Онкотрон и Три-Регол 21+7

• острый нелимфобластный лейкоз у взрослых;
• рак молочной железы;
• злокачественные неходжкинские лимфомы;
• первичный печеночно-клеточный рак;
• рак яичников;
• гормонорезистентный рак предстательной железы с болевым синдромом.

• пероральная контрацепция.

Митоксантрон входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат вводят в/в медленно, в течение не менее чем 5 мин или в/в капельно в течение 15-30 мин. Предпочтительнее вводить Онкотрон в трубку инфузионной системы медленнона фоне быстрой инфузии 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

Интратекальное, внутриартериальное, в/м, п/к введение препарата запрещено

Максимальная суммарная доза Онкотрона – 200 мг/м² поверхности тела.

При раке молочной железы, неходжкинской лимфоме, раке печени и раке яичников в монотерапии Онкотрон применяют в дозе 14 мг/м² 1 раз в 3 недели. У пациентов, ранее получавших химиотерапию, а также при сочетании с другими противоопухолевыми средствами дозу препарата уменьшают до 10-12 мг/м². При повторных курсах дозы Онкотрона подбирают с учетом степени выраженности и длительности угнетения костномозгового кроветворения.

В случае снижения числа нейтрофилов при предыдущих курсах <1500 и/или тромбоцитов 50 000 клеток/мкл крови доза Онкотрона снижается на 2 мг/м² при снижении числа нейтрофилов <1000 и/или тромбоцитов <25 000 клеток/мкл крови последующие дозы Онкотрона снижаются на 4 мг/м².

При лечении острого нелимфобластного лейкоза у взрослых для индукции ремиссии Онкотрон назначают в дозе 10-12 мг/м² ежедневно в течение 5 дней до суммарной дозы 50-60 мг/м². Возможно использование высоких доз Онкотрона 14 мг/м² и более ежедневно в течение 3-х сут.

Для лечения гормонорезистентного рака предстательной железы Онкотрон назначают в дозе 12-14 мг/м² 1 раз в 21 сут в сочетании с ежедневным приемом низких доз глюкокортикостероидов (преднизолон) 10 мг/сут или гидрокортизон 40 мг/сут).

При внутриплевральной инсталляции, при метастазах в плевру (при раке молочной железы и неходжкинских лимфомах) рекомендуемая разовая доза составляет 20-30 мг.

Для внутриплевральной инсталляции Онкотрон разводят в 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Перед началом терапии эвакуируют, по мере возможности, плевральный экссудат. Онкотрон, разведенный в 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида, согревают до температуры тела и вводят медленно в течение 5-10 мин, без применения усилий. Период задержки первой дозы Онкотрона в плевральной полости составляет 48 ч. На протяжении этого периода пациенты должны двигаться, чтобы обеспечить оптимальное внутриплевральное распределение препарата. После окончания указанного времени (48 ч) проводится повторное дренирование плевральной полости. Если количество выпота составит менее 200 мл, то 1-й цикл лечения прекращается. При количестве выпота, превышающем 200 мл, назначается повторная инсталляция 30 мг Онкотрона. Перед проведением повторной инсталляции препарата необходим контроль гематологических показателей. 2-я доза Онкотрона может оставаться в плевральной полости. Максимальная доза для 1-го цикла лечения составляет 60 мг. Если количество нейтрофилов и тромбоцитов находится в пределах нормы, внутриплевральную инсталляцию можно повторить через 4 недели. На протяжении 4 недель до и 4 недель после внутриплеврального введения Онкотрона следует избегать системной терапии цитостатическими средствами.

Препарат принимают внутрь, желательно в одно и то же время суток. Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости.

Прием препарата начинают в 1-й день менструального цикла и продолжают в течение 28 дней. Следует принимать по 1 таб./сут ежедневно.

Во время приема таблеток красновато-коричневого цвета наступает менструальноподобное кровотечение. К приему таблеток из следующей упаковки следует приступать без соблюдения перерыва, т.е. спустя 4 недели после начала приема препарата, в тот же день недели.

Важно соблюдать следующую очередность: сначала принимают таблетки розового цвета - 6 дней, затем принимают таблетки белого цвета - 5 дней, далее таблетки темно-желтого цвета - 10 дней, в конце принимают таблетки красно-коричневого цвета - 7 дней. С целью обеспечения необходимой очередности на упаковке указаны номера и стрелка.

При хорошей переносимости препарат принимают до тех пор, пока существует необходимость контрацепции.

При переходе к приему препарата Три-Регол 21+7 после другого гормонального контрацептива препарат применяется по той же схеме.

После аборта прием препарата рекомендуется начинать в день аборта или на следующий день после операции.

После родов прием препарата рекомендуется только женщинам, не кормящим грудью. Прием следует начинать не ранее 1-го дня менструации.

В период лактации применение препарата противопоказано.

Пропущенную таблетку следует принять в течение ближайших 12 ч. Если с момента приема последней таблетки прошло 36 ч, контрацепция не может считаться надежной. В таких случаях для предотвращения возможных межменструальных кровотечений прием препарата необходимо продолжать из уже начатой упаковки за вычетом пропущенной(ных) таблетки(ок).

В случае пропуска своевременного приема таблеток рекомендуется дополнительно применять другой, негормональный способ контрацепции (например, барьерный). Это правило не относится к таблеткам красновато-коричневого цвета, т.к. они не содержат гормонов.

• содержание нейтрофилов менее 1500/мкл (за исключением лечения нелимфобластного лейкоза);
• период лактации;
• беременность;
• повышенная чувствительность к митоксантрону или любым другим составным частям препарата.

С осторожностью применяют Онкотрон у пациентов с заболеванием сердца, с предшествующим облучением средостения, с угнетением кроветворения, с выраженными нарушениями функции печени или почек, с бронхиальной астмой, с острыми инфекционными заболеваниями вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), с заболеваниями, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз) и у пациентов, ранее получавших антрациклины.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• тяжелые заболевания печени;
• опухоли печени;
• врожденные гипербилирубинемии (синдром Жильбера, синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора);
• холелитиаз;
• холецистит;
• хронический колит;
• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. декомпенсированные пороки сердца);
• цереброваскулярные заболевания в настоящее время или в анамнезе;
• тромбоэмболии и предрасположенность к ним;
• гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов и молочных желез (в т.ч. подозрение на них);
• семейные формы гиперлипидемии;
• артериальная гипертензия (АД ≥160/100 мм рт.ст.);
• серьезные хирургические вмешательства;
• хирургические операции на нижних конечностях;
• длительная иммобилизация;
• обширные травмы;
• панкреатит (в т.ч. в анамнезе), сопровождающийся выраженной гиперлипидемией;
• желтуха вследствие приема стероидов;
• тяжелые формы сахарного диабета;
• серповидно-клеточная анемия;
• хроническая гемолитическая анемия;
• влагалищное кровотечение неизвестной этиологии;
• мигрень;
• отосклероз с ухудшением течения во время предыдущей (их) беременности (тей);
• идиопатическая желтуха при беременности в анамнезе;
• тяжелый кожный зуд при беременности в анамнезе;
• герпетическая инфекция при беременности в анамнезе;
• курение в возрасте старше 35 лет;
• возраст старше 40 лет;
• недостаточность лактазы, непереносимость галактозы; глюкозо-галактозная мальабсорбция (в лекарственной форме препарата содержится лактоза);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью: сахарный диабет, заболевания эндокринных желез, заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия (АД до 160/100 мм рт.ст.), нарушения функции почек, варикозная болезнь, рассеянный склероз, эпилепсия, малая хорея, порфирия, тетания, бронхиальная астма.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения (обычно на 6-15 день, восстановление на 21 день), нейтропения. тромбоцитопения, эритроцитопения; редко - анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, снижение аппетита, диарея, боли в брюшной полости, запор, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: изменения на ЭКГ, тахикардия, аритмии, ишемия миокарда, снижение фракции выброса левого желудочка, застойная сердечная недостаточность. Токсическое повреждение миокарда, в частности застойная сердечная недостаточность, может развиться как во время лечения митоксантроном, так и через месяцы и годы после окончания терапии. Риск кардиотоксического эффекта возрастает при достижении суммарной дозы 140 мг/м².

Со стороны дыхательной системы: описаны случаи интерстициального пневмонита.

Аллергические реакции: кожный зуд. сыпь, крапивница, одышка, снижение АД, анафилактические реакции (в т.ч. анафилактический шок).

Местные реакции: флебит, при эстравазации - эритема, отек, боль, жжение, некроз окружающих тканей. Описаны случаи интенсивного голубого окрашивания вен, в которые вводился препарат и окружающих их тканей.

Прочие: алопеция, повышенная утомляемость, общая слабость, повышение температуры тела, неспецифическая неврологическая симптоматика, боль в спине, головная боль, нарушение менструального цикла, аменорея; редко - голубое окрашивание кожи и ногтей; очень редко - дистрофия ногтей и обратимое голубое окрашивание склер, вторичные инфекции, гиперурикемия, гиперкреатининемия.

Побочные эффекты, наблюдаемые при применении препарата, классифицированы на категории в зависимости от частоты их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения).

Обычно препарат хорошо переносится.

Возможные побочные эффекты, носящие транзиторный характер и не требующие лечения: тошнота, рвота, головная боль, нагрубание молочных желез, повышение массы тела, снижение либидо, подавленное настроение, межменструальные кровотечения; в отдельных случаях - отек век, конъюнктивит, нарушение зрения, дискомфорт при ношении контактных линз (эти явления носят временный характер и исчезают после отмены без назначения какой-либо терапии).

Редко встречаются повышение концентрации триглицеридов, глюкозы в крови, снижение толерантности к глюкозе, повышение АД, гепатит, аденома печени, заболевания желчного пузыря (например, холелитиаз, холецистит), тромбозы и венозные тромбоэмболии, желтуха, кожная сыпь, выпадение полос, усиление выделений из влагалища, кандидоз влагалища, повышенная утомляемость, диарея.

Очень редко, при более длительном приеме: хлоазма.

Фумарат железа, входящий в состав красновато-коричневых таблеток, может вызывать раздражение слизистой оболочки ЖКТ, тошноту, рвоту, диарею, запоры и окрашивать каловые массы в черный цвет.

Онкотрон является цитостатическим препаратом, синтетическим производным антрацендиона. Механизм противоопухолевого действия окончательно не выяснен, однако предварительные данные указывают, что препарат, встраиваясь между основаниями молекулы ДНК, блокирует процессы репликации и транскрипции. Кроме того, митоксантрор ингибирует топоизомеразу II, оказывает неспецифическое действие на клеточный цикл.

Комбинированный (трехфазный) пероральный контрацептивный эстроген-гестагенный препарат.

Подавляет овуляцию, блокируя выделение ФСГ и ЛГ в гипофизе, способствует секреторному превращению эндометрия, повышает вязкость цервикальной слизи.

Последовательный прием таблеток препарата, содержащих разные количества гестагена (левоноргестрел) и эстрогена (этинилэстрадиол), позволяет восполнить и обеспечить концентрации этих гормонов в крови, близкие к физиологическим, с последующей нормализацией менструального цикла.

После в/в введения митоксантрон быстро проникает и распределяется в тканях, откуда затем происходит постепенное его высвобождение. Обнаруживается в высоких концентрациях в печени, легких и в убывающем порядке: в костном мозге, сердце, щитовидной железе, селезенке, поджелудочной железе, в надпочечниках и почках. Не проникает через ГЭБ.

Связывание с белками плазмы - 90%. Метаболизируетея в печени. В течение 5 дней из организма с желчью выводится 13.6-24.8% и с мочой от 5.2% до 7.9% препарата. Терминальный T_1/2 достигает 9 сут.

У пациентов с нарушениями функции печени отмечено снижение скорости элиминации препарата.

Левоноргестрел

Всасывание и распределение

Быстро (менее 4 ч) абсорбируется из ЖКТ. Большая часть левоноргестрела связывается с альбумином и глобулином, связывающим половые гормоны.

Метаболизм и выведение

Не подвергается эффекту первого прохождения через печень. T_1/2 составляет 8-30 ч (в среднем - 16 ч).

Этинилэстрадиол

Всасывание

Быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max достигается через 1-1.5 ч.

Метаболизм и выведение

При приеме внутрь этинилэстрадиол выделяется в течение 12 ч из плазмы крови. Этинилэстрадиол подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Метаболизм происходит в печени и кишечнике. Метаболиты этинилэстрадиола, являющиеся водорастворимыми продуктами сульфатной или глюкуронидной конъюгации, поступают в кишечник с желчью, где с помощью кишечных бактерий подвергаются дезинтеграции.

T_1/2 составляет около 26±6.8 ч.

Три-Регол 21+7 противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Лечение митоксантроном следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови (перед каждым введением обязательно проводится полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов), лабораторных показателей функции печени, а также деятельности сердца (ЭКГ, ЭхоКГ с определением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ)). После достижения суммарной дозы митоксантрона в 100 мг/м² определение значений ФВЛЖ следует обязательно проводить перед каждым очередным введением препарата.

Сердечно-сосудистые заболевания в активной или неактивной фазе, лучевая терапия на область средостения/перикардиальную область, проведенная ранее или проводимая одновременно с лечением митоксантроном, предшествующее лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также сопутствующее лечение другими кардиотоксичными препаратами могут повысить риск токсического поражения сердца. Риск кардиотоксичности повышается при превышении суммарной дозы митоксантрона в 140 мг/м², однако, токсическое поражение сердца может развиться и при более низких суммарных дозах препарата.

Т.к. у отдельных больных с острыми лейкозами может развиться выраженный стоматит, рекомендуется проводить профилактические меры.

При лечении лейкозов может возникать гиперурикемия, как результат быстрого распада опухолевых клеток. В случае необходимости следует назначить гипоурикемические препараты.

В случае экстравазации необходимо прекратить введение препарата и при необходимости продолжить инфузию в другую вену.

Применение ингибиторов топоизомеразы II, включая митоксантрон, в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или рентгенотерапией, может привести к развитию острого миелобластного лейкоза или миелодиспластического синдрома.

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелых инфекций, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии.

Женщинам и мужчинам во время лечения митоксантроном, а также в течение 6 месяцев после его отмены следует использовать надежные методы контрацепции.

Следует избегать контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками, т.к. возможно возникновение некроза тканей. Кожу, в случае контакта с препаратом, необходимо тщательно промыть теплой водой.

При необходимости неразбавленный раствор Онкотрона (при асептическом заборе препарата из флакона) можно использовать по частям в течение 7 дней при условии хранения его при температуре не выше 25°С.

После разбавления раствор Онкотрона следует использовать в течение 4 дней (асептические условия забора, хранение при температуре 4-25°С), спустя 96 ч неиспользованный препарат применять не следует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Прежде, чем назначить препарат, необходимо исключить наличие беременности, провести общее медицинское обследование (в т.ч. измерение АД, лабораторные исследования функции печени и концентрации глюкозы в крови) и гинекологическое обследование (состояние молочных желез, цитологический анализ влагалищного мазка).

Во время применения препарата подобные общемедицинское и гинекологическое обследования следует проводить регулярно, каждые 6 мес.

Применение пероральной контрацепции допускается не ранее, чем через 6 мес после перенесенного вирусного гепатита, при условии полной нормализации печеночных функций.

При появлении резких болей в верхних отделах живота, гепатомегалии и признаков интраабдоминального кровоизлияния может возникнуть подозрение на наличие опухоли печени. В этом случае прием препарата следует прекратить.

При выявлении нарушений функции печени во время применения препарата следует решить вопрос о целесообразности продолжения приема препарата Три-Регол 21+7.

При появлении ациклических кровянистых выделений возможно продолжение приема препарата Три-Регол 21+7 после исключения органической патологии лечащим врачом.

В случае рвоты или диареи прием препарата следует продолжать, одновременно применяя дополнительный, негормональный метод контрацепции.

Не менее чем за 3 мес до планируемой беременности необходимо прекратить прием препарата.

Под действием пероральных контрацептивов (в связи с эстрогенным компонентом) могут изменяться функциональные показатели печени, почек, надпочечников, щитовидной железы, показатели свертывания крови и фибринолитических факторов, уровни липопротеинов и транспортных протеинов.

Прием препарата следует прекратить в следующих случаях:

• при возникновении впервые или усилении уже имеющихся мигренеподобных болей, либо возникновении непривычно сильных головных болей;
• при остром ухудшении остроты зрения;
• при подозрении на тромбоз или инфаркт;
• при резком повышении АД;
• при появлении желтухи или гепатита без желтухи, генерализованного зуда;
• при учащении эпилептических припадков;
• перед планируемой операцией (за 6 недель до операции);
• при длительной иммобилизации;
• при наступлении беременности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и другими, связанными с повышенным риском травматизма, механизмами не проводилось.

Фармацевтическое взаимодействие

Не смешивать препарат с другими средствами при в/в введении (может происходить выпадение осадка);

Фармакодинамическое взаимодействие

Онкотрон потенцирует действие многих цитотоксических препаратов, таких как цитарабин, цисплантин, циклофосфамид, 5-фторурацил, метотрексат, винкристин, дакарбазин.

При одновременном применении Онкотрона с другими противоопухолевыми средствами или облучением области средостения возможно повышение его кардио- и миелотоксичности.

Одновременное назначение препаратов, блокирующих канальцевую секрецию (в т.ч. урикозурических противоподагричееких средств - сульфинпиразон), может увеличивать риск развития нефропатии.

Фармакокинетическое взаимодействие

Не обнаружено появления опасных взаимодействий с другими лекарственными средствами.

При одновременном применении с препаратом Три-Регол 21+7 ампициллин, рифампицин, хлорамфеникол, неомицин, полимиксин В, сульфаниламиды, тетрациклины, дигидроэрготамин, транквилизаторы, фенилбутазон способны ослаблять контрацептивный эффект. Данные комбинации следует применять с осторожностью; рекомендуется дополнительно применять иной, негормональный метод контрацепции.

При одновременном применении препарата Три-Регол 21+7 с антикоагулянтами, производными кумарина или индандиона может потребоваться внеочередное определение протромбинового индекса и изменение дозы антикоагулянта.

При одновременном применении препарата Три-Регол 21+7 и трициклических антидепрессантов, мапротилина, бета-адреноблокаторов возможно увеличение биодоступности и в связи с этим повышение токсичности.

При одновременном применении препарата Три-Регол 21+7 и пероральных гипогликемических препаратов, инсулина может возникнуть необходимость в изменении их доз.

При одновременном применении препарата Три-Регол 21+7 и бромокриптина снижается эффективность последнего.

При одновременном применении препарата Три-Регол 21+7 и препаратов с возможным гепатотоксическим действием, прежде всего дантролена, увеличивается риск усиления гепатотоксичности, особенно у женщин старше 35 лет.

Симптомы: усиление, в первую очередь, миелотоксичности и вышеперечисленных побочных явлений.

Лечение: применение диализа не эффективно. В случае передозировки следует установить тщательный контроль за пациентом и, при необходимости, проводить симптоматическую терапию. Специфический антидот для митоксантрона неизвестен.

При случайном приеме внутрь больших доз препарата возможна передозировка, в т.ч. у детей.

Симптомы: тошнота, маточное кровотечение.

Лечение: при появлении признаков передозировки в первые 2-3 ч рекомендуется промывание желудка и симптоматическое лечение. Специфического антидота нет.