Ондантор и Хайрумат

• профилактика и купирование тошноты и рвоты, вызванных цитотоксической химио- или радиотерапией;
• профилактика тошноты и рвоты в послеоперационном периоде.

• слабый и умеренный болевой синдром различного происхождения (головная и зубная боль, невралгия, боль при остеохондрозе позвоночника, артралгия, миалгия, тендовагинит, бурсит, боль при травматическом повреждении мышц, связок, сухожилий, болезненные менструации, послеоперационные боли);
• лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях (в т.ч. заболевания верхних дыхательных путей и ЛОР-органов - тонзиллит, фарингит, трахеобронхит, синусит, отит);
• суставной синдром (ревматоидный артрит, включая ювенильный, остеоартроз, анкилозирующий спондилит, подагрический артрит).

Препарат предназначен для приема внутрь.

Выбор режима дозирования определяется выраженностью эметогенного действия проводимой противоопухолевой терапии. Для взрослых суточная доза, как правило, составляет 8-24 мг. Рекомендуются следующие режимы дозирования препарата Ондантор:

Профилактика и купирование тошноты и рвоты, вызванных цитотоксической химио- или радиотерапией.

При умеренной эметогенной химиотерапии или радиотерапии препарат Ондантор назначают:

• взрослым и детям старше 12 лет в дозе 8 мг за 1-2 ч до начала проведения основной терапии с последующим приемом еще 8 мг через 12 ч;
• детям от 3 до 12 лет назначают 4 мг ондансетрона за 30 мин до начала проведения основной химиотерапии с последующим приемом еще 4 мг через каждые 8 ч.

Данные по применению при радиотерапии у детей до 12 лет отсутствуют.

При высокоэметогенной химиотерапии рекомендуемая доза взрослым составляет 24 мг ондансетрона одновременно с приемом дексаметазона внутрь в дозе 12 мг за 1-2 ч до начала проведения химиотерапии.

Для профилактики поздней или длительной рвоты, возникающей через 24 ч, взрослым следует продолжить прием препарата Ондантор внутрь в дозе 8 мг 2 раза/сут в течение 5 дней после окончания основной терапии.

Детям для профилактики тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией ондансетрон обычно вводят в виде раствора для инъекций однократно в/в в дозе 5 мг/м в течение не менее 15 мин непосредственно перед началом химиотерапии с последующим приемом таблеток Ондантор внутрь в дозе 4 мг через 12 ч.

После окончания курса химиотерапии необходимо продолжить прием препарата Ондантор внутрь по 4 мг 2 раза/сут в течение 5 дней для профилактики поздней или длительной рвоты после первых 24 ч.

Профилактика тошноты и рвоты в послеоперационном периоде. Взрослым рекомендуют прием препарата Ондантор внутрь в дозе 16 мг за 1 ч до проведения наркоза.

Для купирования послеоперационной тошноты и рвоты рекомендуется применение ондансетрона для инъекций.

Детям для предупреждения и купирования послеоперационной тошноты и рвоты ондансетрон назначают только в/в.

Коррекции суточной дозы или частоты приема препарата Ондантор не требуется у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) и у пациентов с нарушением функции почек.

У пациентов с нарушением функции печени доза препарата Ондантор не должна превышать 8 мг/сут.

Пациентам с медленным метаболизмом спартеина/дебризоквин коррекции суточной дозы или частоты приема препарата Ондантор не требуется.

Препарат следует принимать внутрь, после еды, запивая водой.

Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от показаний.

В начале терапии назначают по 1 таб. 3 раза/сут. Максимальная разовая доза — 2 таб., максимальная суточная - 6 таб.

При нарушениях функции почек или печени перерыв между приемами должен составлять не менее 8 ч.

Длительность лечения без врачебного контроля не должна превышать 5 дней при назначении в качестве обезболивающего средства и 3 дней - в качестве жаропонижающего средства.

Повышенная чувствительность к ондансетрону; одновременное применение ондансетрона с апоморфином; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст - в зависимости от показаний и лекарственной формы; врожденный синдром удлинения интервала QT.

С осторожностью: у пациентов с повышенной чувствительностью к другим антагонистам 5HT₃ - рецепторов, с нарушениями сердечного ритма и проводимости, со значительными нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с удлинением или риском удлинения интервала QTc, включая пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, или у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT, нарушения водно-электролитного баланса или снижение ЧСС; у пациентов, получающих антиаритмические средства и бета-адреноблокаторы; у пациентов с подострой непроходимостью кишечника; при одновременном применении с другими серотонинергическими лекарственными препаратами.

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения);
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность;
• заболевания органов кроветворения;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы,
  рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• желудочно-кишечное кровотечение;
• состояние после проведения аортокоронарного шунтирования;
• подтвержденная гиперкалиемия;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при бронхиальной астме, бронхоспазме, хронической сердечной недостаточности, вирусном гепатите, алкогольном поражении печени, печеночной и/или почечной недостаточности, доброкачественных гипербилирубинемиях (синдром Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), циррозе печени с портальной гипертензией, нефротическом синдроме, сахарном диабете, заболеваниях периферических артерий, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), гастрите, энтерите, колите, а также у пациентов пожилого возраста.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности немедленного тина (крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек), в ряде случаев тяжелой степени, включая анафилаксию.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; нечасто - судороги, двигательные расстройства (включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония, окулогирный криз и дискинезия); редко - головокружение, преимущественно во время быстрого в/в введения.

Со стороны органа зрения: редко - транзиторные расстройства зрения (например, затуманенное зрение, транзиторная слепота), главным образом, во время в/в введения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - чувство жара или "приливы"; нечасто - аритмия, боль в грудной клетке, как сопровождающаяся, так и не сопровождающаяся снижением сегмента ST, брадикардия, снижение АД; редко - удлинение интервала QT (включая желудочковую тахикардию типа "пируэт").

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - икота, сухость слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - бессимптомное повышение активности АЛТ, ACT (в основном, у пациентов, получающих химиотерапию цисплатином).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - токсическая кожная сыпь, включая токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны обмена веществ: редко - гипокалиемия, гиперкреатининемия.

Местные реакции: при в/в введении - жжение в месте введения; при применении суппозиториев - ощущение жжения в области ануса и прямой кишки.

Со стороны пищеварительной системы: диспептические явления, диарея, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, кровотечения из ЖКТ, нарушение функции печени, НПВП-гастропатия (тошнота, рвота, боль в животе, изжога, снижение аппетита, метеоризм, боль и дискомфорт в эпигастральной области), раздражение, сухость слизистой оболочки полости рта или боль во рту, изъязвление слизистой оболочки десен, афтозный стоматит, панкреатит, запор, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм.

Со стороны органов чувств: снижение слуха, звон или шум в ушах, обратимый токсический неврит зрительного нерва, нечеткость зрительного восприятия или диплопия, сухость и раздражение глаз, отек конъюнктивы и век (аллергического генеза), скотома.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, бессонница, тревожность, нервозность и раздражительность, психомоторное возбуждение, сонливость, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации; редко - асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: развитие или усугубление сердечной недостаточности, тахикардия, повышение АД.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, аллергический нефрит, нефротический синдром (отеки), полиурия, цистит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, анафилактический шок, бронхоспазм, лихорадка, многоформная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эозинофилия, аллергический ринит.

Со стороны органов кроветворения: анемия (в т.ч. гемолитическая, апластическая), тромбоцитопения и тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, лейкопения.

Прочие: отеки, усиление потоотделения.

Противорвотное средство. Эффективно предупреждает и устраняет тошноту и рвоту, возникающие на фоне противоопухолевой химиотерапии или лучевой терапии, а также в послеоперационном периоде. Механизм действия обусловлен способностью ондансетрона селективно блокировать серотониновые 5-HT₃-рецепторы. Полагают, что в возникновении тошноты и рвоты при проведении противоопухолевой терапии важную роль играет стимуляция афферентных волокон блуждающего нерва серотонином, выделяющимся из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки ЖКТ. Блокируя 5-HT₃-рецепторы, ондансетрон предупреждает возникновение рвотного рефлекса. Кроме того, ондансетрон угнетает центральные звенья рвотного рефлекса, блокируя 5-HT₃-рецепторы дна IV желудочка (area postrema).

Комбинированный препарат, действие которого обусловлено эффектами входящих в его состав компонентов.

Ибупрофен - НПВП, оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Угнетая ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов (медиаторов боли, воспаления и гипертермической реакции), как в очаге воспаления, так и в здоровых тканях, подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления.

Парацетамол неизбирательно блокирует ЦОГ, преимущественно в ЦНС, слабо влияет на водно-солевой обмен и состояние слизистой оболочки ЖКТ. Оказывает анальгезирующее и жаропонижающее действие. В воспаленных тканях пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ 1 и 2, что объясняет низкий противовоспалительный эффект.

Эффективность комбинации выше, чем отдельных компонентов. Ослабляет артралгию в покое и при движении, уменьшает утреннюю скованность и припухлость суставов, способствует увеличению объема движений.

После приема внутрь ондансетрон полностью абсорбируется в ЖКТ и подвергается эффекту первого прохождения через печень. Биодоступность составляет около 60%. C_max в плазме крови достигается через 1.5 ч и составляет приблизительно 30 нг/мл после приема препарата в дозе 8 мг. Биодоступность препарата несколько увеличивается при одновременном приеме с пищей, но не изменяется при приеме антацидов.

Распределение ондансетрона при приеме внутрь, в/в или в/м введении одинаково. V_d при достижении равновесного состояния составляет около 140 л. Связывание с белками плазмы крови- 70-76%.

Ондансетрон элиминируется из организма, главным образом, в результате метаболизма в печени при участии нескольких микросомальных ферментов (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4).

Менее 5% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 составляет 3 ч. Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его повторном приеме.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей значения клиренса и V_d зависят от возраста. Коррекция дозы с учетом массы тела пациентов (от 0.1 мг/кг до 4 мг максимально) компенсирует эти изменения и нормализует системную экспозицию ондансетрона у детей.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина КК 15-60 мл/мин) снижены системный клиренс и V_d , что приводит к небольшому и клинически незначимому увеличению T_1/2 -5.4 ч).

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек, находящихся на постоянном гемодиализе, фармакокинетика ондансетрона практически не изменяется.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью значительно снижается клиренс ондансетрона, в результате чего T_1/2 увеличивается до 15-32 ч, а биодоступность при пероральном приеме достигает 100% вследствие снижения пресистемного метаболизма.

У лиц пожилого возраста наблюдается небольшое увеличение биодоступности до 65% и T_1/2 до 5 ч.

Распределение ондансетрона зависит от пола, у женщин наблюдается более высокая абсорбция при приеме внутрь, а также снижение системного клиренса и V_d.

Ибупрофен

Всасывание и распределение

Хорошо абсорбируется из ЖКТ. Всасывание незначительно уменьшается при приеме препарата после еды. Время достижения C_max при приеме натощак - 45 мин, при приеме после еды - 1.5-2.5 ч, в синовиальной жидкости - 2-3 ч (концентрация ибупрофена выше, чем в плазме крови). Связывание с белками плазмы - 90%.

Метаболизм и выведение

Подвергается пресистемному и постсистемному метаболизму в печени. После абсорбции около 60% фармакологически неактивной R-формы ибупрофена медленно трансформируется в активную S-форму. В метаболизме препарата принимает участие изофермент цитохрома Р450 CYP2C9.

Имеет двухфазную кинетику элиминации с T_1/2 2-2.5 ч. Выводится почками (в неизмененном виде не более 1%) и в меньшей степени - с желчью.

Парацетамол

Всасывание и распределение

Абсорбция высокая. Время достижения C_max составляет 0.5-2 ч. C_max в плазме крови - 5-20 мкг/мл. Связывание с белками плазмы - 15%. Проникает через ГЭБ. Менее 1% от принятой кормящей матерью дозы парацетамола поступает в грудное молоко. Терапевтически эффективная концентрация парацетамола в плазме достигается при его назначении в дозе 10-15 мг/кг.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени (90-95%): 80% вступает в реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов; 17% подвергается гидроксилированию с образованием 8 активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз. В метаболизме парацетамола участвует также изофермент цитохрома Р450 CYP2E1.

Т_1/2 - 1-4 ч. Выводится почками в виде метаболитов, только 3% в неизмененном виде.

У пожилых больных снижается клиренс препарата и увеличивается Т_1/2.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов ондансетрона по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм ондансетрона.

Имеются сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности к ондансетрону у пациентов, имеющих в анамнезе повышенную чувствительность к другим селективным антагонистам 5HT₃-рецепторов.

Известно, что ондансетрон увеличивает время прохождения содержимого по толстому кишечнику. При применении ондансетрона у пациентов с симптомами подострой кишечной непроходимости необходимо регулярное наблюдение таких пациентов.

Перед применением ондансетрона необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Установлено, что при комбинированном применении ондансетрона и других серотонинергических препаратов возрастает риск развития серотонинового синдрома. Если применение такой комбинации клинически обосновано, необходимо обеспечить регулярное наблюдение за состоянием пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения ондансетрона пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с антикоагулянтами непрямого действия необходим контроль свертывающей системы крови.

При применении препарата более 5-7 дней следует контролировать показатели периферической крови и функциональное состояние печени.

При появлении симптомов НПВП-гастропатии показан тщательный контроль, включающий проведение эзофагогастродуоденоскопии, анализ крови с определением гемоглобина и гематокрита, анализ кала на скрытую кровь.

При необходимости определения 17-кетостероидов препарат следует отменить за 48 ч до исследования. Парацетамол искажает результаты лабораторных исследований содержания глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови.

Следует избегать одновременного применения препарата с другими лекарственными средствами, содержащими парацетамол и/или НПВС.

В период лечения не рекомендуется прием алкогольсодержащих напитков.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения препарата следует соблюдать осторожность и избегать управления транспортными средствами и занятия потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Т.к. ондансетрон метаболизируется ферментной системой (цитохром Р450) печени, требуется осторожность при совместном применении:

• с индукторами цитохрома Р450 (изоферменты CYP2D6 и CYP3A) - барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глутетимид, гризеофульвин, динитрогена оксид, папаверин, фенилбутазон, фенитоин (вероятно и другие гидантоины), рифампицин, толбутамид;
• с ингибиторами цитохрома Р450 (изоферменты CYP2D6 и CYP3A) - аллопуринол, макролидные антибиотики, антидепрессанты (ингибиторы моноаминоксидазы), хлорамфеникол, циметидин, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, дилтиазем, дисульфирам, вальпроевая кислота и ее соли, эритромицин, флуконазол, фторхинолоны, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, верапамил.

Специальные исследования показали, что ондансетрон не взаимодействует с алкоголем, темазепамом, фуросемидом и пропофолом, альфентанилом, тиопенталом.

Данные специальных исследований указывают на то, что ондансетрон может снижать обезболивающий эффект трамадола.

Сочетание с этанолом, ГКС, кортикотропином повышает риск эрозивно-язвенного поражения ЖКТ.

Ибупрофен усиливает действие прямых (гепарин) и непрямых (производные кумарина и индандиона) антикоагулянтов, тромболитиков (алтеплаза, анистреплаза, стрептокиназа, урокиназа), антиагрегантов, колхицина повышается риск развития геморрагических осложнений.

Усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических лекарственных средств.

Ослабляет эффекты гипотензивных лекарственных средств и диуретиков (за счет ингибирования синтеза почечных простагландинов).

Увеличивает концентрацию в крови дигоксина, препаратов лития и метотрексата.

Кофеин усиливает анальгезирующее действие ибупрофена.

Циклоспорин и препараты золота повышают нефротоксичность.

Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота, пликамицин увеличивают частоту развития гипопротромбинемии.

Антациды и колестирамин снижают абсорбцию ибупрофена.

Дифлунисал повышает плазменную концентрацию парацетамола на 50%, что повышает риск развития гепатотоксичности.

Миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой ибупрофен снижает ее противовоспалительное и антиагрегантное действие.

Индукторы микросомального окисления в печени (фенитоин, этанол, барбитураты, флумецинол, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что обусловливает возможность развития тяжелой интоксикации при передозировке.

Симптомы: нарушение зрения, запор, снижение АД и вазовагальный эпизод с преходящей атриовентрикулярной блокадой II степени. В исследуемых случаях явления передозировки полностью обратимы.

Лечение: проводят симптоматическую и поддерживающую терапию, специфический антидот не известен.

Симптомы: симптомы нарушения функции печени под действием парацетамола могут появиться через 12-48 ч после передозировки. При тяжелой передозировке - печеночная недостаточность с прогрессирующей энцефалопатией, кома, смерть; острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом (в т.ч. при отсутствии тяжелого поражения печени); аритмия, панкреатит.

Лечение: введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона: метионина через 8-9 ч и ацетилцистеина через 12 ч после передозировки. Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина, в/в введение ацетилцистеина) определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его приема.