Онгецин и Сульцеф

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• интраабдоминальные инфекции (в т.ч. холецистит, холангит);
• перитонит;
• септицемия;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• воспалительные заболевания органов малого таза (в т.ч. эндометрит);
• инфекции половых путей;
• гонорея.

Препарат вводят в/в или в/м.

Взрослым назначают 2-4 г/сут с интервалом 12 ч; при тяжелых, длительно протекающих инфекциях - по 8 г/сут. Максимальная суточная доза - 8 г.

Пациентам с хронической почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) требуется коррекция дозы: при КК 15-30 мл/мин препарат назначают по 1 г 2 раза/сут, при КК менее 15 мл/мин - по 500 мг 2 раза/сут.

При тяжелой обструкции желчевыводящих путей, тяжелых заболеваниях печени может потребоваться коррекция дозы препарата, максимальная суточная доза в таких случаях составляет 2 г. У пациентов с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование концентрации цефоперазона в плазме крови и коррекция дозы препарата в случае необходимости. Если регулярное мониторирование концентрации цефоперазона в таких случаях не проводится, то суточная доза препарата не должна превышать 2 г.

Детям препарат назначают в дозе 40-80 мг/кг/сут в 2-4 введения; при тяжелых, длительно протекающих инфекциях - 160 мг/кг/сут. Максимальная суточная доза - 160 мг/кг/сут. При необходимости введения более 80 мг/кг/сут (рассчитанных по содержанию цефоперазона) увеличение дозы достигается за счет дополнительного введения цефоперазона.

Правила приготовления и введения растворов

Для в/в введения содержимое флакона растворяют в адекватном объеме 5% раствора декстрозы, 0.9% раствора хлорида натрия для инъекций или стерильной воды для инъекций, разводят до 20 мл тем же раствором и вводят в/в капельно течение 15-60 мин; в/в струйно в течение 3 мин. При в/м введении для растворения используют стерильную воду для инъекций. Для получения концентрации цефоперазона 250 мг/мл и более разведение проводят в 2 этапа: стерильной водой, затем 2% раствором лидокаина до получения 0.5% раствора лидокаина.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к пенициллинам и другим цефалоспоринам.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; редко - запор.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, гематурия; редко - периферические отеки; в единичных случаях - почечная недостаточность.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция, стоматит; редко - шелушение, везикулезная сыпь, экзема.

Со стороны лабораторных показателей: транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, увеличение концентрации билирубина в плазме.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм, одышка.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - сонливость, слабость, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - артериальная гипотензия, отек легких; в единичных случаях - инфаркт миокарда, аритмии.

Прочие: гриппоподобный синдром.

Аллергические реакции: анафилактический шок, преходящая эозинофилия, лихорадка, макуло-папулезная сыпь, крапивница, зуд, синдром Стивенса-Джонсона. Риск этих реакций выше у пациентов с аллергическими реакциями (особенно на пенициллин) в анамнезе.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия, гипопротромбинемия.

Со стороны системы кроветворения: снижение числа нейтрофилов, лейкопения и тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина и гематокрита; при длительном лечении (как и при применении других бета-лактамных антибиотиков) возможна обратимая нейтропения.

Со стороны свертывающей системы крови: гипопротромбинемия, кровотечения (дефицит витамина К).

Местные реакции: после в/м инъекции возможна преходящая боль; при в/в введении препарата (как и других цефалоспоринов и пенициллинов) с помощью катетера может развиться флебит в месте инфузии (0.1%); возможны боли при инъекции.

Прочие: головная боль, лихорадка, озноб, гематурия, васкулит.

Препарат хорошо переносится при в/м введении.

Противоопухолевое средство. Оказывает цитостатическое действие, которое связано с ингибированием синтеза ДНК. В клетке метаболизируется до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы, при участии которой в клетке образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты, необходимые для синтеза ДНК, что приводит к снижению их концентрации в клетке. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют за включение в цепь ДНК, а также могут включаться в РНК. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК к ее растущим цепям добавляется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки.

Комбинированный противомикробный препарат.

Цефоперазон - цефалоспорин III поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter), является необратимым ингибитором большинства основных β-лактамаз, присутствием которых обусловлена устойчивость микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам. Сульбактам также связывается с некоторыми пенициллин-связывающими белками, поэтому комбинация сульбактам/цефоперазон часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.

Сульцеф активен в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, препарат обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter colcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Препарат in vitro активен в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов, в т.ч. грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (β-гемолитический стрептококк группы В), большинства других штаммов β-гемолитических стрептококков, многих штаммов Streptococcus faecalis (энтерококки); грамотрицательных микроорганизмов: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia spp., Serratia spp. (включая S. marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica; анаэробных грамотрицательных палочек, в т.ч. Bacteroides spp. (включая Bacteroides fragilis), Fusobacterium spp.; грамположительных и грамотрицательных кокков ( включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.); грамположительных палочек (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).

При в/в инфузии гемцитабина в дозах 500-2592 мг/м² в течение 0.4-1.2 ч C_max в плазме составляла 3.2-45.5 мкг/мл и определялась в течение 5 мин в конце инфузии. V_d в центральной части составляет 12.4 л/м² у женщин и 17.5 л/м² у мужчин (индивидуальные различия - 91.9%). V_d в периферической части составляет 47.4 л/м² и не зависит от пола. Связывание с белками практически отсутствует.

Системный клиренс варьирует от 29.2 л/ч/м² до 92.2 л/ч/м². У женщин клиренс приблизительно на 25% ниже, чем у мужчин. Менее 10% выводится с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс составляет 2-7 л/ч/м². T_1/2 зависит от возраста и пола и составляет 42-94 мин. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не кумулирует.

Гемцитабин быстро метаболизируется при участии цитидиндеаминазы в печени, почках, крови и других тканях. При внутриклеточном метаболизме активного вещества образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина, которые обладают фармакологической активностью. Эти метаболиты не определяются ни в плазме, ни в моче.

Основной метаболит 2-деокси-2,2-дифлуороуридин не обладает фармакологической активностью и определяется в плазме и в моче.

Всасывание и распределение

C_max цефоперазона и сульбактама в плазме крови после в/в введения комбинации цефоперазона/сульбактама (1 г цефоперазона, 1 г сульбактама) в дозе 2 г в течение 5 мин составляют в среднем 130.2 и 236.8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий объем распределения сульбактама (V_d - 18-27.6 л) по сравнению с цефоперазоном (V_d - 10.2-11.3 л).

Как цефоперазон, так и сульбактам хорошо распределяются в различные ткани и жидкости, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы грубы, яичники, матку. Концентрации в плазме крови пропорциональны введенной дозе.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов сульбактама/цефоперазона не отмечается. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляция не наблюдается.

Выведение

Примерно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона при введении цефоперазона/сульбактама выводятся почками. Оставшаяся часть цефоперазона активно выводится, в основном, с желчью. При парентеральном введении цефоперазона/сульбактама T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч, цефоперазона - 1.7 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 цефоперазона обычно увеличивается, а экскреция препарата с мочой возрастает у пациентов с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а T_1/2 увеличивается в 2-4 раза.

У больных с различной степенью нарушений функции почек, получающих цефоперазон/сульбактам, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. При терминальной почечной недостаточности у пациентов выявлено значительное увеличение T_1/2 до 6.9-9.7 ч. Гемодиализ вызывает значительные изменения T_1/2, общего клиренса из организма и V_d сульбактама.

У пациентов пожилого возраста с почечной недостаточностью и нарушениями функции печени наблюдается увеличение длительности T_1/2, снижение клиренса и повышение V_d как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелирует со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона - со степенью нарушения функции печени.

У детей нет существенных отличий фармакокинетики компонентов цефоперазона/сульбактама по сравнению со взрослыми. Средний T_1/2 сульбактама у детей составляет от 0.91 до 1.42 ч, цефоперазона - от 1.44 до 1.88 ч.

Безопасность гемцитабина при беременности у человека не изучена.

В экспериментальных исследованиях показано, что гемцитабин оказывает эмбрио- и фетотоксическое действие, негативно влияет на течение беременности и постнатальное развитие.

Следует избегать применения гемцитабина при беременности. Женщинам детородного возраста в период лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

При беременности и в период лактации препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Обладает некоторой активностью при поздних стадиях рака молочной железы, яичников, почек, мочевого пузыря и предстательной железы, мелкоклеточном раке легких.

С осторожностью применяют при нарушениях процессов кроветворения; нарушениях функции печени и/или почек. В период лечения следует регулярно проводить контроль картины периферической крови. При развитии токсического гематологического эффекта требуется коррекция режима дозирования в зависимости от степени лейкопении и тромбоцитопении.

Безопасность и эффективность применения гемцитабина у детей не изучена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

У пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики (в т.ч. цефалоспорины), описаны случаи анафилактических реакций. Риск таких реакций выше при указаниях в анамнезе на реакции повышенной чувствительности. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию.

При серьезных анафилактических реакциях необходимо неотложное введение эпинефрина. По показаниям назначают кислород, в/в – ГКС и обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.

При лечении цефоперазоном (как и при применении других антибиотиков) в редких случаях развивается дефицит витамина К, по-видимому, вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, страдающих мальабсорбцией (например, при муковисцидозе) и длительно находящихся на в/в искусственном питании. В таких случаях, а также у больных, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначить витамин К.

При длительном лечении Сульцефом (как и другими антибиотиками) возможен избыточный рост нечувствительных микроорганизмов.

Во время проведения терапии пациентам требуется тщательный контроль врача.

При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов (включая почки, печень) и системы кроветворения.

Учитывая широкий спектр противомикробной активности, можно проводить адекватную монотерапию.

При одновременном применении аминогликозидов следует контролировать функцию почек.

При обструкции желчных путей, тяжелой печеночной недостаточности (максимальная суточная доза - 2 г) требуется коррекция дозы Сульцефа и контроль концентрации цефоперазона в плазме крови.

В период лечения могут наблюдаться ложноположительные результаты определения глюкозы в моче при использовании растворов Бенедикта или Фелинга, ложноположительная реакция Кумбса.

Использование в педиатрии

Лечение недоношенных новорожденных проводится в том случае, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск. При применении препарата у детей младшего возраста требуется тщательный контроль функций внутренних органов (в т.ч. почек, печени) и системы кроветворения.

При приеме этанола на фоне применения препарата и в течение последующих 5 дней после его введения были зарегистрированы реакции, характеризующиеся приливами, потливостью, головной болью и тахикардией ( пациентов следует предупреждать о возможности появления таких реакций при употреблении алкоголя во время лечения). У пациентов, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.

Фармацевтическая несовместимость

Растворы Сульцефа и аминогликозидов не следует смешивать, учитывая физическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия Сульцефом и аминогликозидом, то два препарата вводят путем последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер промывают адекватным раствором между введением доз препаратов. Интервал между введением Сульцефа и аминогликозида в течение дня должен быть как можно большим.

Симптомы: эпилептический приступ.

Лечение: седативная терапия. При развитии анафилактического шока - в/в введение эпинефрина, ингаляция кислорода, применение ГКС.