Омелар Кардио и Респинекс

• артериальная гипертензия (в виде моно и комбинированной терапии);
• стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия.

Начальная доза: в качестве гипотензивного средства - 2.5 мг (особенно худым и пожилым больным, больным с нарушением функции печени и в составе комплексной терапии); в качестве антиангинального средства - 5 мг (рекомендуется пожилым больным и больным с нарушением функции печени).

При артериальной гипертензии и стенокардии - 5 мг/сут.

При необходимости суточная доза может быть увеличена до 10 мг/сут. Максимальная суточная доза - 10 мг. Какой-либо корректировки дозы Омелара Кардио при одновременном применении тиазидных диуретиков, бета-адреноблокаторов или ингибиторов АПФ не требуется.

Предназначен только для ингаляционного применения в соответствующей лекарственной форме.

Рекомендуемая доза - 50 мкг 1 раз/сут.

• тяжелая артериальная гипотензия;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина.

С осторожностью назначают пациентам с нарушением функции печени и почек, при хронической сердечной недостаточности II и III степени, синдроме слабости синусового узла(выраженная брадикардия, тахикардия), аортальном и митральном стенозе, гиперкардиомиопатии с обструкцией выходного тракта левого желудочка, остром инфаркте миокарда (и в течение 1 мес после), легкой и умеренной артериальной гипотензии, пожилом возрасте.

Одновременное применение с ингаляционными лекарственными средствами, содержащими другие м-холиноблокаторы; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, одышка, выраженное снижение АД, обморок, васкулит, отеки (отечность лодыжек и стоп), редко - нарушения ритма (брадикардия, желудочковая тахикардия, трепетание предсердий), боль в грудной клетке, ортостатическая гипотензия.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, приливы крови к лицу, сонливость, повышенная усталость; редко - изменение настроения, астения, судороги мышц, миалгия, нарушение зрения, парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: диспептические расстройства, тошнота, боли в животе; редко - повышение уровня печеночных трансаминаз и желтуха (обусловленные холестазом), панкреатит, извращение вкуса, сухость во рту, изменение режима дефекации.

Со стороны кожных покровов: редко - мультиформная экссудативная эритема, изменение цвета кожи.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Прочие: редко - гинекомастия, снижение потенции, полиурикемия, гиперплазия десен, увеличение/снижение массы тела, тромбоцитопения, лейкопения, артралгия, боль в конечностях (при длительном применении).

Со стороны дыхательной системы: часто - назофарингит; нечасто - ринит, застойные явления в пазухах, продуктивный кашель, раздражение глотки, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, гастроэнтерит, рвота; нечасто - диспепсия, зубной кариес.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - гипестезия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипергликемия, сахарный диабет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечная боль; нечасто - боль в конечностях, боль в скелетных мышцах грудной клетки.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - цистит, дизурия, задержка мочи.

Общие нарушения: часто - боль в области шеи; нечасто - усталость, астения.

Производное дигидропиридина. Обладает антигипертензивным, антиангинальным действием. Блокирует поступление ионов кальция через клеточные мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов.

Механизм гипотензивного действия обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Антиангинальный эффект препарата обусловлен способностью расширять периферические артериолы, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления. Уменьшение нагрузки на сердце приводит к снижению потребности миокарда в кислороде. Под действием препарата за счет расширения коронарных артерий увеличивается поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии).

Не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови, обладает антиатеросклеротической, антитромботической активностью, повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии.

Бронходилатирующий препарат, м-холиноблокатор. Механизм действия основан на блокировании действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту.

Гликопиррония бромид, являясь м-холиноблокатором, обладает высоким сродством к м-холинорецепторам подтипа M1-3. При этом гликопиррония бромид обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении M1 и М3 подтипа рецепторов, по сравнению с М2 подтипом рецепторов.

Продолжительность действия гликопиррония бромида после ингаляции обусловлена длительным поддержанием его терапевтической концентрации в легких, что подтверждается более длительным T_1/2 активного вещества после ингаляционного применения, по сравнению с в/в введением. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что на фоне применения гликопиррония бромида у пациентов с ХОБЛ существенно улучшается легочная функция (оценка проводилось с помощью изменения ОФВ1): терапевтический эффект возникает в течение первых 5 мин после ингаляции, со значимым повышением ОФВ1 от исходных показателей в пределах 0.091 л до 0.094 л, бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 ч.

После приема внутрь медленно абсорбируется из ЖКТ (90%) независимо от приема пищи. С_max препарата в крови достигается через 6-12 ч. Биодоступность - 60-65%.

Равновесное состояние в плазме крови достигается через 7-8 дней после его постоянного приема. V_d - около 20 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - более 95%. Проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизируется в основном в печени с образованием неактивных метаболитов.

Менее 10% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде, около 60% экскретируется почками в виде неактивных метаболитов. T_1/2 препарата - 35-45 ч, что позволяет назначать его 1 раз/сут. 20-25% выводится в виде метаболитов с желчью и через кишечник, а также с грудным молоком.

T_1/2 у больных с артериальной гипертензией - 48 ч, у пожилых пациентов увеличивается до 65 ч, при печеночной недостаточности - до 60 ч, при нарушении функции почек - не изменяется. При гемодиализе не удаляется.

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется в системный кровоток и достигает C_max через 5 мин.

Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляционного применения составляет примерно 40%. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию из ЖКТ. Абсолютная биодоступность после перорального применения гликопиррония бромида оценивается в 5%. На фоне регулярных ингаляций (1 раз/сут) равновесное состояние гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. C_ss^max гликопиррония бромида (ингаляция 50 мкг 1 раз/сут) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови непосредственно перед приемом следующей дозы составляют 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно.

После в/в введения V_ss гликопиррония бромида составил 83 л и объем распределения в терминальной фазе (V_z) - 376 л. Кажущийся V_z после ингаляции (V_z/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение гликопиррония бромида после ингаляции.

Связывание гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека in vitro составила 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Эти концентрации как минимум в 6 раз выше, чем C_ss, достигаемые в плазме на фоне применения препарата в дозе 50 мкг 1 раз/сут.

Было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP450 вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Т.к. в исследованиях in vitro не выявлен метаболизм активного вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от C_max и AUC гликопиррония бромида) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при "первом прохождении" через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (<0.5% введенной дозы). Глюкуроновые конъюгаты и/или сульфаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от дозы. Исследования ингибирования in vitro продемонстрировали, что гликопиррония бромид не вызывал существенного ингибирования изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортеров MDR1, MRP2 или MXR, и транспортеров ОСТ1 или ОСТ2. В исследованиях индукции ферментов in vitro не выявлено значимой индукции гликопиррония бромидом какого-либо из протестированных изоферментов цитохрома Р450, а также в отношении UGT1A1 и транспортеров MDR1 и MRP2.

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. После однократной и повторных ингаляций гликопиррония бромида в диапазоне от 50 до 200 мкг 1 раз/сут здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ, средний почечный клиренс находился в пределах 17.4-24.4 л/ч. Активная тубулярная секреция вносит свой вклад в выведение почками гликопиррония бромида. До 20% от принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Плазменная концентрация гликопиррония бромида снижается многофазно. Средний конечный T_1/2 более продолжителен после ингаляционного пути введения (33-57 ч) чем после в/в введения (6.2 ч) и перорального применения (2.8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также общая экскреция с мочой гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Клинические данные по применению гликопиррония бромида при беременности отсутствуют. Неизвестно, выделяется ли гликопиррония бромид с грудным молоком у человека.

В доклинических исследованиях было показано отсутствие у препарата тератогенного эффекта после ингаляционного применения. Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что гликопиррония бромид может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

В период лечения необходим контроль массы тела и диеты, особенно потребления натрия, поддержание гигиены зубов и частое посещение стоматолога (предотвращение болезненности, кровоточивости,разрастания десен).

Опыт применения Омелара Кардио у детей отсутствует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не оказывает влияния на способность управления автотранспортом и движущимися механизмами.

С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, заболеваниях, сопровождающихся задержкой мочи, почечной недостаточности тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1.73 м²), включая терминальную стадию, при которой требуется проведение гемодиализа, при нестабильной ИБС, инфаркте миокарда в анамнезе, нарушениях сердечного ритма, удлинении интервала QT_c (QT скорректированный >0.44 с). При необходимости применения в таких случаях требуется наблюдение врача.

Гликопиррония бромид не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

В общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, поэтому при необходимости применения у пациентов в возрасте до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Совместим с тиазидными диуретиками, альфа- и бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами, НПВП, антибиотиками, гипогликемическими препаратами для приема внутрь.

Ингибиторы микросомального окисления повышают концентрацию в плазме крови, усиливая риск развития побочных эффектов, а индукторы микросомальных ферментов печени - уменьшают.

Одновременное применение Омелара Кардио и дигоксина не изменяет уровень концентрации дигоксина в сыворотке крови и почечный клиренс дигоксина; циметидина - не изменяет фармакокинетику Омелара Кардио, варфарина - не изменяет действия на протромбиновое время у здоровых мужчин-добровольцев.

Гипотензивный эффект ослабляют НПВП, особенно индометацин (задержка натрия и блокирование синтеза простагландинов почками), симпатомиметики и эстрогены (задержка натрия).

Средства для ингаляционной анестезии (производные углеводородов), амиодарон, хинидин, блокаторы медленных кальциевых каналов могут усиливать гипотензивный эффект.

При совместном применении препаратами лития возможно проявление нейротоксичности.

Тиазидные и петлевые диуретики, бета-адреноблокаторы, верапамил, ингибиторы АПФ и нитраты усиливают антиангинальное и гипотензивное действие.

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, увеличивал AUC гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов.

Симптомы: выраженное снижение АД, тахикардия, чрезмерная периферическая вазодилатация.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, поддержание функции сердечно-сосудистой системы, мониторинг показателей работы сердца и легких, возвышенное положение конечностей, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих препаратов (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ не эффективен.