Оницит и Триожиналь

• предупреждение и устранение тошноты и рвоты, вызванных проведением цитостатической химио- или радиотерапии (умеренно и высокоэметогенной).

• атрофический вульвовагинит, обусловленный дефицитом эстрогенов;
• пред- и послеоперационная терапия при гинекологических операциях у женщин в постменопаузе.

Препарат Оницит вводится внутривенно в течение не менее 30 секунд в дозе 0,25 мг примерно за 30 минут до начала химиотерапии.

Не рекомендуется введение препарата в течение последующих семи дней.

Эффект препарата по предотвращению тошноты и рвоты, вызываемых проведением химиотерапии, возрастает при одновременном назначении глюкокортикостероидов.

Препарат применяют интравагинально. Капсулу следует ввести глубоко во влагалище, смочив ее в небольшом количестве воды для ускорения растворения препарата.

При атрофическом вульвовагините, обусловленном дефицитом эстрогенов, применяют по 2 капс. 1 раз/сут в течение 20 дней до облегчения симптомов (терапия насыщения), затем по 1 капс./сут 2 раза в неделю (поддерживающая терапия). Дозу препарата корректируют в зависимости от достигнутого эффекта. Длительность терапии препаратом определяется врачом. При необходимости возможно повторение курсов терапии.

Для терапии симптомов дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузе необходимо применять наименьшую эффективную дозу в течение наиболее короткого промежутка времени.

При проведении пред- и послеоперационной терапии при гинекологических операциях у женщин в постменопаузе применяют по 2 капс. 1 раз/сут в течение 2 недель до операции и в течение 2 недель после операции.

• детский возраст до 18 лет;
• беременность и период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к палоносетрону, либо к другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять у пациентов со склонностью к увеличению интервала QT.

• установленный, имеющийся в анамнезе или подозреваемый рак молочной железы;
• диагностированные эстроген- или прогестеронзависимые злокачественные новообразования или подозрение на них (например, рак эндометрия);
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• нелеченая гиперплазия эндометрия;
• врожденная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (резистентность к активированному протеину С; дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III; гипергомоцистеинемия; наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• заболевания печени в острой стадии или заболевания печени в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени);
• порфирия;
• возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

С осторожностью

Необходимо применять препарат с осторожностью (под тщательным наблюдением врача), если присутствуют любые из нижеперечисленных заболеваний или состояний, или они отмечались ранее и/или ухудшались во время предшествующей беременности или проводимого ранее лечения половыми гормонами:

• лейомиома (фибромы матки) или эндометриоз;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• факторы риска развития тромбоэмболических осложнений;
• факторы риска эстроген- и прогестеронзависимых опухолей, например, 1-я степень наследственности для рака молочной железы;
• артериальная гипертензия;
• доброкачественные опухоли печени (например, аденома печени);
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией или без нее;
• холелитиаз;
• мигрень или сильная головная боль;
• системная красная волчанка;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• семейная гиперлипопротеинемия;
• панкреатит;
• почечная недостаточность;
• отосклероз.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: очень часто (не менее 1/10), часто (более 1/100, менее 1/10); нечасто (более 1/1000; менее 1/100); редко (более 1/10000, менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000), включая отдельные сообщения.

Наиболее часто встречаемые побочные реакции: головная боль - до 9 %; запор - до 5 %.

Нечасто наблюдаемые побочные реакции:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия,- брадикардия, экстрасистолы, миокардиальная ишемия, синусовая тахикардия, синусовая аритмия, суправентрикулярные экстрасистолы, понижение артериального давления (АД),
повышение АД, удлинение интервала QT; изменение окраски вен, варикозное расширение вен.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, парестезия, периферическая чувствительная нейропатия, чувство беспокойства, эйфория.

Со стороны пищеварительной системы: запор, диарея, боль в животе, сухость слизистой оболочки рта, метеоризм, анорексия, икота.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи.

Со стороны кожи и кожных придатков: аллергический дерматит, зуд, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия;

Со стороны органов чувств: повышенная чувствительность глаз - раздражение, диплопия, амблиопия, нарушение координации движений, шум в ушах.

Изменение лабораторных показателей: повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипо- или гиперкалиемия, гипокальциемия, гипергликемия, гипербилирубинемия, глюкозурия, метаболический ацидоз.

Прочие: повышенная утомляемость, слабость, повышение температуры тела, приливы, чувство «жара», гриппоподобный синдром.

Очень редко встречаются реакции в месте введения препарата (жжение, уплотнение, боль).

Аллергические реакции: зуд и раздражение в месте введения.

Со стороны репродуктивной системы: мажущие кровянистые выделения из влагалища; крайне редко - напряженность молочных желез, мастодиния (боль в молочных железах); увеличение выделений из влагалища.

Прочие: тошнота; задержка жидкости.

Препарат Оницит (палоносетрон) - высоко селективный антагонист серотониновых рецепторов. Механизм действия связан с подавлением рвотного рефлекса путем блокады серотониновых 5НТ₃-рецепторов на уровне нейронов центральной и периферической нервной системы. На этом механизме основано предупреждение и лечение вызванных цитостатической химио- и радиотерапией тошноты и рвоты, связанной с повышением содержания серотонина, который путем активации вагусных афферентных, содержащих 5НТ₃-рецепторы волокон вызывает рвотный рефлекс. Оницит не угнетает и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450.

Биоценоз влагалища определяется рядом факторов, в частности и концентрацией женских половых гормонов. Сочетание прогестерона и эстриола в низких дозах при вагинальном пути введения оказывает умеренное трофическое действие на эпителий влагалища, способствуя накоплению в нем гликогена. Накопление гликогена способствует формированию оптимальной кислой среды влагалища (рН 3.8-4.2), которая обеспечивает оптимальные условия для жизнедеятельности палочки Додерлейна, которая в свою очередь препятствует колонизации влагалища патогенными бактериями.

В состав препарата в качестве одного из активных веществ входит эстриол в сверхмалой дозе 0.2 мг. Эстриол является эстрогеном, синтезируемым в организме человека. Попадая в кровоток, образует комплекс со специфическими рецепторами (в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе), стимулирует синтез ДНК и протеинов. Обладает селективным действием, преимущественно на шейку матки, влагалище, вульву, вызывает усиление пролиферации эпителия влагалища и шейки матки, стимулирует его кровоснабжение, способствует восстановлению эпителия при его атрофических изменениях в периоды пременопаузы и менопаузы, нормализует рН влагалищной среды, микрофлору влагалища, повышает сопротивляемость его эпителия к инфекционным и воспалительным процессам, оказывает влияние на качество и количество цервикальной слизи.

В состав препарата в качестве следующего из активных веществ входит прогестерон в малой дозе 2 мг. Прогестерон является гормоном желтого тела. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, где, активируя ДНК, стимулирует синтез РНК. После подготовки эпителия эстриолом, прогестерон в составе препарата Триожиналь способствует формированию промежуточных слоев эпителия и синтезу гликогена - субстрата, необходимого для того, чтобы прижилась палочка Додерлейна.

Локальное насыщение гормонами обеспечивает колонизацию влагалища живыми палочками Додерлейна - третьим активным компонентом препарата Lactobacillus casei rhamnosus Doderleini, принадлежащими штамму, который известен своей резистентностью к ряду противомикробных препаратов. При этом создается сходная с физиологической среда во влагалище.

При внутривенном введении в рекомендуемых дозах в плазме крови происходит медленное снижение концентрации препарата путем элиминации из организма. Период полураспределения составляет 40 часов, среднее значение концентрации в плазме, как правило, пропорционально применяемой дозе.

Палоносетрон хорошо распределяется в тканях. Объем распределения составляет 6,9-7,9 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - 62 %.

Препарат выводится почками, примерно 50 % в виде метаболитов, активность которых составляет менее 1 % активности палоносетрона.

Так, после однократного внутривенного, введения палоносетрона в дозе, 10 мкг/кг, приблизительно 80 % препарата обнаруживается в моче в течение 144 часов.

После однократного болюсного введения общий клиренс равен 173±73 мл/мин, почечный клиренс 53±29 мл/мин. Период полувыведения может составлять более 100 часов (10 % пациентов).

Фармакокинетика у различных групп пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Дети

Данные относительно применения препарата у детей до 18 лет отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Эстриол

Абсорбция эстриола происходит быстро: время достижения C_max в плазме крови при интравагинальном применении 1-2 ч.

Выведение осуществляется в основном почками в виде метаболитов (через несколько часов после приема и продолжается до 18 ч), 2% выводится через кишечник в неизмененном виде.

Прогестерон

C_max прогестерона в плазме крови достигается через 2-6 ч после введения.

Прогестерон выводится с мочой в виде метаболитов, 95% из них составляют глюкуроноконъюгированные метаболиты, в основном 3-альфа, 5-бета-прегнандиол (прегнандиол). Указанные метаболиты, которые определяются в плазме крови и в моче, аналогичны веществам, образующимся при физиологической секреции желтого тела.

Препарат Триожиналь противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания. В случае наступления беременности во время терапии препаратом лечение необходимо прекратить.

Противопоказан в возрасте до 18 лет.

Оницит может вызвать увеличение времени прохождения содержимого по кишечнику. Поэтому требуется специальный контроль состояния пациентов с признаками непроходимости кишечника.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку при применении препарата Оницит могут наблюдаться такие нежелательные явления как головокружение, сонливость, повышенная утомляемость, при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций необходимо соблюдать осторожность.

Препарат нельзя применять с целью контрацепции.

Необходимо отменить применение препарата Триожиналь и обратиться к врачу при появлении впервые мигренеподобной головной боли или при повторной непривычной сильной головной боли; первых признаках флебита, таких как местное покраснение, отек и боль в нижней конечности, или тромбоэмболических симптомах (внезапная боль в груди, одышка); при наступлении беременности; при появлении желтухи; значительном повышении АД и острых нарушениях зрения.

Рекомендуется применять препарат с осторожностью под тщательным наблюдением врача у пациенток с факторами риска тромбоэмболических осложнений, к которым относятся: пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), беременность, послеродовый период, системная красная волчанка, рак.

Если препарат Триожиналь назначен для подготовки к плановым гинекологическим операциям, следует рассмотреть вопрос о профилактике тромбозов.

При сухости влагалища вагинальная капсула может не раствориться. Для предупреждения таких случаев перед введением капсулу следует увлажнить небольшим количеством обычной воды - это будет способствовать более быстрому растворению. Вагинальную капсулу лучше вводить в положении лежа на спине, слегка согнув ноги в коленях.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Триожиналь не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Палоносетрон главным образом метаболизируется изоферментом CYP2D6, при участии также изоферментов CYP3A4 и CYP1A2. В применяемых концентрациях палоносетрон не угнетает и не стимулирует образование цитохрома Р450.

Метоклопрамид: в клинических исследованиях не было выявлено взаимодействия палоносетрона с метоклопрамидом, который является ингибитором изофермента CYP2D6.

Ингибиторы и индукторы изофермента CYP2D6: возможно совместное применение с дексаметазоном и рифампицином (индукторы изофермента CYP2D6), и амиодароном, целексоксибом, хлорпромазином, циметидином, доксорубицином, флуоксетином, галоперидолом, пароксетином, хинидином, ранитидином, ритонавиром, сертралином и тербинафином (ингибиторы изоферментаCYP2D6).

Глюкокортикостероиды: совместное применение с глюкокортикостероидами безопасно.

Другие лекарственные препараты: возможно применение вместе с анальгетиками, спазмолитическими, аитихолинергическими препаратами, другими противорвотными средствами.

Противоопухолевые препараты: палоносетрон не снижает активность противоопухолевых препаратов (цисплатин, циклофосфамид, цитарабин, доксорубицин, митомицин).

Не рекомендуется применение препарата вместе со спермицидными средствами.

При одновременном применении с индукторами микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) усиливается метаболизм половых гормонов, что может привести к снижению эффективности препарата.

Ингибиторы микросомальных ферментов печени (ритонавир, нелфинавир) значительно снижают метаболизм с участием микросомальных ферментов печени, но при одновременном применении с половыми гормонами могут действовать как индукторы; препараты зверобоя продырявленного могут индуцировать метаболизм эстрогенов.

Клинически значимых случаев взаимодействия не зарегистрировано.

До настоящего времени случаев передозировки отмечено не было, тем не менее, при усилении какого-либо из указанных побочных эффектов, необходимо провести симптоматическую терапию.

Передозировка препаратом не наблюдалась.