Омнадрен 250 и Тиотропиум-Натив

Заместительная терапия тестостероном при первичном или вторичном гипогонадизме у мужчин, когда дефицит тестостерона подтверждается клиническими симптомами и лабораторными тестами; позднее созревание; импотенция, вызванная дефицитом тестостерона; посткастрационный синдром; расстройства сперматогенеза.

Вводят в/м. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, стадии заболевания, схемы терапии, от индивидуальной реакции пациента на лечение.

Применяют в виде ингаляций 1 раз/сут. Доза зависит от используемой лекарственной формы.

Повышенная чувствительность к тестостерону пропионату, тестостерону фенилпропионату, тестостерону изокапроату и тестостерону деканоату; рак предстательной железы (диагностированный или подозрение на него); рак грудной железы (диагностированный или подозрение на него); возраст до 18 лет.

С осторожностью: у пациентов в возрасте старше 65 лет, с артериальной гипертензией, тромбофилическими состояниями, тяжелой степенью печеночной, хронической почечной и сердечной недостаточности, ИБС (со склонностью к отекам), сахарным диабетом, доброкачественной гипертрофией предстательной железы, эпилепсией, мигренью, синдромом апноэ в анамнезе; у пациентов с такими факторами риска как ожирение и хронические заболевания легких.

I триместр беременности; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к тиотропия бромиду; повышенная чувствительность к атропину или его производным (в т.ч. к ипратропию и окситропию).

Со стороны половой системы: частота неизвестна - гинекомастия (феминизация), приапизм, олигозооспермия, доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - кожный зуд, акне, алопеция, себорея.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - задержка натрия и жидкости в организме.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции печени.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - полицитемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - артериальная гипертензия.

Со стороны психики: частота неизвестна - депрессия, изменение настроения, изменение либидо.

Доброкачественные, злокачественные и не уточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - рак предстательной железы.

Со стороны лабораторных показателей: часто - увеличение содержания гемоглобина и гематокрита, количества эритроцитов; частота неизвестна - снижение концентрации ЛПВП, ЛПНП и триглицеридов, увеличение концентрации ПСА.

Местные реакции: частота неизвестна - воспаление и боль в месте инъекции.

Со стороны пищеварительной системы: небольшая сухость во рту, часто исчезающая при продолжении лечения (≥ 1% и < 10%); кандидоз полости рта (≥ 0.1% и < 1%); запор, гастроэзофагеальный рефлюкс (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - кишечная непроходимость (включая паралитический илеус), дисфагия.

Со стороны дыхательной системы: дисфония, бронхоспазм, кашель и местное раздражение глотки (≥ 0.1% и < 1%); носовое кровотечение (≥ 0.01% и < 1%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия.

Со стороны ЦНС: головокружение (≥ 0.1% и < 1%).

Со стороны мочевыделительной системы: затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания у мужчин с предрасполагающими факторами, инфекции мочевого тракта (≥ 0.01% и < 1%).

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд, реакции повышенной чувствительности, включая реакции немедленного типа (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - ангионевротический отек.

Прочие: в единичных случаях - нечеткость зрения, повышение внутриглазного давления (≥ 0.01% и < 1%); глаукома.

Большинство приведенных выше побочных реакций могут быть связаны с антихолинергическим действием тиотропия бромида.

Андрогенное средство, содержит эфиры тестостерона. Влияет на развитие и функцию наружных половых органов, предстательной железы, семенных пузырьков, а также вторичных половых признаков (голос, волосяной покров). Участвует в формировании конституции тела и полового поведения, активизирует либидо и потенцию, стимулирует сперматогенез. Является антагонистом женских половых гормонов - эстрогенов. Оказывает анаболическое действие, которое проявляется в стимулировании синтеза белка, задержке необходимых для синтеза белка калия, серы, фосфора, усилении фиксации кальция в костях и увеличении мышечной массы тела. Эфиры тестостерона обладают различной скоростью всасывания и выведения, что обеспечивает быстрое развитие эффекта и длительное действие (до 4 недель) после однократного введения.

Бронхолитическое средство - блокатор м-холинорецепторов продолжительного действия.

Обладает одинаковым сродством к различным подтипам м-холинорецепторов от м₁ до м₅. В результате ингибирования м₃-рецепторов в дыхательных путях происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленным высвобождением из связи с м₃-рецепторами, по сравнению с ипратропия бромидом. При ингаляционном введении тиотропия бромид, как антихолинергическое средство N-четвертичной структуры, оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия бромида из связи с м₂-рецепторами происходит быстрее, чем из связи с м₃-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленное высвобождение из связи с ними обусловливают интенсивный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация после ингаляции тиотропия бромида является следствием местного, а не системного действия.

В клинических исследованиях было показано, что через 30 мин после однократной дозы тиотропия бромид на протяжении 24 ч значительно улучшает функцию легких (увеличение ОФВ₁ и ФЖЕЛ). Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение 1-й недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Тиотропия бромид значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую больными. В течение года не наблюдалось толерантности бронходилатирующего эффекта.

Тиотропия бромид значительно снижает частоту обострений ХОБЛ и увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо. Значительно улучшает качество жизни, что наблюдается в течение всего периода лечения. Тиотропия бромид существенно снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации.

Средство содержит 4 разных эфира тестостерона, каждый из которых имеет разную продолжительность действия. Эти эфиры гидролизуются до тестостерона, как только попадают в общий кровоток.

C_max тестостерона в плазме крови составляет 70 нмоль/л и наступает в течение 24-48 ч, возвращается к исходному значению через 21 день после введения средства.

Тестостерона пропионат после инъекции сразу проявляет свое действие, продолжающееся на протяжении 24 ч. Действие тестостерона изокапроата и тестостерона фенилпропионата начинается через 24 ч и продолжается приблизительно 2 недели. Тестостерона деканоат начинает действовать в тот период, когда прекращается действие тестостерона изокапроата и тестостерона фенилпропионата, действие продолжается до 2 недель.

В плазме крови тестостерон приблизительно на 98% связывается со специфической фракцией глобулинов, связывающих тестостерон и эстрадиол.

Тестостерон биотрансформируется в печени до производных 17-кетостероидов, которые после связывания с глюкуроновой или серной кислотой выводятся почками, приблизительно на 90%. 6% введенной дозы выводится через кишечник в несвязанной форме.

Тиотропия бромид - четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворим в воде.

Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в введения и ингаляции сухого порошка.

При ингаляционном введении абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19.5%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легких. C_max в плазме крови достигается через 5 мин после ингаляции. Тиотропия бромид плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия. При приеме внутрь тиотропия бромида в форме раствора абсолютная биодоступность составила 2-3%.

Связывание с белками плазмы - 72%. V_d - 32 л/кг. В равновесном состоянии C_max в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 17-19 пг/мл через 5 мин после ингаляции порошка в дозе 18 мкг и быстро снижается. C_ss в плазме крови составляли 3-4 пг/мл.

Не проникает через ГЭБ.

Степень биотрансформации незначительна. Тиотропия бромид расщепляется неферментным путем до алкоголь N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Нарушение метаболизма возможно при применении ингибиторов изоферментов CYP2D6 и 3A4 (хинидина, кетоконазола, гестодена). Таким образом, изоферменты CYP2D6 и 3A4 включаются в метаболизм препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 в микросомах печени человека.

После ингаляционного введения терминальный T_1/2 составляет 5-6 дней. Общий клиренс при в/в введении здоровым молодым добровольцам составляет 880 мл/мин, при индивидуальной вариабельности 22%. Тиотропия бромид после в/в введения выводится, в основном, с мочой в неизмененном виде - 74%. После ингаляции порошка почечная экскреция составляет 14%, остальная часть, не всосавшаяся в кишечнике, выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает КК, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. После длительного приема препарата 1 раз/сут у пациентов с ХОБЛ равновесное состояние фармакокинетических параметров достигается через 2-3 недели, при этом в дальнейшем не наблюдается кумуляции.

У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (326 мл/мин у пациентов с ХОБЛ до 58 лет, до 163 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что обусловлено, по-видимому, снижением функции почек с возрастом. После ингаляции экскреция тиотропия бромида с мочой снижается с 14% (молодые здоровые добровольцы) до 7% (пациенты с ХОБЛ), однако у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ не наблюдалось значительных изменений концентрации в плазме крови, если учитывать меж- и внутрииндивидуальную вариабельность (после ингаляции порошка увеличение AUC_0-4 на 43%).

При нарушении функции почек после ингаляционного и в/в введения повышается концентрация препарата в плазме крови и снижается почечный клиренс. При легком нарушении функции почек (КК 50-80 мл/мин), часто наблюдаемом у пациентов пожилого возраста, повышение концентрации тиотропия бромида в плазме крови незначительно (после в/в введения увеличение AUC_0-4 на 39%). У пациентов с ХОБЛ со средней или выраженной степенью снижения почечной функции (КК < 50 мл/мин) после в/в введения ипратропия бромида наблюдалось двойное увеличение его концентрации в плазме крови (82% повышение AUC_0-4), по сравнению с концентрациями в плазме крови, определяемыми после ингаляционного введения сухого порошка.

Противопоказано применение в I триместре беременности.

Во II и III триместрах беременности и в период лактации тиотропия бромид следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов (старше 65 лет). У этой категории пациентов наблюдается повышенный риск развития гиперплазии или рака предстательной железы. Перед началом терапии и во время лечения следует контролировать состояние предстательной железы и концентрацию ПСА.

Определение концентрации тестостерона должно быть проведено до начала лечения, а также 1 раз в 3 мес в течение первого года терапии; далее, с целью исключения доброкачественной гиперплазии и субклинического рака предстательной железы рекомендовано проведение пальцевого ректального исследования простаты и определения концентрации ПСА не реже 1 раза в год, а у пожилых пациентов и пациентов с факторами риска развития рака предстательной железы (наличие в семейном анамнезе и т.д.) - не реже 2 раз в год.

У пациентов, получающих длительную терапию андрогенами, необходимо регулярно контролировать следующие лабораторные параметры: гемоглобин, гематокрит, тесты функции печени, липидный профиль.

У пациентов с раком грудной железы и метастазами в кости развивается гиперкальциемия либо спонтанно (на фоне злокачественного новообразования), либо на фоне терапии андрогенами/анаболическими стероидами. У таких пациентов рекомендуется регулярный контроль концентрации кальция в плазме крови. В случае выявления гиперкальциемии введение тестостерона следует прекратить и провести соответствующее лечение. Терапия тестостероном может быть продолжена только после восстановления нормальной концентрации кальция в плазме крови.

Лечение тестостероном может вызывать задержку натрия и жидкости в организме. При развитии у пациентов с тяжелой степенью печеночной, хронической почечной и сердечной недостаточности, ИБС (со склонностью к отекам) серьезных осложнений, характеризующихся периферическими отеками при наличии или отсутствии хронической сердечной недостаточности, требуется прекращение терапии тестостероном.

Следует проявлять осторожность при применении тестостерона у пациентов с тромбофилией. Имеются данные о случаях тромбоза у данной категории пациентов во время лечения тестостероном. Следует учитывать риск развития кровотечений при в/м введении тестостерона пациентам с врожденными или приобретенными нарушениями свертываемости крови.

Использование данного средства, особенно в высоких дозах, может привести к снижению репродуктивной функции, включая олигоспермию.

Применение данного средства у пациентов с эпилепсией и мигренью необходимо проводить под тщательным медицинским наблюдением, так как возможно ухудшение течения заболеваний на фоне терапии.

В случае появления андрогензависимых побочных эффектов лечение следует приостановить до их исчезновения, а затем продолжить уменьшенными дозами средства.

С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря.

Не предназначен для купирования острых приступов бронхоспазма.

После ингаляции возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Процесс ингаляции может вызвать бронхоспазм.

В период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤ 50 мл/мин).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Случаи головокружения и нечеткости зрения при применении препарата могут оказать негативное влияние на вышеупомянутую способность.

При совместном применении с непрямыми пероральными антикоагулянтами производными кумарина тестостерон может усиливать их действие, в связи с этим необходим частый мониторинг протромбинового времени и, при необходимости, снижение дозы антикоагулянтов.

Андрогены могут повышать толерантность к глюкозе и потребность пациента в инсулине или других гипогликемических препаратах, поэтому пациентам с сахарным диабетом необходимо периодически проводить контроль гликемии на фоне терапии тестостероном.

Сопутствующее введение АКТГ или ГКС может вызвать усиление периферических отеков, особенно у пациентов с заболеваниями печени, сердца или склонностью к образованию отеков.

При одновременном применении андрогены увеличивают концентрацию оксифенбутазона.

При одновременном применении индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин, барбитураты, карбамазепин, салицилаты, фенитоин, примидон) могут снижать концентрацию тестостерона в плазме крови.

При одновременном применении ингибиторы микросомальных ферментов печени могут повышать концентрацию тестостерона в плазме крови.

Андрогены могут снижать концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, что в свою очередь приводит к снижению концентрации трийодтиронина (Т4); концентрация свободного тироксина (ТЗ) не изменяется. Клинических проявлений дисфункции щитовидной железы не выявлено.