Онглиза и Сафрис

Сахарный диабет 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:

• монотерапии;
• стартовой комбинированной терапии с метформином;
• добавления к монотерапии метформином, тиазолидиндионами, производными сульфониломочевины, при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии.

Шизофрения: для купирующего и поддерживающего лечения.

Биполярное аффективное расстройство: в качестве монотерапии для купирующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством; в качестве дополнительной терапии с препаратами лития или вальпроата для купирования маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством.

Препарат назначают внутрь, независимо от приема пищи.

При монотерапии рекомендуемая доза саксаглиптина составляет 5 мг 1 раз/сут.

При комбинированной терапии рекомендуемая доза саксаглиптина составляет 5 мг 1 раз/сут в комбинации с метформином, тиазолидиндионами или производными сульфонилмочевины.

При стартовой комбинированной терапии с метформином рекомендуемая доза саксаглиптина составляет 5 мг 1 раз/сут, начальная доза метформина - 500 мг/сут. В случае неадекватного ответа доза метформина может быть увеличена.

При пропуске приема препарата Онглиза пропущенную таблетку следует принять сразу, как только пациент об этом вспомнит, однако не следует принимать двойную дозу препарата в течение одних суток.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК >50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (КК ≤50 мл/мин), а также для пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендуемая доза препарата Онглиза составляет 2.5 мг 1 раз/сут. Препарат следует принимать по окончании сеанса гемодиализа. Применение саксаглиптина у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, не изучено. Перед началом терапии саксаглиптином и в процессе лечения рекомендуется проводить оценку функции почек.

При нарушении функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени коррекции дозы не требуется.

Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. Однако при выборе дозы следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек.

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов младше 18 лет не изучалась.

При одновременном применении с мощными ингибиторами CYP 3A4/5, такими как кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин, рекомендуемая доза препарата Онглиза составляет 2.5 мг 1 раз/сут.

Для приема внутрь.

В зависимости от показаний разовая доза составляет 5-10 мг, суточная доза - 10-20 мг. Частота приема - 2 раза/сут. Длительность лечения зависит от эффективности и клинической ситуации.

При комбинированном применении с другими препаратами азенапин следует принимать последним.

• сахарный диабет 1 типа (применение не изучено);
• применение совместно с инсулином (не изучено);
• диабетический кетоацидоз;
• врожденные непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и глюкозо- галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены);
• повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности умеренной и тяжелой степени, пожилым пациентам, а также совместно с производными сульфонилмочевины.

Возраст до 18 лет; период лактации (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к азенапину.

Общая частота нежелательных явлений при приеме препарата Онглиза 5 мг в режиме монотерапии и в режиме добавления к терапии метформином, тиазолидиндионом или глибенкламидом была сопоставима с таковой в группе плацебо.

Шкала частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

В таблице приведены побочные эффекты, выявленные у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при приеме препарата Онглиза в дозе 5 мг в ходе клинических исследований. Побочные эффекты представлены по данным объединенного анализа пяти плацебо-контролируемых клинических исследований препарата Онглиза .

Частота реакций гиперчувствительности, отмеченных к 24 неделе терапии, составила 1.5% у пациентов, получавших препарат Онглиза 5 мг, и 0.4% у пациентов, получавших плацебо. Реакции гиперчувствительности, возникшие у пациентов, принимавших препарат Онглиза , не требовали госпитализации и были расценены лечащими врачами как не представлявшие угрозу жизни.

Побочные эффекты препарата Онглиза при комбинированной терапии

В исследовании по комбинированному применению саксаглиптина и глибенкламида частота подтвержденных эпизодов гипогликемии в группе саксаглиптина 5 мг (0.8%) и плацебо (0.7%) статистически не различалась. Частота подтвержденных эпизодов гипогликемии у пациентов, получавших препарат Онглиза 5 мг в ходе двух исследованиях саксаглиптина в режиме монотерапии, исследовании по комбинированной терапии саксаглиптином и метформином, а также в исследовании по комбинированному применению саксаглиптина и тиазолидиндионов, была сопоставима с таковой на фоне плацебо.

В исследовании по применению саксаглиптина совместно с тиазолидиндионами частота периферических отеков была выше в группе саксаглиптина 5 мг по сравнению с группой плацебо (8.1% и 4.3% соответственно). Периферические отеки были слабо или умеренно выраженными и не приводили к прекращению лечения. Частота периферических отеков у пациентов, принимавших препарат Онглиза в дозе 5 мг в ходе клинических исследований монотерапии саксаглиптина и комбинированной терапии с метформином или глибенкламидом, была сопоставима с таковой на фоне плацебо (1.7% и 2.4% соответственно).

При стартовой комбинированной терапии саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином часто отмечались случаи назофарингита и головной боли. Частота назофарингита была выше на фоне комбинированной терапии (6.9%) по сравнению с монотерапией саксаглиптином 10 мг (4.2%) и метформином (4%). Головная боль была чаще в группе пациентов на комбинированной терапии метформином и саксаглиптином 5 мг (7.5%) по сравнению с группами монотерапии саксаглиптином 10 мг (6.3%) и метформином (5.2%).

Лабораторные исследования: в клинических исследованиях частота изменений лабораторных показателей при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг и плацебо была сопоставимой. Отмечалось небольшое снижение числа лимфоцитов, при этом среднее абсолютное число лимфоцитов оставалось стабильным и в пределах нормальных значений при ежедневном приеме саксаглиптина продолжительностью до 102 недель. Уменьшение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями. Клиническое значение уменьшения числа лимфоцитов на фоне терапии саксаглиптином не известно.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость; часто - акатизия, паркинсонизм, головокружение, дистония, дисгевзия, дискинезия, седативный эффект; нечасто - дизартрия, обморок, экстрапирамидные нарушения, судорожные припадки; редко - ЗНС.

Со стороны психики: очень часто - тревога.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гипестезия полости рта, повышение активности АЛТ; нечасто - парестезия полости рта, глоссодиния, отек языка, дисфагия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - синусовая брадикардия, блокада ножки пучка Гиса, удлинение интервала QT на ЭКГ, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия.

Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, повышение аппетита; нечасто - гипергликемия.

Со стороны дыхательной системы: редко - легочная эмболия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - ригидность мышц; редко - рабдомиолиз.

Со стороны половой системы: нечасто - сексуальная дисфункция, аменорея; редко - гинекомастия, галакторея.

Прочие: часто - усталость; частота неизвестна - аллергические реакции, синдром отмены у новорожденных.

Саксаглиптин - мощный селективный обратимый конкурентный ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием саксаглиптина приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч. После приема глюкозы внутрь ингибирование ДПП-4 приводит к 2-3 кратному увеличению концентрации глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), уменьшению концентрации глюкагона и усилению глюкозозависимой ответной реакции бета-клеток, что приводит к повышению концентрации инсулина и С-пептида.

Высвобождение инсулина бета-клетками поджелудочной железы и снижение высвобождения глюкагона из панкреатических альфа-клеток приводит к снижению гликемии натощак и постпрандиальной гликемии.

Эффективность и безопасность применения саксаглиптина при приеме в дозах 2.5 мг, 5 мг и 10 мг 1 раз/сут изучены в шести двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 4148 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Прием препарата сопровождался статистически значимым улучшением показателей гликозилированного гемоглобина (HbA_1c), глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) и постпрандиальной глюкозы (ППГ) плазмы крови по сравнению с контролем.

Пациентам, у которых целевой уровень гликемии не удалось достигнуть при приеме саксаглиптина в виде монотерапии, дополнительно назначался метформин, глибенкламид или тиазолидиндионы. При приеме саксаглиптина в дозе 5 мг снижение HbA_1c было отмечено через 4 недели и ГПН - через 2 недели. В группе пациентов, получавших саксаглиптин в комбинации с метформином, глибенкламидом или тиазолидиндионами, снижение HbA_1c также отмечалось через 4 недели и ГПН - через 2 недели.

Влияние саксаглиптина на липидный профиль сходно с таковым плацебо. На фоне терапии саксаглиптином не отмечено увеличения массы тела.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у здоровых добровольцев отмечены сходные параметры фармакокинетики саксаглиптина и его основного метаболита.

Саксаглиптин быстро абсорбируется после приема внутрь натощак с достижением C_max саксаглиптина и основного метаболита в плазме в течение 2 ч и 4 ч соответственно. При увеличении дозы саксаглиптина было отмечено пропорциональное увеличение C_max и AUC саксаглиптина и его основного метаболита. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составили 78 нг × ч/мл и 214 нг × ч/мл, а значения C_max в плазме - 24 нг/мл и 47 нг/мл соответственно.

Средняя продолжительность конечного T_1/2 саксаглиптина и его основного метаболита составила 2.5 ч и 3.1 ч соответственно, а средняя величина ингибирования T_1/2 ДПП-4 плазмы – 26.9 ч. Ингибирование активности ДПП-4 в плазме в течение, по крайней мере, 24 ч после приема саксаглиптина обусловлено его высоким сродством к ДПП-4 и длительным связыванием с ним. Заметной кумуляции саксаглиптина и его основного метаболита при длительном приеме препарата 1 раз/сут не наблюдалось. Не было выявлено зависимости клиренса саксаглиптина и его основного метаболита от дозы препарата и длительности терапии при приеме саксаглиптина 1 раз/сут в дозах от 2.5 мг до 400 мг на протяжении 14 дней.

Всасывание

После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Прием пищи не оказывал существенного влияния на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на C_max саксаглиптина, тогда как AUC увеличивалась на 27% по сравнению с приемом натощак. Время достижения C_max для саксаглиптина увеличивалось приблизительно на 0.5 ч при приеме препарата вместе с пищей по сравнению с приемом натощак. Однако эти изменения не являются клинически значимыми.

Распределение

Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям.

Метаболизм

Саксаглиптин метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома Р450 3А4/5 (CYP 3A4/5) с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.

Выведение

Саксаглиптин выводится с мочой и с желчью. После однократного приема 50 мг меченного ¹⁴С-саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% - в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы препарата. Средний почечный клиренс саксаглиптина составил около 230 мл/мин, среднее значение клубочковой фильтрации - примерно 120 мл/мин. Для основного метаболита почечный клиренс был сопоставим со средними значениями клубочковой фильтрации.

Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности величина AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 1.2 и 1.7 раза выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек. Данное увеличение значений AUC не является клинически значимым, поэтому коррекции дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени, а также у пациентов на гемодиализе величины AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 2.1 и 4.5 раз выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек. Для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также для пациентов на гемодиализе доза саксаглиптина должна составлять 2.5 мг 1 раз/сут.

У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени не было выявлено клинически значимых изменений параметров фармакокинетики саксаглиптина, поэтому коррекции дозы для таких пациентов не требуется.

У пациентов в возрасте 65-80 лет не было выявлено клинически значимых различий параметров фармакокинетики саксаглиптина по сравнению с пациентами более молодого возраста (18-40 лет), поэтому коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. Однако следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек.

После сублингвального приема азенапин быстро всасывается, C_max в плазме достигается через 0.5-1.5 ч. Абсолютная биодоступность азенапина в дозе 5 мг при сублингвальном применении составляет 35%. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь низкая (<2%). Прием воды через 2 или 5 мин после применения азенапина приводил к снижению концентрации азенапина в крови (на 19% и 10% соответственно). В связи с этим в течение 10 мин после приема азенапина не следует пить или принимать пищу.

Увеличение дозы с 5 до 10 мг 2 раза/сут приводит к нелинейному увеличению (в 1.7 раз) АUC и C_max. Непропорциональное увеличение C_max и AUC при повышении дозы может быть следствием ограничения всасывания через слизистую оболочку полости рта после сублингвального приема.

При приеме азенапина 2 раза/сут C_ss достигается в течение 3 дней. В целом фармакокинетика азенапина в равновесном состоянии сходна с таковой после однократного приема.

Азенапин быстро распределяется. V_d большой (примерно 1700 л), что указывает на активное распределение во внесосудистое пространство. Азенапин эффективно (на 95%) связывается с белками плазмы - альбумином и α₁-кислым гликопротеином.

Азенапин подвергается интенсивному метаболизму. Основными путями метаболизма азенапина являются прямое глюкуронирование (под действием изофермента UGT1A4) и окисление и деметилирование, опосредованное изоферментами цитохрома Р450 (в основном изоферментом CYP1A2, а также изоферментами 2D6 и 3А4). В исследовании in vivo у людей, получавших меченый азенапин, в плазме определялись преимущественно азенапин N⁺-глюкуронид, а также в меньшей концентрации другие метаболиты, включая N-десметилазенапин, N-десметилазенапина N-карбамоилглюкуронид, и неизмененный азенапин. Фармакологическая активность определяется преимущественно неизмененным азенапином.

Азенапин - это слабый ингибитор изофермента CYP2D6. Он не вызывает индукцию изоферментов CYP1А2 или CYP3A4 в культуре человеческих гепатоцитов.

Клиренс азенапина высокий и после в/в введения составляет 52 л/ч. Большая часть дозы радиоактивно меченого азенапина выводится почками (около 50%) и через кишечник (около 40%). Только небольшая часть дозы выводится через кишечник (5-16%) в виде неизмененного азенапина. После начальной более быстрой фазы распределения T_1/2 азенапина составляет примерно 24 ч.

Фармакокинетика азенапина сходна у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по Чайлд-Пью) нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени. У больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) наблюдалось 7-кратное увеличение AUC азенапина.

Фармакокинетика азенапина после однократного приема 5 мг азенапина была сходной у пациентов с различной степенью нарушения функции почек и пациентов с нормальной функцией почек.

У пожилых пациентов AUC азенапина была примерно на 30% выше, чем у взрослых людей более молодого возраста.

В связи с тем, что применение саксаглиптина при беременности не изучено, не следует назначать препарат в этот период.

Неизвестно, проникает ли саксаглиптин в грудное молоко. В связи с тем, что не исключена возможность проникновения саксаглиптина в грудное молоко, следует прекратить грудное вскармливание на период лечения саксаглиптином или отменить терапию, учитывая соотношение риска для ребенка и пользы для матери.

Азенапин не рекомендуется применять при беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для пациентки значительно превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, выводится ли азенапин или его метаболиты с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях показано, что азенапин выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс. Применение азенапина в период лактации противопоказано.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Применение препарата Онглиза в комбинации с инсулином, а так же в составе тройной терапии с метформином и тиазолидиндионами или метформином и производными сульфонилмочевины, не изучалось.

Пациенты с нарушением функции почек

Рекомендуется коррекция дозы для пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточностью, а также для пациентов, находящихся на гемодиализе. Перед началом терапии и периодически в процессе лечения препаратом рекомендуется проводить оценку функции почек.

Применение в комбинации с препаратами, которые могут вызвать гипогликемию

Производные сульфонилмочевины могут вызвать гипогликемию, поэтому для уменьшения риска гипогликемии при одновременном применении с препаратом Онглиза может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины.

Реакции гиперчувствительности

Препарат не следует назначать пациентам, у которых были отмечены серьезные реакции гиперчувствительности при применении других ингибиторов ДПП-4.

Пациенты пожилого возраста

По данным клинических исследований, показатели эффективности и безопасности у пациентов в возрасте 65 лет и старше не отличались от аналогичных показателей у пациентов более молодого возраста. Однако нельзя исключить повышенную индивидуальную чувствительность к саксаглиптину у некоторых пациентов пожилого возраста.

Саксаглиптин и его основной метаболит частично выводятся почками, поэтому необходимо учитывать, что у пациентов пожилого возраста более вероятно снижение функции почек.

Препарат Онглиза содержит лактозу. Пациенты с врожденной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния саксаглиптина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.

Следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головокружение.

У пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции при лечении антипсихотическими средствами повышен риск смерти. Азенапин не рекомендован для лечения пациентов с психозом на фоне деменции.

При лечении антипсихотическими средствами, включая азенапин, описаны случаи развития ЗНС, характеризующегося гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня КФК в сыворотке крови. Дополнительными проявлениями могут быть миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При появлении симптомов ЗНС азенапин следует отменить.

С осторожностью применять у пациентов с судорожными состояниями в анамнезе или состояниями, связанными с судорогами.

При психотических заболеваниях и биполярном расстройстве могут наблюдаться суицидальные попытки, поэтому лечение пациентов с высоким риском суицида следует проводить под строгим наблюдением.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) отмечалось 7-кратное увеличение концентрации азенапина. поэтому не рекомендуется применять азенапин у данной категории пациентов.

Азенапин может вызвать ортостатическую гипотензию и обморок, особенно в начале лечения, что возможно отражает его α₁-адреноблокирующие свойства. Пациенты пожилого возраста особенно подвержены риску развития ортостатической гипотензии. Азенапин следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда и нарушениями проводимости), цереброваскулярной болезнью или состояниями, которые предрасполагают к развитию артериальной гипотензии (например, дегидратацией и гиповолемией).

Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.

У некоторых пациентов, получавших азенапин, отмечалось увеличение концентрации пролактина. Наблюдались отдельные случаи нежелательных явлений, связанных с повышением концентрации пролактина в крови.

Вероятно, лечение азенапином не сопровождается клинически значимым удлинением интервала QT. Однако следует соблюдать осторожность при применении азенапина у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии в семейном анамнезе удлиненного интервала QT и при сопутствующей терапии другими препаратами, увеличивающими длительность интервала QT.

Во время лечения азенапином иногда наблюдались гипергликемия и обострения существующего в анамнезе диабета. Установление связи между приемом атипичных антипсихотических средств и нарушением метаболизма глюкозы осложнено вследствие повышенного риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией или биполярным расстройством, и возрастающим числом случаев развития сахарного диабета в общей популяции. Рекомендуется регулярное клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития этого заболевания.

Лечение антипсихотическими средствами может сопровождаться нарушением терморегуляции. При применении азенапина клинически значимые изменения терморегуляции не развивались. Во время лечения азенапином пациентам должна быть оказана соответствующая помощь в случае развития состояний и ситуаций, способствующих повышению температуры тела, например, выполнение физических упражнений, воздействие высокой температуры, обезвоживание или прием сопутствующих лекарственных препаратов с м-холиноблокирующей активностью.

В период лечения пациенты должны избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Азенапин может вызвать сонливость и седативный эффект. Поэтому в период лечения пациентам не следует управлять автотранспортом и работать с механизмами, до тех пор, пока не будет установлен характер нежелательного действия азенапина.

Анализ данных клинических исследований позволяет предполагать, что риск клинически значимых взаимодействий саксаглиптина с другими лекарственными средствами при их совместном применении невелик.

Метаболизм саксаглиптина преимущественно опосредован системой изоферментов цитохрома Р450 3А4/5 (CYP3A4/5). В исследованиях in vitro было показано, что саксаглиптин и его основной метаболит не ингибируют изоферменты CYP 1A2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 и не индуцируют изоферменты CYP 1A2, 2В6, 2С9, и ЗА4. В исследованиях с участием здоровых добровольцев фармакокинетические показатели саксаглиптина и его основного метаболита значимо не изменялись под влиянием метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема, кетоконазола, омепразола, комбинации алюминия гидроксида, магния гидроксида и симетикона, а также фамотидина. Саксаглиптин значимо не изменяет фармакокинетические показатели метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема или кетоконазола.

Влияние индукторов изоферментов CYP 3A4/5 на фармакокинетику саксаглиптина не изучено. Однако совместное применение саксаглиптина и индукторов изоферментов CYP 3A4/5, таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин, могут приводить к уменьшению концентрации саксаглиптина в плазме и увеличению концентрации его основного метаболита.

Изучения влияния курения, диетического питания, приема растительных препаратов и употребления алкоголя на терапию саксаглиптином не проводилось.

Азенапин оказывает действие на ЦНС, поэтому следует соблюдать осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами центрального действия.

Азенапин метаболизируется в основном путем прямого глюкуронирования под действием изофермента UGT1A4 и окислительного метаболизма под действием изоферментов цитохрома Р450 (в основном изофермента CYP1A2). При одновременном применении с флувоксамином (ингибитор изофермента CYP1A2) в полной терапевтической дозе флувоксамин может вызвать более выраженное увеличение концентрации азенапина в плазме.

В связи с тем, что азенапин обладает α₁-адреноблокирующим свойствами и способен вызывать ортостатическую гипотензию, при комбинации возможно усиление эффектов некоторых гипотензивных препаратов.

Азенапин оказывает слабое ингибирующее действие на изофермент CYP2D6. С осторожностью применять в комбинации с препаратами, являющимися субстратами или ингибиторами изофермента CYP2D6.

Одновременный однократный прием 20 мг пароксетина (субстрата и ингибитора изофермента CYP2D6) во время применения азенапина в дозе 5 мг 2 раза/сут у здоровых добровольцев мужского пола привел почти к 2-кратному увеличению AUC пароксетина. Однако азенапин может усилить ингибирующие эффекты пароксетина на собственный метаболизм.

Симптомы интоксикации не описаны при длительном приеме препарата в дозах, до 80 раз превышающих рекомендованные.

Лечение: в случае передозировки следует применять симптоматическую терапию. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся из организма при помощи гемодиализа (скорость выведения: 23% дозы за 4 ч).