Ондансетрон и Физиотенз

• предупреждение и устранение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химио- или радиотерапией;
• предупреждение и устранение тошноты и рвоты в послеоперационном периоде.

• артериальная гипертензия.

Цитостатическая терапия

Выбор режима дозирования определяется выраженностью эметогенного действия проводимой противоопухолевой терапии.

Для взрослых суточная доза составляет 8-32 мг, рекомендуются следующие режимы:

При умеренно-эметогенной химиотерапии или радиотерапии:

8 мг внутривенно струйно медленно или внутримышечно, непосредственно перед началом терапии;

При высокоэметогенной химиотерапии:

• 8 мг внутривенно струйно медленно непосредственно перед началом химиотерапии, затем еще две внутривенные инъекции по 8 мг, каждая из которых осуществляется через 2-4 часа
• непрерывная 24-часовая инфузия препарата в дозе 24 мг со скоростью 1 мг/час;
• 16-32 мг, разведенные в 50-100 мл соответствующего инфузионного раствора, в виде 15-минутной инфузии, непосредственно перед началом химиотерапии. Эффективность ондансетрона может быть увеличена путем разового внутривенного введения глюкокортикостероидов (например, 20 мг дексаметазона) до начала химиотерапии.

Для предупреждения отсроченной рвоты, возникающей после первых 24-часов от начала химио- или радиотерапии как при применении высокоэметогенной терапии, так и при умеренноэметогенной терапии - рекомендуется продолжить применение ондансетрона внутрь в течение 5 дней.

Детям старше 2-х лет препарат назначается в дозе 5 мг/м² поверхности тела внутривенно, непосредственно перед началом химиотерапии, с последующим приемом внутрь 4 мг через 12 часов; лечение рекомендуется продолжить в дозе 4 мг 2 раза в день внутрь в течение 5 дней.

Предупреждение послеоперационной тошноты и рвоты

Взрослым вводят разовую дозу 4 мг внутримышечно или внутривенно струйно медленно в начале наркоза.

Для купирования возникшей тошноты и рвоты рекомендуется внутримышечное или медленное внутривенное введение 4 мг препарата.

Внутримышечно в один и тот же участок тела ондансетрон может быть введен в дозе, не превышающей 4 мг!

Детям для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты ондансетрон применяется исключительно парентерально в разовой дозе 0,1 мг/кг (максимально до 4 мг) в виде медленной внутривенной инъекции до или после анестезии. Для лечения развившейся послеоперационной тошноты и рвоты у детей рекомендуется медленное внутривенное введение разовой дозы препарата 0,1 мг/кг (максимально до 4 мг).

В отношении предотвращения и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у детей в возрасте до 2 лет достаточного опыта нет.

Пациенты пожилого возраста

Изменения дозировки не требуется.

Пациенты с нарушением функиии почек

Изменять обычную суточную дозу и частоту введения препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функиии печени

При умеренном или тяжелом нарушении функции печени клиренс ондансетрона в значительной степени снижается, при этом увеличивается время полувыведения его из плазмы, поэтому таким пациентам не рекомендуется назначать более 8 мг ондансетрона в сутки.

Для разведения инъекционного раствора ондансетрона могут применяться следующие растворы: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера, 0,3% раствор калия хлорида и 0,9% раствор натрия хлорида, 0,3% раствор калия хлорида и 5% раствор декстрозы.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

В большинстве случаев начальная доза препарата Физиотенз составляет 0.2 мг/сут. Максимальная разовая доза составляет 0.4 мг. Максимальная суточная доза, которую следует разделить на 2 приема, составляет 0.6 мг.

Необходима индивидуальная коррекция суточной дозы в зависимости от переносимости пациентом проводимой терапии.

Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Начальная доза для пациентов, находящихся на гемодиализе - 0.2 мг/сут. В случае необходимости и при хорошей переносимости суточная доза может быть увеличена до максимальной 0.4 мг.

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется осторожный подбор дозы, особенно в начале лечения. Начальная доза должна составлять 0.2 мг/сут. В случае необходимости и при хорошей переносимости суточная доза препарата может быть увеличена до максимальной - 0.4 мг для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК более 30-60 мл/мин).

Повышенная чувствительность к ондансетрону; одновременное применение ондансетрона с апоморфином; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст - в зависимости от показаний и лекарственной формы; врожденный синдром удлинения интервала QT.

С осторожностью: у пациентов с повышенной чувствительностью к другим антагонистам 5HT₃ - рецепторов, с нарушениями сердечного ритма и проводимости, со значительными нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с удлинением или риском удлинения интервала QTc, включая пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, или у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT, нарушения водно-электролитного баланса или снижение ЧСС; у пациентов, получающих антиаритмические средства и бета-адреноблокаторы; у пациентов с подострой непроходимостью кишечника; при одновременном применении с другими серотонинергическими лекарственными препаратами.

• повышенная чувствительность к активному веществу и другим компонентам препарата;
• ангионевротический отек в анамнезе;
• СССУ или синоатриальная блокада;
• выраженная брадикардия (ЧСС в покое менее 50 уд./мин);
• AV-блокада II или III степени;
• острая и хроническая сердечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы/галактозы;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности);

С осторожностью

Атриовентрикулярная блокада I степени (риск развития брадикардии); заболевания коронарных артерий (в т.ч. ИБС, нестабильная стенокардия, ранний постинфарктный период); заболевания периферического кровообращения (в т.ч. перемежающаяся хромота, синдром Рейно); эпилепсия; болезнь Паркинсона; депрессия; глаукома; умеренная почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин, креатинин сыворотки 105-160 мкмоль/л);печеночная недостаточность; беременность.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности немедленного тина (крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек), в ряде случаев тяжелой степени, включая анафилаксию.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; нечасто - судороги, двигательные расстройства (включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония, окулогирный криз и дискинезия); редко - головокружение, преимущественно во время быстрого в/в введения.

Со стороны органа зрения: редко - транзиторные расстройства зрения (например, затуманенное зрение, транзиторная слепота), главным образом, во время в/в введения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - чувство жара или "приливы"; нечасто - аритмия, боль в грудной клетке, как сопровождающаяся, так и не сопровождающаяся снижением сегмента ST, брадикардия, снижение АД; редко - удлинение интервала QT (включая желудочковую тахикардию типа "пируэт").

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - икота, сухость слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - бессимптомное повышение активности АЛТ, ACT (в основном, у пациентов, получающих химиотерапию цисплатином).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - токсическая кожная сыпь, включая токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны обмена веществ: редко - гипокалиемия, гиперкреатининемия.

Местные реакции: при в/в введении - жжение в месте введения; при применении суппозиториев - ощущение жжения в области ануса и прямой кишки.

Наиболее частые побочные эффекты у пациентов, принимающих моксонидин: сухость во рту, головокружение, астения и сонливость. Эти симптомы часто уменьшаются по прошествии первых недель терапии.

У пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата Физиотенз , отмечены следующие побочные эффекты.

Частота побочных эффектов, приведенных ниже, определялась соответственно следующему: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100), включая отдельные сообщения.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль*, головокружение (вертиго), сонливость, бессонница; нечасто - обморок*, повышенная возбудимость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия*, брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - сухость во рту; часто - диарея, тошнота, рвота, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, зуд; нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - боль в области шеи.

Со стороны организма в целом: часто - астения; нечасто - периферические отеки.

* - частота сопоставима с плацебо.

Противорвотное средство. Эффективно предупреждает и устраняет тошноту и рвоту, возникающие на фоне противоопухолевой химиотерапии или лучевой терапии, а также в послеоперационном периоде. Механизм действия обусловлен способностью ондансетрона селективно блокировать серотониновые 5-HT₃-рецепторы. Полагают, что в возникновении тошноты и рвоты при проведении противоопухолевой терапии важную роль играет стимуляция афферентных волокон блуждающего нерва серотонином, выделяющимся из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки ЖКТ. Блокируя 5-HT₃-рецепторы, ондансетрон предупреждает возникновение рвотного рефлекса. Кроме того, ондансетрон угнетает центральные звенья рвотного рефлекса, блокируя 5-HT₃-рецепторы дна IV желудочка (area postrema).

Моксонидин является гипотензивным средством с центральным механизмом действия. В стволовых структурах мозга (ростральный слой боковых желудочков) моксонидин селективно стимулирует имидазолин-чувствительные рецепторы, принимающие участие в тонической и рефлекторной регуляции симпатической нервной системы. Стимуляция имидазолиновых рецепторов снижает периферическую симпатическую активность и АД.

Моксонидин отличается от других симпатолитических гипотензивных средств более низким сродством к α₂-адренорецепторам, что объясняет меньшую вероятность развития седативного эффекта и сухости во рту.

Применение моксонидина приводит к снижению системного сосудистого сопротивления и АД. Гипотензивный эффект моксонидина подтвержден в двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях.

Результаты клинического исследования с участием 42 пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) продемонстрировали, что при сходном снижении АД применение комбинации антагонистов рецепторов ангиотензина II с моксонидином позволяет в большей степени уменьшить ГЛЖ по сравнению со свободной комбинацией тиазидного диуретика и блокатора медленных кальциевых каналов (15% против 11%; р<0.05).

Моксонидин улучшает на 21% индекс чувствительности к инсулину (в сравнении с плацебо) у пациентов с ожирением, инсулинорезистентностью и умеренной степенью артериальной гипертензии.

После внутримышечного введения ТC_max-10 мин. Связывание с белками плазмы крови составляет 70-76%. Объем распределения составляет 140 л. После парентерального введения T_1/2 составляет 3 ч. Отсутствие изофермента CYP2D6 (полиморфизм дебрисохина) не оказывает влияния на фармакокинетику ондансетрона.

В неизмененном виде с мочой выводится менее 5% от введенной дозы. Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его многократном введении.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) снижены как системный клиренс, так и объем распределения, результатом этого является небольшое и клинически незначимое увеличение T_1/2. Фармакокинетика ондансетрона практически не меняется у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, находящихся на хроническом гемодиализе (исследования проводились в перерывах между сеансами гемодиализа). У пациентов с выраженными нарушениями функции печени резко снижается системный клиренс ондансетрона, в результате чего увеличивается период его полувыведения до 15-20 ч. T_1/2 ондансетрона не зависит от способа введения.

У пациентов пожилого возраста после приема внутрь или парентерального введения T_1/2 может увеличиваться до 5 ч.

Всасывание

После приема внутрь моксонидин быстро и почти полностью абсорбируется в верхних отделах ЖКТ. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 88%, что указывает на отсутствие значительного эффекта "первого прохождения" через печень.

Время достижения C_max - около 1 ч. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 7.2%.

Метаболизм

Основной метаболит моксонидина - дегидрированный моксонидин. Фармакодинамическая активность дегидрированного моксонидина - около 10% по сравнению с моксонидином.

Выведение

Т_1/2 моксонидина и метаболита составляет 2.5 и 5 ч соответственно. В течение 24 ч более 90% моксонидина выводится почками (около 78% - в неизмененном виде и 13% - в виде дегидриромоксонидина, другие метаболиты в моче не превышают 8% от принятой дозы). Менее 1% дозы выводится через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с артериальной гипертензией

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с артериальной гипертензией не отмечается изменений фармакокинетики моксонидина.

Пациенты пожилого возраста

Отмечены клинически незначимые изменения фармакокинетических показателей моксонидина у пациентов пожилого возраста, вероятно обусловленные снижением интенсивности его метаболизма и/или несколько более высокой биодоступностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Выведение моксонидина в значительной степени коррелирует с КК. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) равновесные концентрации в плазме крови и конечный T_1/2 приблизительно в 2 и 1.5 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек (КК >90 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) равновесные концентрации в плазме крови и конечный T_1/2 в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Назначение многократных доз моксонидина приводит к предсказуемой кумуляции в организме пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (КК< 10 мл/мин), находящихся на гемодиализе, равновесные концентрации в плазме крови и конечный T_1/2 соответственно в 6 и 4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью C_max моксонидина в плазме крови выше в 1.5-2 раза. У пациентов с нарушениями функции почек доза должна подбираться индивидуально.

Моксонидин в незначительной степени выводится при проведении гемодиализа.

Дети

Моксонидин не рекомендуется для применения у пациентов в возрасте до 18 лет, в связи с чем в этой группе фармакокинетические исследования не проводились.

В связи с отсутствием клинических данных о безопасности, прием ондансетрона при беременности и в период трудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Беременность

Клинические данные о применении препарата Физиотенз у беременных отсутствуют.

В ходе экспериментальных исследований на животных было установлено эмбриотоксическое действие препарата.

Физиотенз следует назначать беременным только после тщательной оценки соотношения риска и пользы, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Моксонидин проникает в грудное молоко, поэтому не должен назначаться в период кормления грудью. При необходимости применения лекарственного препарата Физиотенз в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов ондансетрона по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм ондансетрона.

Противопоказано применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных по безопасностии эффективности).

Отмечены клинически незначимые изменения фармакокинетических показателей моксонидина у пациентов пожилого возраста, вероятно обусловленные снижением интенсивности его метаболизма и/или несколько более высокой биодоступностью.

Имеются сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности к ондансетрону у пациентов, имеющих в анамнезе повышенную чувствительность к другим селективным антагонистам 5HT₃-рецепторов.

Известно, что ондансетрон увеличивает время прохождения содержимого по толстому кишечнику. При применении ондансетрона у пациентов с симптомами подострой кишечной непроходимости необходимо регулярное наблюдение таких пациентов.

Перед применением ондансетрона необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Установлено, что при комбинированном применении ондансетрона и других серотонинергических препаратов возрастает риск развития серотонинового синдрома. Если применение такой комбинации клинически обосновано, необходимо обеспечить регулярное наблюдение за состоянием пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения ондансетрона пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Во время лечения необходим регулярный контроль АД.

В постмаркетинговом наблюдении зафиксированы случаи AV-блокады различной степени тяжести у пациентов, принимающих моксонидин. Связь между приемом препарата Физиотенз и замедлением AV-проводимости не может быть полностью исключена. Таким образом, при лечении пациентов с вероятной предрасположенностью к развитию AV-блокады рекомендуется соблюдать осторожность.

При необходимости отмены одновременно принимаемых бета-адреноблокаторов и препарата Физиотенз , сначала следует отменить бета-адреноблокаторы и лишь через несколько дней - Физиотенз .

В настоящее время нет подтверждений того, что прекращение приема препарата Физиотенз приводит к повышению АД. Однако не рекомендуется прекращать прием препарата Физиотенз резко, вместо этого следует постепенно уменьшать дозу препарата в течение 2 недель.

У пациентов пожилого возраста может быть повышен риск развития сердечно-сосудистых осложнений вследствие применения гипотензивных препаратов, поэтому терапию препаратом Физиотенз следует начинать с минимальной дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводились. Имеются сообщения о сонливости и головокружении в период лечения моксонидином, что следует учитывать пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Так как ондансетрон метаболизируется ферментной системой (изофермент цитохром Р450) печени, требуется осторожность при совместном применении:

• с индукторами изоферментов Р450 (CYP2D6 и CYP3A) - барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глутетимид, гризеофульвин, динитрогена оксид, папаверин, фенилбутазон, фенитоин (вероятно и другие гидантоины), рифампицин, толбутамид;
• с ингибиторами изоферментов Р450 (CYP2D6 и CYP3A) - аллопуринол, макролидные антибиотики, антидепрессанты (ингибиторы моноаминоксидазы), хлорамфеникол, циметидин, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, дилтиазем, дисульфирам, вальпроевая кислота и ее соли, эритромицин, флюконазол, фторхинолоны, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, верапамил.

Ондансетрон в концентрации 16-160 мкг/мл фармацевтически совместим и может вводиться через Y-образный инжектор в/в капельно совместно со следующими лекарственными средствами:

• циспластин (в концентрации до 0,48 мг/мл) в течение 1-8 ч;
• фторурацил (в концентрации до 0,8 мг/мл со скоростью 20 мл/ч - более высокие концентрации могут вызвать преципитацию ондансетрона);
• карбоплатин (в концентрации 0,18-9,9 мг/мл в течение 10-60 мин);
• этопозид (в концентрации 0,14-0,25 мг/мл в течение 30-60 мин);
• цефтазидим (в дозе 0,25-2,0 г, в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 мин);
• циклофосфамид (в дозе от 0,1-1,0 г, в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 мин);
• доксорубицин (в дозе 10-100 мг, в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 мин);
• дексаметазон: возможно внутривенное введение 20 мг дексаметазона медленно, в течение 2-5 мин. Лекарственное средство можно вводить через одну капельницу, при этом в растворе концентрации дексаметазона могут составлять от 32 мкг до 2,5 мг/мл, ондансетрона - от 8 мкг/мл до 0,1 мг/мл.

При одновременном применении с мощными индукторами изоферментов CYP3A возможно снижение концентрации ондансетрона в крови

С трамадолом: имели место сообщения о снижении анальгезирующего эффекта трамадола при совместном применении с ондансстроном.

Совместное применение моксонидина с другими антигипертензивными препаратами приводит к аддитивному эффекту.

Трициклические антидепрессанты могут снижать эффективность гипотензивных средств центрального действия, в связи с чем не рекомендуется их одновременное применение с моксонидином.

Моксонидин может усиливать седативное действие трициклических антидепрессантов (необходимо избегать их одновременного применения), транквилизаторов, этанола, седативных и снотворных средств.

Моксонидин способен умеренно улучшать ослабленные когнитивные функции у пациентов, получающих лоразепам.

Моксонидин может усиливать седативный эффект производных бензодиазепина при их одновременном применении.

Моксонидин выделяется путем канальцевой секреции. Поэтому не исключено его взаимодействие с другими препаратами, выделяющимися путем канальцевой секреции.

Симптомы: развитие побочных действий в более выраженной форме. В случаях предполагаемой передозировки показана симптоматическая терапия. Специфический антидот неизвестен. При передозировке ондансетрона не рекомендуется применение ипекакуаны, так как маловероятно, что этот препарат будет эффективен в период антиэметического действия ондансетрона,

Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки без летального исхода, когда одномоментно применялись дозы до 19.6 мг.

Симптомы: головная боль, седативный эффект, сонливость, выраженное снижение АД, головокружение, астения, брадикардия, сухость во рту, рвота, усталость, боль в эпигастральной области, угнетение дыхания и нарушение сознания. Кроме того возможны также кратковременное повышение АД, тахикардия и гипергликемия, как было показано в нескольких исследованиях по изучению высоких доз на животных.

Лечение: специфического антидота не существует. В случае выраженного снижения АД может потребоваться восстановление ОЦК за счет введения жидкости и допамина (инъекционно). Брадикардия может быть купирована атропином (инъекционное введение). В тяжелых случаях передозировки рекомендуется тщательно контролировать нарушения сознания и не допускать угнетения дыхания. Антагонисты α-адренорецепторов могут уменьшать или устранять парадоксальные гипертензивные эффекты при передозировке моксонидина.