Ондантор и Примапур

• профилактика и купирование тошноты и рвоты, вызванных цитотоксической химио- или радиотерапией;
• профилактика тошноты и рвоты в послеоперационном периоде.

Ановуляция (включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ)) у женщин в случае неэффективности предшествующей терапии кломифеном.

Контролируемая овариальная гиперстимуляция в программах вспомогательных репродуктивных технологий.

Овариальная стимуляция у женщин с тяжелым дефицитом ФСГ и ЛГ (в комбинации с препаратом ЛГ, в соответствующей лекарственной форме).

Стимуляция сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме у мужчин (в комбинации с ХГЧ, в соответствующей лекарственной форме).

Препарат предназначен для приема внутрь.

Выбор режима дозирования определяется выраженностью эметогенного действия проводимой противоопухолевой терапии. Для взрослых суточная доза, как правило, составляет 8-24 мг. Рекомендуются следующие режимы дозирования препарата Ондантор:

Профилактика и купирование тошноты и рвоты, вызванных цитотоксической химио- или радиотерапией.

При умеренной эметогенной химиотерапии или радиотерапии препарат Ондантор назначают:

• взрослым и детям старше 12 лет в дозе 8 мг за 1-2 ч до начала проведения основной терапии с последующим приемом еще 8 мг через 12 ч;
• детям от 3 до 12 лет назначают 4 мг ондансетрона за 30 мин до начала проведения основной химиотерапии с последующим приемом еще 4 мг через каждые 8 ч.

Данные по применению при радиотерапии у детей до 12 лет отсутствуют.

При высокоэметогенной химиотерапии рекомендуемая доза взрослым составляет 24 мг ондансетрона одновременно с приемом дексаметазона внутрь в дозе 12 мг за 1-2 ч до начала проведения химиотерапии.

Для профилактики поздней или длительной рвоты, возникающей через 24 ч, взрослым следует продолжить прием препарата Ондантор внутрь в дозе 8 мг 2 раза/сут в течение 5 дней после окончания основной терапии.

Детям для профилактики тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией ондансетрон обычно вводят в виде раствора для инъекций однократно в/в в дозе 5 мг/м в течение не менее 15 мин непосредственно перед началом химиотерапии с последующим приемом таблеток Ондантор внутрь в дозе 4 мг через 12 ч.

После окончания курса химиотерапии необходимо продолжить прием препарата Ондантор внутрь по 4 мг 2 раза/сут в течение 5 дней для профилактики поздней или длительной рвоты после первых 24 ч.

Профилактика тошноты и рвоты в послеоперационном периоде. Взрослым рекомендуют прием препарата Ондантор внутрь в дозе 16 мг за 1 ч до проведения наркоза.

Для купирования послеоперационной тошноты и рвоты рекомендуется применение ондансетрона для инъекций.

Детям для предупреждения и купирования послеоперационной тошноты и рвоты ондансетрон назначают только в/в.

Коррекции суточной дозы или частоты приема препарата Ондантор не требуется у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) и у пациентов с нарушением функции почек.

У пациентов с нарушением функции печени доза препарата Ондантор не должна превышать 8 мг/сут.

Пациентам с медленным метаболизмом спартеина/дебризоквин коррекции суточной дозы или частоты приема препарата Ондантор не требуется.

Повышенная чувствительность к ондансетрону; одновременное применение ондансетрона с апоморфином; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст - в зависимости от показаний и лекарственной формы; врожденный синдром удлинения интервала QT.

С осторожностью: у пациентов с повышенной чувствительностью к другим антагонистам 5HT₃ - рецепторов, с нарушениями сердечного ритма и проводимости, со значительными нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с удлинением или риском удлинения интервала QTc, включая пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, или у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT, нарушения водно-электролитного баланса или снижение ЧСС; у пациентов, получающих антиаритмические средства и бета-адреноблокаторы; у пациентов с подострой непроходимостью кишечника; при одновременном применении с другими серотонинергическими лекарственными препаратами.

Повышенная чувствительность к фоллитропину альфа; опухоли гипофиза или гипоталамуса.

У женщин: беременность; объемные новообразования или кисты яичников (не связанные с СПКЯ), гинекологические кровотечения неизвестной этиологии, рак яичника, рак матки, рак молочной железы; в случаях невозможности достижения цели терапии - при аномалиях развития половых органов и фибромиоме матки, не совместимых с беременностью, при первичной овариальной недостаточности, преждевременной менопаузе.

Не применяют у девочек-подростков в возрасте до 18 лет.

Применение не показано после наступления менопаузы.

У мужчин: при первичном гипогонадизме (первичной тестикулярной недостаточности).

С осторожностью

У пациентов с порфирией, а также при наличии порфирии у родственников. У женщин с наличием тромбоэмболического заболевания в анамнезе или в настоящее время или у женщин с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений (наличие тромбозов или тромбоэмболий у ближайших родственников).

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности немедленного тина (крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек), в ряде случаев тяжелой степени, включая анафилаксию.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; нечасто - судороги, двигательные расстройства (включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония, окулогирный криз и дискинезия); редко - головокружение, преимущественно во время быстрого в/в введения.

Со стороны органа зрения: редко - транзиторные расстройства зрения (например, затуманенное зрение, транзиторная слепота), главным образом, во время в/в введения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - чувство жара или "приливы"; нечасто - аритмия, боль в грудной клетке, как сопровождающаяся, так и не сопровождающаяся снижением сегмента ST, брадикардия, снижение АД; редко - удлинение интервала QT (включая желудочковую тахикардию типа "пируэт").

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - икота, сухость слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - бессимптомное повышение активности АЛТ, ACT (в основном, у пациентов, получающих химиотерапию цисплатином).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - токсическая кожная сыпь, включая токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны обмена веществ: редко - гипокалиемия, гиперкреатининемия.

Местные реакции: при в/в введении - жжение в месте введения; при применении суппозиториев - ощущение жжения в области ануса и прямой кишки.

У женщин

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности, от легкой и средней степени (покраснение кожи, сыпь, отечность лица, крапивница, затрудненное дыхание) до тяжелой степени, в т.ч. анафилактические реакции и шок.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - тромбоэмболия, обычно связанная с СГЯ.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - у пациентов с бронхиальной астмой ухудшение течения или обострение заболевания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, тяжесть, дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны половой системы: очень часто - кисты яичников; часто - СГЯ легкой и средней степени тяжести; нечасто - тяжелая форма СГЯ; редко - осложнение СГЯ, эктопическая беременность (у женщин, имеющих в анамнезе заболевания маточных труб), многоплодная беременность.

Местные реакции: очень часто - боль, покраснение, гематома, отек в месте введения.

Прочие: лихорадка, артралгия.

У мужчин

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности, от легкой и средней степени (покраснение кожи, сыпь, отечность лица, крапивница, затрудненное дыхание) до тяжелой степени, в т.ч. анафилактические реакции и шок.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - у пациентов с бронхиальной астмой ухудшение течения или обострение заболевания.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - акне.

Со стороны половой системы: часто - гинекомастия, варикоцеле.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела.

Местные реакции: очень часто - боль, покраснение, гематома, отек в месте введения.

Прочие: лихорадка, артралгия.

Противорвотное средство. Эффективно предупреждает и устраняет тошноту и рвоту, возникающие на фоне противоопухолевой химиотерапии или лучевой терапии, а также в послеоперационном периоде. Механизм действия обусловлен способностью ондансетрона селективно блокировать серотониновые 5-HT₃-рецепторы. Полагают, что в возникновении тошноты и рвоты при проведении противоопухолевой терапии важную роль играет стимуляция афферентных волокон блуждающего нерва серотонином, выделяющимся из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки ЖКТ. Блокируя 5-HT₃-рецепторы, ондансетрон предупреждает возникновение рвотного рефлекса. Кроме того, ондансетрон угнетает центральные звенья рвотного рефлекса, блокируя 5-HT₃-рецепторы дна IV желудочка (area postrema).

Рекомбинантный ФСГ, полученный методом генной инженерии из клеток яичника китайского хомячка. Оказывает гонадотропное действие - стимулирует рост и созревание фолликула/фолликулов, способствует развитию нескольких фолликулов при проведении контролируемой овариальной гиперстимуляции, в т.ч. для программ вспомогательных репродуктивных технологий.

После приема внутрь ондансетрон полностью абсорбируется в ЖКТ и подвергается эффекту первого прохождения через печень. Биодоступность составляет около 60%. C_max в плазме крови достигается через 1.5 ч и составляет приблизительно 30 нг/мл после приема препарата в дозе 8 мг. Биодоступность препарата несколько увеличивается при одновременном приеме с пищей, но не изменяется при приеме антацидов.

Распределение ондансетрона при приеме внутрь, в/в или в/м введении одинаково. V_d при достижении равновесного состояния составляет около 140 л. Связывание с белками плазмы крови- 70-76%.

Ондансетрон элиминируется из организма, главным образом, в результате метаболизма в печени при участии нескольких микросомальных ферментов (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4).

Менее 5% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 составляет 3 ч. Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его повторном приеме.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей значения клиренса и V_d зависят от возраста. Коррекция дозы с учетом массы тела пациентов (от 0.1 мг/кг до 4 мг максимально) компенсирует эти изменения и нормализует системную экспозицию ондансетрона у детей.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина КК 15-60 мл/мин) снижены системный клиренс и V_d , что приводит к небольшому и клинически незначимому увеличению T_1/2 -5.4 ч).

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек, находящихся на постоянном гемодиализе, фармакокинетика ондансетрона практически не изменяется.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью значительно снижается клиренс ондансетрона, в результате чего T_1/2 увеличивается до 15-32 ч, а биодоступность при пероральном приеме достигает 100% вследствие снижения пресистемного метаболизма.

У лиц пожилого возраста наблюдается небольшое увеличение биодоступности до 65% и T_1/2 до 5 ч.

Распределение ондансетрона зависит от пола, у женщин наблюдается более высокая абсорбция при приеме внутрь, а также снижение системного клиренса и V_d.

При п/к введении абсолютная биодоступность составляет примерно 70%. После повторных инъекций наблюдается трехкратная кумуляция фоллитропина альфа в крови по сравнению с однократной инъекцией. C_ss достигается в течение 3-4 дней. V_d составляет 10 л, общий клиренс - 0,6 л/ч.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов ондансетрона по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм ондансетрона.

Безопасность и эффективность фоллитропина альфа у пожилых пациентов не установлена.

Имеются сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности к ондансетрону у пациентов, имеющих в анамнезе повышенную чувствительность к другим селективным антагонистам 5HT₃-рецепторов.

Известно, что ондансетрон увеличивает время прохождения содержимого по толстому кишечнику. При применении ондансетрона у пациентов с симптомами подострой кишечной непроходимости необходимо регулярное наблюдение таких пациентов.

Перед применением ондансетрона необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Установлено, что при комбинированном применении ондансетрона и других серотонинергических препаратов возрастает риск развития серотонинового синдрома. Если применение такой комбинации клинически обосновано, необходимо обеспечить регулярное наблюдение за состоянием пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения ондансетрона пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

До проведения лечения следует установить факт наличия супружеского бесплодия и возможные противопоказания к беременности. Необходимо исключить сопутствующие эндокринные заболевания (гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность, гиперпролактинемия, опухоль гипоталамуса и гипофиза).

Необходимо оценить проходимость маточных труб с целью выбора метода ВРТ. Следует исключить непроходимость маточных труб, если пациентка не участвует в программе экстракорпорального оплодотворения.

У пациентов с порфирией, а также при наличии порфирии у родственников, во время терапии фоллитропином альфа требуется проводить тщательный мониторинг. При ухудшении состояния или появлении первых признаков этого заболевания может потребоваться прекращение терапии.

При проведении терапии фоллитропином альфа требуется оценка состояния яичников при помощи УЗИ - как отдельно, так и в сочетании с определением концентрации эстрадиола в плазме крови.

Реакция на введение ФСГ может отличаться у различных пациентов, поэтому следует использовать минимальные эффективные дозы как у женщин, так и у мужчин.

При назначении чХГ возрастает возможность возникновения синдрома гиперстимуляции яичников, поэтому при возникновении чрезмерной эстрогенной реакции чХГ не назначают, а пациенткам рекомендуют воздержаться от коитуса не менее 4 дней. Вероятность возникновения гиперстимуляции можно снизить путем аспирации всех фолликулов перед овуляцией.

Частота многоплодной беременности и родов при индукции овуляции выше, по сравнению с естественным зачатием, наиболее частым вариантом при многоплодии является двойня. Многоплодная беременность, особенно в случае большого количества эмбрионов, повышает риск неблагоприятного исхода для матери и плода. Для минимизации риска многоплодной беременности необходим тщательный мониторинг овариального ответа. При ВРТ риск многоплодной беременности связан, главным образом, с количеством перенесенных эмбрионов, их жизнеспособностью и возрастом пациентки.

Частота врожденных аномалий развития плода после применения программ ВРТ может быть несколько выше, чем при естественной беременности и родах. Тем не менее, неизвестно, связано ли это с особенностью родителей (например, возраст матери, качество спермы) и многоплодной беременностью или же непосредственно с процедурами ВРТ.

Повышенная концентрация фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови мужчин может свидетельствовать о первичной тестикулярной недостаточности. В этом случае терапия фоллитропином альфа не эффективна, применение его противопоказано.

Т.к. ондансетрон метаболизируется ферментной системой (цитохром Р450) печени, требуется осторожность при совместном применении:

• с индукторами цитохрома Р450 (изоферменты CYP2D6 и CYP3A) - барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глутетимид, гризеофульвин, динитрогена оксид, папаверин, фенилбутазон, фенитоин (вероятно и другие гидантоины), рифампицин, толбутамид;
• с ингибиторами цитохрома Р450 (изоферменты CYP2D6 и CYP3A) - аллопуринол, макролидные антибиотики, антидепрессанты (ингибиторы моноаминоксидазы), хлорамфеникол, циметидин, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, дилтиазем, дисульфирам, вальпроевая кислота и ее соли, эритромицин, флуконазол, фторхинолоны, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, верапамил.

Специальные исследования показали, что ондансетрон не взаимодействует с алкоголем, темазепамом, фуросемидом и пропофолом, альфентанилом, тиопенталом.

Данные специальных исследований указывают на то, что ондансетрон может снижать обезболивающий эффект трамадола.

При одновременном применении с другими средствами для стимуляции овуляции возможно повышение реакции образования фолликулов, тогда как одновременная десенсибилизация гипофиза агонистом ГнРГ может привести к необходимости увеличения дозы фоллитропина альфа, вызывающей адекватную реакцию яичников.

Симптомы: нарушение зрения, запор, снижение АД и вазовагальный эпизод с преходящей атриовентрикулярной блокадой II степени. В исследуемых случаях явления передозировки полностью обратимы.

Лечение: проводят симптоматическую и поддерживающую терапию, специфический антидот не известен.