом, более характерно развитие сероконверсии HBeAg в анти-НВе, сохранение неопределяемой концентрации ДНК вируса гепатита В, нормального значения уровня АЛТ с минимальным риском развития резистентности в течение 1 года.

Телбивудин в исследованиях in vitro в концентрациях до 10 000 мкмоль и у здоровых добровольцев в дозе до 1800 мг/сут не оказывал кардиотоксического действия и не вызывал изменения интервала QT или каких-либо других параметров ЭКГ.

Вирус гепатита В, устойчивый к противовирусной терапии

Нет достаточных данных о применении телбивудина у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, устойчивым к ламивудину. In vitro телбивудин активен в отношении M204V (одиночная мутация) ламивудин-резистентного штамма вируса гепатита В, однако не проявляет активности в отношении ламивудин-резистентных штаммов L180M/M204V (двойная мутация) и M204I (одиночная мутация) вируса гепатита В.

Нет достаточных данных о применении телбивудина у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, устойчивым к адефовиру. In vitro телбивудин проявляет активность в отношении N236T адефовир-резистентного штамма вируса гепатита В.

Клиническая резистентность к телбивудину, ассоциированная с YMDD мутацией вируса гепатита В (M204V), была незначительной. При лечении телбивудином не выявлялось образования L180M/M204V штаммов, а также ранее неизвестных или специфичных телбивудин-резистентных мутационных штаммов.

Всасывание

Омепразол быстро всасывается из ЖКТ, C_max в плазме достигается через 1-2 ч. Абсорбируется в тонкой кишке, обычно в течение 3-6 ч. Биодоступность после однократного приема внутрь составляет приблизительно 40%, после постоянного приема 1 раз/сут биодоступность увеличивается до 60%. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность омепразола.

Распределение

Связывание омепразола с белками плазмы крови составляет около 95%, V_d равен 0.3 л/кг.

Метаболизм

Часть омепразола подвергается пресистемному печеночному метаболизму с участием изоферментов CYP2C19 и CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов сульфона, сульфида и гидроксиомепразола. Омепразол, не включенный париетальными клетками в процесс образования активных метаболитов, полностью метаболизируется в печени также с участием изоферментов CYP2C19 и CYP3A4. Общий плазменный клиренс составляет 0.3-0.6 л/мин.

Выведение

T_1/2 составляет около 40 мин (30-90 мин). Около 80% выводится в виде метаболитов почками, остальная часть - через кишечник.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста (75-79 лет) отмечено незначительное снижение метаболизма омепразола.

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Метаболизм омепразола у пациентов с нарушением функции печени замедляется, что приводит к увеличению его биодоступности.

При лечении детей концентрации омепразола в плазме крови были схожи с таковыми у взрослых.

После приема препарата внутрь в дозе 600 мг C_max телбивудина в плазме крови у здоровых добровольцев составляла 3.69±1.25 мкг/мл и достигалась через 1-4 ч (в среднем через 2 ч). AUC составляла 26.1±7.2 мкг/ч/мл. С_min составляла 0.2-0.3 мкг/мл.

При применении 1 раз/сут равновесное состояние достигается через 5-7 дней с кумуляцией приблизительно в 1.5 раза и предполагаемым T_1/2 15 ч. Абсорбция телбивудина и системное воздействие на организм не менялись при однократном приеме в дозе 600 мг вместе с пищей.

Связывание телбивудина с белками плазмы крови человека in vitro низкое (около 3.3%). Кажущийся V_d телбивудина превышает общее количество жидкости в организме, что позволяет предположить широкое распределение телбивудина в тканях. Телбивудин распределяется в равной степени между плазмой крови и внутриклеточной жидкостью.

Не было выявлено метаболитов телбивудина при применении ¹⁴С-телбивудина у человека.

Телбивудин не является субстратом, ингибитором, или индуктором ферментной системы цитохрома Р450.

После достижения C_max снижение концентрации телбивудина в плазме происходит биэкспоненциально с T_1/2 в конечной фазе 40-49 ч.

Телбивудин выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Почечный клиренс телбивудина соответствует нормальной скорости клубочковой фильтрации, что позволяет предположить его выведение в основном путем пассивной диффузии. После приема телбивудина внутрь однократно в дозе 600 мг приблизительно 42% дозы появляется в моче в течение 7 дней.

У пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (КК ≤ 50 мл/мин) наблюдается повышение биодоступности и снижение общего клиренса телбивудина. Гемодиализ (до 4 ч) уменьшает системное воздействие телбивудина приблизительно на 23%.

Результаты исследований показали отсутствие побочного действия омепразола на здоровье беременных женщин, на плод или на новорожденного.

Омепразол выделяется с грудным молоком, однако при применении в терапевтических дозах воздействие на ребенка маловероятно.

Омепразол разрешен для применения при беременности и в период грудного вскармливания.

Клинических данных о применении телбивудина у беременных женщин нет. Телбивудин можно применять при беременности, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данные о влиянии телбивудина на передачу вируса гепатита В от матери плоду отсутствуют. Следует принять меры для предотвращения неонатального инфицирования вирусом гепатита В.

Неизвестно, выделяется ли телбивудин с грудным молоком у человека. При необходимости применения телбивудина в период лактации следует отказаться от грудного вскармливания.

Противопоказано применение омепразола у детей, кроме как по показаниям гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь для детей старше 2 лет, с массой тела более 20 кг и язва двенадцатиперстной кишки, вызванная Helicobacter pylori, для детей старше 4 лет, с массой тела более 20 кг.

Несмотря на то, что скорость метаболизма омепразола у лиц пожилого возраста снижается, коррекция дозы при применении препарата в суточной дозе 20 мг и менее не требуется.

При наличии любых тревожных симптомов, таких как значительное спонтанное снижение массы тела, частая рвота, дисфагия, рвота с кровью или мелена, а также при наличии язвы желудка (или при подозрении на язву желудка) следует исключить возможность злокачественного новообразования, поскольку лечение препаратом Омез может привести к сглаживанию симптоматики и отсрочить постановку диагноза.

Снижение секреции соляной кислоты в желудке под действием ингибиторов протоновой помпы приводит к повышению роста нормальной микрофлоры кишечника и может приводить к незначительному увеличению риска развития кишечных инфекций, вызванных бактериями рода Salmonella spp., Campylobacter spp., а также бактерий Clostridium difficile.

Снижение кислотности на фоне приема омепразола может также приводить к снижению всасывания витамина В₁₂ (цианокобаламина).

При одновременном применении омепразола с клопидогрелом наблюдается уменьшение антиагрегантного эффекта последнего.

Пациенты с риском развития остеопороза или переломов на его фоне должны находиться под соответствующим клиническим наблюдением, хотя причинно-следственная связь применения омепразола/эзомепразола с переломами на фоне остеопороза не установлена.

Имеются сообщения о возникновении выраженной гипомагниемии у пациентов, получающих терапию ингибиторами протонного насоса, в т.ч. омепразолом, свыше одного года. Пациентам, получающим терапию омепразолом в течение длительного времени, особенно в сочетании с дигоксином или другими препаратами, снижающими содержание магния в плазме крови (диуретиками), требуется регулярный контроль содержания магния.

Перед применением препарата пациенту необходимо проконсультироваться с врачом в следующих случаях:

• при наличии ранее диагностированной язвенной болезни желудка, тяжелого заболевания печени, сопровождающегося печеночной недостаточностью, почечной недостаточности, желтухи, предшествующего хирургического вмешательства на ЖКТ;
• при наличии тревожных симптомов (значительное спонтанное снижение массы тела, повторная рвота, рвота с примесью крови, изменение цвета кала (дегтеобразный стул – мелена), нарушение глотания);
• при появлении новых симптомов или изменении уже имеющихся симптомов со стороны ЖКТ;
• при одновременном применении с одним или несколькими из следующих препаратов (клопидогрел, дигоксин, кетоконазол, итраконазол, варфарин, цилостазол, диазепам, фенитоин, саквинавир, такролимус, кларитромицин, вориконазол, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного).

Влияние на лабораторные тесты

Снижение уровня секреции соляной кислоты может приводить к повышению концентрации хромогранина А (CgA), что оказывает влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния терапию ингибиторами протонового насоса необходимо приостановить за 5 дней до проведения исследования концентрации CgA.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения омепразолом может возникать головокружение, сонливость, нарушение зрения, поэтому следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Безопасность и эффективность применения телбивудина у пациентов после трансплантации печени не установлена. Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не менялись на фоне многократного применения в комбинации с циклоспорином. При необходимости проведения терапии телбивудином у пациентов после трансплантации печени, получавших или получающих терапию иммунодепрессантами, оказывающими влияние на функцию почек (например, циклоспорин или такролимус), необходимо контролировать функцию почек во время и после окончания применения телбивудина.

Достаточного клинического опыта применения телбивудина у пациентов в возрасте 65 лет и старше нет. Учитывая большую частоту снижения функции почек в связи с сопутствующими заболеваниями или одновременным применением других лекарственных препаратов у данной категории пациентов, телбивудин следует применять с осторожностью.

Исследований по применению телбивудина у пациентов с сопутствующими гепатиту В инфекциями (ВИЧ, гепатит С и гепатит D) не проводилось.

У пациентов, прекративших лечение гепатита В телбивудином, отмечались тяжелые случаи обострения гепатита В. Рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный контроль функции печени в течение, как минимум, нескольких месяцев после прекращения лечения гепатита В. При необходимости терапию гепатита В целесообразно возобновить.

К 52 неделе лечения телбивудином повышение уровня КФК (степень 3/4) отмечалось у 7.5% пациентов, получавших телбивудин, и у 3.1% пациентов, принимавших ламивудин. Средний уровень КФК был выше у пациентов, принимающих телбивудин. Однако с 53 недели лечения телбивудином увеличения уровня КФК не наблюдалось. В большинстве случаев повышение уровня КФК проходило бессимптомно. Обычно на фоне постоянной терапии телбивудином отмечалось снижение содержания КФК.

В течение нескольких недель, месяцев после начала лечения телбивудином отмечались случаи развития неосложненной миопатии (постоянная диффузная боль и напряжение в мышцах и/или мышечные слабость неясной этологии, вне зависимости от степени и времени повышения уровня КФК). Миопатия также наблюдалась при приеме других синтетических тимидиновых аналогов нуклеозидов.

Пациенты должны немедленно сообщать врачу о любых случаях развития постоянных болей, напряжения в мышцах или мышечной слабости. При подтверждении миопатии лечение следует прекратить.

Средства с рН-зависимой абсорбцией

Подобно другим препаратам, снижающим кислотность желудочного сока, лечение омепразолом может привести к снижению всасывания кетоконазола, итраконазола, позаконазола, эрлотиниба, препаратов железа и цианокобаламина. Следует избегать совместного применения с омепразолом.

Дигоксин

Биодоступность дигоксина при одновременном применении с омепразолом повышается на 10% (может потребоваться коррекция режима дозирования дигоксина). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов у пожилых пациентов.

Клопидогрел

По результатам исследований отмечено взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг, поддерживающая доза 75 мг/сут) и омепразолом (80 мг/сут внутрь), которое снижает экспозицию активного метаболита клопидогрела и уменьшает ингибирование агрегации тромбоцитов. Вероятно, наблюдаемый эффект обусловлен ингибирующим воздействием омепразола на изофермент CYP2C19. Поэтому следует избегать одновременного применения омепразола и клопидогрела.

Антиретровирусные препараты

Увеличение значения рН на фоне терапии омепразолом может влиять на всасывание антиретровирусных препаратов. Также возможно взаимодействие на уровне изофермента CYP2C19. При совместном применении омепразола и некоторых антиретровирусных препаратов, таких как атазанавир и нелфинавир, на фоне терапии омепразолом отмечается снижение их концентрации в сыворотке. При одновременном применении с омепразолом на 75% уменьшается AUC атазанавира. В связи с этим совместное применение омепразола с антиретровирусными препаратами, такими как атазанавир и нелфинавир, противопоказано.

При одновременном применении с омепразолом отмечается повышение плазменной концентрации саквинавира/ритонавира до 70%, при этом переносимость лечения пациентами с ВИЧ-инфекцией не ухудшается.

Такролимус

При одновременном применении омепразола и такролимуса было отмечено повышение концентрации такролимуса в сыворотке крови, что может потребовать коррекции его дозы. Необходимо контролировать КК и концентрацию такролимуса в плазме крови при его совместном применении с омепразолом.

Метотрексат

При совместном применении метотрексата с ингибиторами протоновой помпы у некоторых пациентов наблюдалось незначительное повышение концентрации метотрексата в плазме крови. При лечении высокими дозами метотрексата следует временно прекратить применение омепразола.

Препараты, в метаболизме которых участвует изофермент CYP2C19

При одновременном применении с омепразолом возможно повышение плазменной концентрации и увеличение Т_1/2 варфарина (R-варфарина), диазепама, фенитоина, цилостазола, имипрамина, кломипрамина, циталопрама, гексобарбитала, дисульфирама, а также других препаратов, метаболизирующихся в печени с участием изофермента CYP2C19 (может потребоваться снижение доз этих препаратов). Однако прием омепразола в дозе 20 мг/сут не влияет на концентрацию фенитоина в плазме крови у пациентов, длительно принимающих фенитоин. При применении омепразола пациентами, получающими варфарин или другие антагонисты витамина К, необходим мониторинг МНО. В то же время сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не приводит к изменению времени коагуляции у пациентов, длительно принимающих варфарин.

Ингибиторы изоферментов CYP2C19 и/или CYP3A4

Одновременное применение с ингибиторами изоферментов CYP2C19 и/или CYP3A4 замедляет метаболизм омепразола.

При совместном приеме омепразола с кларитромицином или эритромицином концентрация омепразола в плазме крови повышается.

Совместное применение вориконазола и омепразола приводит к увеличению AUC омепразола.

Коррекция дозы омепразола при совместном применении с ингибиторами изоферментов CYP2C19 и/или CYP3A4 может потребоваться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в случае длительного применения омепразола. При непродолжительном совместном применении коррекция не требуется в связи с хорошей переносимостью высоких доз омепразола.

Индукторы изоферментов CYP2C19 и CYP3A4

Индукторы изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), при совместном применении с омепразолом могут приводить к снижению концентрации омепразола в плазме крови за счет ускорения метаболизма омепразола.

Отсутствие влияния на метаболизм

Совместный прием омепразола с амоксициллином или метронидазолом не влияет на концентрацию омепразола в плазме крови.

Не установлено клинически значимого взаимодействия омепразола с метопрололом, фенацетином, эстрадиолом, будесонидом, диклофенаком, напроксеном, пироксикамом, S-варфарином.

Не выявлено влияния омепразола на антацидные средства, теофиллин, кофеин, хинидин, лидокаин, пропранолол, этанол.

Телбивудин выводится в основном почками, поэтому при применении телбивудина с лекарственными препаратами, оказывающими влияние на функцию почек, возможно повышение концентраций в плазме крови телбивудина и/или одновременно применяемых лекарственных средств.

В пилотном клиническом исследовании, посвященном изучению комбинации телбивудина 600 мг/сут и пэгинтерферона альфа-2а (180 мкг 1 раз в неделю п/к), было отмечено повышение риска развития периферической невропатии.

Неизвестно, повышается ли риск развития миопатии при одновременном применении телбивудина с препаратами, вызывающими миопатию. При применении телбивудина вместе с препаратами, вызывающими миопатию, следует оценить ожидаемую пользу от терапии и потенциальный риск развития миопатии, а также обеспечить наблюдение за пациентами для своевременного выявления болей, напряжения в мышцах или мышечной слабости неясной этиологии.

На фоне монотерапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами или их приема в комбинации с антиретровирусными средствами наблюдались случаи развития лактацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, в т.ч. с летальным исходом.

По данным клинических исследований при в/в введении омепразола в дозе до 270 мг/сут и в дозе до 650 мг за 3 сут дозозависимых побочных эффектов не было выявлено.

Симптомы: спутанность сознания, нечеткость зрения, сонливость, сухость во рту, головная боль, тошнота, тахикардия, аритмия.

Лечение: симптоматическое. Гемодиализ недостаточно эффективен.