Онкотрон и Фтизамакс

• острый нелимфобластный лейкоз у взрослых;
• рак молочной железы;
• злокачественные неходжкинские лимфомы;
• первичный печеночно-клеточный рак;
• рак яичников;
• гормонорезистентный рак предстательной железы с болевым синдромом.

Митоксантрон входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат вводят в/в медленно, в течение не менее чем 5 мин или в/в капельно в течение 15-30 мин. Предпочтительнее вводить Онкотрон в трубку инфузионной системы медленнона фоне быстрой инфузии 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

Интратекальное, внутриартериальное, в/м, п/к введение препарата запрещено

Максимальная суммарная доза Онкотрона – 200 мг/м² поверхности тела.

При раке молочной железы, неходжкинской лимфоме, раке печени и раке яичников в монотерапии Онкотрон применяют в дозе 14 мг/м² 1 раз в 3 недели. У пациентов, ранее получавших химиотерапию, а также при сочетании с другими противоопухолевыми средствами дозу препарата уменьшают до 10-12 мг/м². При повторных курсах дозы Онкотрона подбирают с учетом степени выраженности и длительности угнетения костномозгового кроветворения.

В случае снижения числа нейтрофилов при предыдущих курсах <1500 и/или тромбоцитов 50 000 клеток/мкл крови доза Онкотрона снижается на 2 мг/м² при снижении числа нейтрофилов <1000 и/или тромбоцитов <25 000 клеток/мкл крови последующие дозы Онкотрона снижаются на 4 мг/м².

При лечении острого нелимфобластного лейкоза у взрослых для индукции ремиссии Онкотрон назначают в дозе 10-12 мг/м² ежедневно в течение 5 дней до суммарной дозы 50-60 мг/м². Возможно использование высоких доз Онкотрона 14 мг/м² и более ежедневно в течение 3-х сут.

Для лечения гормонорезистентного рака предстательной железы Онкотрон назначают в дозе 12-14 мг/м² 1 раз в 21 сут в сочетании с ежедневным приемом низких доз глюкокортикостероидов (преднизолон) 10 мг/сут или гидрокортизон 40 мг/сут).

При внутриплевральной инсталляции, при метастазах в плевру (при раке молочной железы и неходжкинских лимфомах) рекомендуемая разовая доза составляет 20-30 мг.

Для внутриплевральной инсталляции Онкотрон разводят в 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Перед началом терапии эвакуируют, по мере возможности, плевральный экссудат. Онкотрон, разведенный в 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида, согревают до температуры тела и вводят медленно в течение 5-10 мин, без применения усилий. Период задержки первой дозы Онкотрона в плевральной полости составляет 48 ч. На протяжении этого периода пациенты должны двигаться, чтобы обеспечить оптимальное внутриплевральное распределение препарата. После окончания указанного времени (48 ч) проводится повторное дренирование плевральной полости. Если количество выпота составит менее 200 мл, то 1-й цикл лечения прекращается. При количестве выпота, превышающем 200 мл, назначается повторная инсталляция 30 мг Онкотрона. Перед проведением повторной инсталляции препарата необходим контроль гематологических показателей. 2-я доза Онкотрона может оставаться в плевральной полости. Максимальная доза для 1-го цикла лечения составляет 60 мг. Если количество нейтрофилов и тромбоцитов находится в пределах нормы, внутриплевральную инсталляцию можно повторить через 4 недели. На протяжении 4 недель до и 4 недель после внутриплеврального введения Онкотрона следует избегать системной терапии цитостатическими средствами.

• содержание нейтрофилов менее 1500/мкл (за исключением лечения нелимфобластного лейкоза);
• период лактации;
• беременность;
• повышенная чувствительность к митоксантрону или любым другим составным частям препарата.

С осторожностью применяют Онкотрон у пациентов с заболеванием сердца, с предшествующим облучением средостения, с угнетением кроветворения, с выраженными нарушениями функции печени или почек, с бронхиальной астмой, с острыми инфекционными заболеваниями вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), с заболеваниями, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз) и у пациентов, ранее получавших антрациклины.

Повышенная чувствительность к активным веществам комбинации; беременность и период лактации; дети с массой тела меньше 7 кг; заболевания ЦНС (эпилепсия); желтуха; острые заболевания печени различного генеза; легочно-сердечная недостаточность II-III ст.; гиперурикемия; подагра; пурпура; хроническая почечная недостаточность; фенилкетонурия; тромбофлебит; порфирия; детский возраст (до 12 лет).

С осторожностью

Алкоголизм, периферическая нейропатия, ВИЧ-инфекция; декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы; гипотиреоз; пожилой возраст; электролитный дисбаланс; сахарный диабет при пероральном получении гиполипидемических средств.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения (обычно на 6-15 день, восстановление на 21 день), нейтропения. тромбоцитопения, эритроцитопения; редко - анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, снижение аппетита, диарея, боли в брюшной полости, запор, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: изменения на ЭКГ, тахикардия, аритмии, ишемия миокарда, снижение фракции выброса левого желудочка, застойная сердечная недостаточность. Токсическое повреждение миокарда, в частности застойная сердечная недостаточность, может развиться как во время лечения митоксантроном, так и через месяцы и годы после окончания терапии. Риск кардиотоксического эффекта возрастает при достижении суммарной дозы 140 мг/м².

Со стороны дыхательной системы: описаны случаи интерстициального пневмонита.

Аллергические реакции: кожный зуд. сыпь, крапивница, одышка, снижение АД, анафилактические реакции (в т.ч. анафилактический шок).

Местные реакции: флебит, при эстравазации - эритема, отек, боль, жжение, некроз окружающих тканей. Описаны случаи интенсивного голубого окрашивания вен, в которые вводился препарат и окружающих их тканей.

Прочие: алопеция, повышенная утомляемость, общая слабость, повышение температуры тела, неспецифическая неврологическая симптоматика, боль в спине, головная боль, нарушение менструального цикла, аменорея; редко - голубое окрашивание кожи и ногтей; очень редко - дистрофия ногтей и обратимое голубое окрашивание склер, вторичные инфекции, гиперурикемия, гиперкреатининемия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, снижение остроты зрения, депрессия, атаксия, дезориентация. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит, диарея, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный колит; повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит, дизурия.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия, крапивница, эозинофилия, ангионевротический отек, бронхоспазм, лихорадка.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям,лейкопения, дисменорея, индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация.

Онкотрон является цитостатическим препаратом, синтетическим производным антрацендиона. Механизм противоопухолевого действия окончательно не выяснен, однако предварительные данные указывают, что препарат, встраиваясь между основаниями молекулы ДНК, блокирует процессы репликации и транскрипции. Кроме того, митоксантрор ингибирует топоизомеразу II, оказывает неспецифическое действие на клеточный цикл.

Комбинированное противотуберкулезное средство, активен в отношении популяции Mycobacterium tuberculosis на разных стадиях ее развития.

Изониазид оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis, угнетая синтез болевых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для Mycobacterium tuberculosis МИК изониазида составляет 0.05-0.025 мг/л.

Рифампицин - полусинтетический антибиотик, блокирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу, изониазид угнетает синтез миколиевых кислот клеточной стенки микобактерий туберкулеза. Рифампицин и изониазид активны в отношении быстрорастущих внеклеточных микроорганизмов, оказывают бактерицидное действие на внутриклеточных возбудителей. Рифампицин активен в отношении прерывисто-растущих форм Micobacterium tuberculosis. В низких концентрациях действует бактерицидно на микобактерии туберкулеза, возбудители бруцеллеза, легионеллеза, сыпного тифа, лепры, трахомы; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. При монотерапии развивается резистентность.

Пиразинамид действует бактерицидно на внутриклеточные микобактерии, а также Micobacterium tuberculosis на разных стадиях ее развития, хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения.

После в/в введения митоксантрон быстро проникает и распределяется в тканях, откуда затем происходит постепенное его высвобождение. Обнаруживается в высоких концентрациях в печени, легких и в убывающем порядке: в костном мозге, сердце, щитовидной железе, селезенке, поджелудочной железе, в надпочечниках и почках. Не проникает через ГЭБ.

Связывание с белками плазмы - 90%. Метаболизируетея в печени. В течение 5 дней из организма с желчью выводится 13.6-24.8% и с мочой от 5.2% до 7.9% препарата. Терминальный T_1/2 достигает 9 сут.

У пациентов с нарушениями функции печени отмечено снижение скорости элиминации препарата.

Изониазид. Быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность, на значение которой большое влияние оказывает эффект "первого прохождения" через печень. Значение C_max в плазме крови после приема внутрь однократной дозы 300 мг - 3-7 мкг/мл. Связывание с белками незначительная - до 10 %. Объем распределения - 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования системой цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Проходит через гематоплацентарный барьер, определяется в плазме крови плода в концентрациях, сопоставимых или превышающих концентрации в плазме крови матери.

Пиразинамид. Быстро и полностью всасывается в ЖКТ с достижением максимальной концентрации в плазме через 1-2 ч. Связывание с белками плазмы - 10-20 %. Хорошо проникает в ткани и органы. Метаболизируется в печени, где вначале образуется активный метаболит - пиразиноевая кислота, который в дальнейшем превращается в неактивный метаболит - 5-гидроксипиразиноевую кислоту. T_1/2 - 8-9 ч. Выводится почками: в неизмененном виде - 3 %, в виде пиразиноевой кислоты - 33 %, в виде других метаболитов - 36 %. Удаляется при гемодиализе. В незначительных количествах выделяется с грудным молоком.

Рифампицин. Абсорбция - быстрая, прием пищи уменьшает абсорбцию препарата. При приеме внутрь натощак 600 мг C_max - 10 мкг/мл достигается через 2-3 ч. В случае приема вместе с пищей абсорбция рифампицина, снижается на 30 %. Примерно 60-80 % от принятой дозы связывается с белками плазмы. Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне - 20 % от концентрации в плазме. Кажущийся объем распределения - 1.6 л/кг у взрослых и 1.1 л/кг - у детей. Проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита - 25-О-деацетилрифампицина. Через несколько дней приема биодоступность уменьшается и T_1/2 после многократного приема 600 мг укорачивается до 1-2 ч. Выводится преимущественно с желчью, 80 % - в виде метаболита; почками - 20 %. Количество рифампицина, выводящегося почками в неизмененном виде, зависит от величины принятой дозы и составляет 4-20 % от принятой дозы.

Применение противопоказано при беременности и в период лактации.

Лечение митоксантроном следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови (перед каждым введением обязательно проводится полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов), лабораторных показателей функции печени, а также деятельности сердца (ЭКГ, ЭхоКГ с определением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ)). После достижения суммарной дозы митоксантрона в 100 мг/м² определение значений ФВЛЖ следует обязательно проводить перед каждым очередным введением препарата.

Сердечно-сосудистые заболевания в активной или неактивной фазе, лучевая терапия на область средостения/перикардиальную область, проведенная ранее или проводимая одновременно с лечением митоксантроном, предшествующее лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также сопутствующее лечение другими кардиотоксичными препаратами могут повысить риск токсического поражения сердца. Риск кардиотоксичности повышается при превышении суммарной дозы митоксантрона в 140 мг/м², однако, токсическое поражение сердца может развиться и при более низких суммарных дозах препарата.

Т.к. у отдельных больных с острыми лейкозами может развиться выраженный стоматит, рекомендуется проводить профилактические меры.

При лечении лейкозов может возникать гиперурикемия, как результат быстрого распада опухолевых клеток. В случае необходимости следует назначить гипоурикемические препараты.

В случае экстравазации необходимо прекратить введение препарата и при необходимости продолжить инфузию в другую вену.

Применение ингибиторов топоизомеразы II, включая митоксантрон, в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или рентгенотерапией, может привести к развитию острого миелобластного лейкоза или миелодиспластического синдрома.

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелых инфекций, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии.

Женщинам и мужчинам во время лечения митоксантроном, а также в течение 6 месяцев после его отмены следует использовать надежные методы контрацепции.

Следует избегать контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками, т.к. возможно возникновение некроза тканей. Кожу, в случае контакта с препаратом, необходимо тщательно промыть теплой водой.

При необходимости неразбавленный раствор Онкотрона (при асептическом заборе препарата из флакона) можно использовать по частям в течение 7 дней при условии хранения его при температуре не выше 25°С.

После разбавления раствор Онкотрона следует использовать в течение 4 дней (асептические условия забора, хранение при температуре 4-25°С), спустя 96 ч неиспользованный препарат применять не следует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед началом лечения и каждые 2-4 нед определяют активность АЛТ и АСТ.

При повышении активности печеночных трансаминаз препарат отменяют. Возобновляют лечение после нормализации показателей.

Возможна комбинация с витамином B₆.

Пиразинамид ухудшает течение подагры и сахарного диабета, необходим контроль функции почек, мочевой кислоты. В случае стойкой гиперурикемии и обострения подагрического артрита лечение отменяют.

В период лечения не применяют микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина B₁₂ в сыворотке крови.

В период лечения не следует применять бромсульфалеиновый тест (ложноположительные результаты).

При длительном приеме проводят контроль функции печени, почек, картины периферической крови и осмотр офтальмолога. Запрещается употребление этанола.

В процессе лечения рекомендуется дополнительный прием витамина D для профилактики нарушений обмена кальция и фосфора.

Рифампицин окрашивает кожу, мокроту, пот, кал, слезную жидкость, мочу, мягкие контактные линзы в оранжево-красный цвет.

Фармацевтическое взаимодействие

Не смешивать препарат с другими средствами при в/в введении (может происходить выпадение осадка);

Фармакодинамическое взаимодействие

Онкотрон потенцирует действие многих цитотоксических препаратов, таких как цитарабин, цисплантин, циклофосфамид, 5-фторурацил, метотрексат, винкристин, дакарбазин.

При одновременном применении Онкотрона с другими противоопухолевыми средствами или облучением области средостения возможно повышение его кардио- и миелотоксичности.

Одновременное назначение препаратов, блокирующих канальцевую секрецию (в т.ч. урикозурических противоподагричееких средств - сульфинпиразон), может увеличивать риск развития нефропатии.

Фармакокинетическое взаимодействие

Не обнаружено появления опасных взаимодействий с другими лекарственными средствами.

Симптомы: усиление, в первую очередь, миелотоксичности и вышеперечисленных побочных явлений.

Лечение: применение диализа не эффективно. В случае передозировки следует установить тщательный контроль за пациентом и, при необходимости, проводить симптоматическую терапию. Специфический антидот для митоксантрона неизвестен.