Онкотрон и Симвалимит

• острый нелимфобластный лейкоз у взрослых;
• рак молочной железы;
• злокачественные неходжкинские лимфомы;
• первичный печеночно-клеточный рак;
• рак яичников;
• гормонорезистентный рак предстательной железы с болевым синдромом.

Гиперхолестеринемия:

• первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготные семейная и несемейная, типы IIa, IIb и смешанный по классификации Фредриксона) - при неэффективности диетотерапии с низким содержанием холестерина и других немедикаментозных мероприятий (физическая нагрузка и снижение массы тела) у пациентов с повышенным риском возникновения коронарного атеросклероза;
• комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, гиперлипопротеинемия, не поддающаяся коррекции специальной диетой и физической нагрузкой;

Ишемическая болезнь сердца:

• вторичная профилактика с целью снижения суммарного риска смерти, инфаркта миокарда (для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза), инсульта и преходящих нарушений мозгового кровообращения, уменьшение риска процедур реваскуляризации.

Митоксантрон входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат вводят в/в медленно, в течение не менее чем 5 мин или в/в капельно в течение 15-30 мин. Предпочтительнее вводить Онкотрон в трубку инфузионной системы медленнона фоне быстрой инфузии 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

Интратекальное, внутриартериальное, в/м, п/к введение препарата запрещено

Максимальная суммарная доза Онкотрона – 200 мг/м² поверхности тела.

При раке молочной железы, неходжкинской лимфоме, раке печени и раке яичников в монотерапии Онкотрон применяют в дозе 14 мг/м² 1 раз в 3 недели. У пациентов, ранее получавших химиотерапию, а также при сочетании с другими противоопухолевыми средствами дозу препарата уменьшают до 10-12 мг/м². При повторных курсах дозы Онкотрона подбирают с учетом степени выраженности и длительности угнетения костномозгового кроветворения.

В случае снижения числа нейтрофилов при предыдущих курсах <1500 и/или тромбоцитов 50 000 клеток/мкл крови доза Онкотрона снижается на 2 мг/м² при снижении числа нейтрофилов <1000 и/или тромбоцитов <25 000 клеток/мкл крови последующие дозы Онкотрона снижаются на 4 мг/м².

При лечении острого нелимфобластного лейкоза у взрослых для индукции ремиссии Онкотрон назначают в дозе 10-12 мг/м² ежедневно в течение 5 дней до суммарной дозы 50-60 мг/м². Возможно использование высоких доз Онкотрона 14 мг/м² и более ежедневно в течение 3-х сут.

Для лечения гормонорезистентного рака предстательной железы Онкотрон назначают в дозе 12-14 мг/м² 1 раз в 21 сут в сочетании с ежедневным приемом низких доз глюкокортикостероидов (преднизолон) 10 мг/сут или гидрокортизон 40 мг/сут).

При внутриплевральной инсталляции, при метастазах в плевру (при раке молочной железы и неходжкинских лимфомах) рекомендуемая разовая доза составляет 20-30 мг.

Для внутриплевральной инсталляции Онкотрон разводят в 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Перед началом терапии эвакуируют, по мере возможности, плевральный экссудат. Онкотрон, разведенный в 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида, согревают до температуры тела и вводят медленно в течение 5-10 мин, без применения усилий. Период задержки первой дозы Онкотрона в плевральной полости составляет 48 ч. На протяжении этого периода пациенты должны двигаться, чтобы обеспечить оптимальное внутриплевральное распределение препарата. После окончания указанного времени (48 ч) проводится повторное дренирование плевральной полости. Если количество выпота составит менее 200 мл, то 1-й цикл лечения прекращается. При количестве выпота, превышающем 200 мл, назначается повторная инсталляция 30 мг Онкотрона. Перед проведением повторной инсталляции препарата необходим контроль гематологических показателей. 2-я доза Онкотрона может оставаться в плевральной полости. Максимальная доза для 1-го цикла лечения составляет 60 мг. Если количество нейтрофилов и тромбоцитов находится в пределах нормы, внутриплевральную инсталляцию можно повторить через 4 недели. На протяжении 4 недель до и 4 недель после внутриплеврального введения Онкотрона следует избегать системной терапии цитостатическими средствами.

До начала лечения препаратом Симвалимит пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения. Симвалимит следует принимать внутрь 1 раз/сут вечером, запивая достаточным количеством воды.

Время приема препарата не следует связывать с приемом пищи.

Длительность применения препарата определяется лечащим врачом индивидуально.

Гиперхолестеринемия

Рекомендуемая доза препарата Симвалимит для лечения гиперхолестеринемии варьирует от 5 до 80 мг 1 раз/сут вечером. Рекомендуемая начальная доза препарата обычно для пациентов с гиперхолестеринемией составляет 10 мг. Максимальная суточная доза - 80 мг. Изменения (подбор) дозы следует проводить с интервалами в 4 недели. У большинства больных оптимальный эффект достигается при приеме препарата в дозах до 20 мг/сут.

У больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией рекомендуемая суточная доза препарата Симвалимит составляет 40 мг (2 таб. по 20 мг) 1 раз/сут вечером или 80 мг в три приема (20 мг утром, 20 мг днем и 40 мг вечером). Таким пациентам рекомендуется применять Симвалимит в сочетании с другой гиполипидемической терапией (например, аферезом ЛПНП).

Ишемическая болезнь сердца

При лечении больных с ИБС или высоким риском развития ИБС, с гиперлипидемией или без нее, эффективные дозы препарата Симвалимит составляют 20-40 мг/сут. Поэтому рекомендуемая начальная доза у таких больных - 20 мг/сут. Изменения (подбор) дозы следует проводить с интервалами в 4 недели, при необходимости дозу можно увеличить до 40 мг/сут (2 таб. по 20 мг препарата Симвалимит ). Если содержание ЛПНП менее 75 мг/мл (1.94 ммоль/л), содержание общего холестерина - менее 140 мг/мл (3.6 ммоль/л), дозу препарата необходимо уменьшить.

Сопутствующая терапия

У больных, получающих лечение циклоспорином, даназолом, гемфиброзилом, другими фибратами или никотиновой кислотой в липидоснижающих дозах (более 1 г/сут), рекомендуемая максимальная суточная доза препарата Симвалимит не должна превышать 10 мг. Дальнейшего повышения дозы в таких ситуациях не рекомендуется. Для пациентов, одновременно принимающих амиодарон или верапамил, суточная доза препарата Симвалимит не должна превышать 20 мг.

Для пациентов, одновременно принимающих дилтиазем, суточная доза препарата Симвалимит не должна превышать 40 мг.

У больных пожилого возраста и у больных с легкой или умеренно выраженной почечной недостаточностью коррекции дозы препарата не требуется.

У больных с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Симвалимит не должна превышать 10 мг/сут. При необходимости увеличения дозы проводится тщательное наблюдение за такими больными.

• содержание нейтрофилов менее 1500/мкл (за исключением лечения нелимфобластного лейкоза);
• период лактации;
• беременность;
• повышенная чувствительность к митоксантрону или любым другим составным частям препарата.

С осторожностью применяют Онкотрон у пациентов с заболеванием сердца, с предшествующим облучением средостения, с угнетением кроветворения, с выраженными нарушениями функции печени или почек, с бронхиальной астмой, с острыми инфекционными заболеваниями вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), с заболеваниями, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз) и у пациентов, ранее получавших антрациклины.

• заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение активности печеночных трансаминаз неясной этиологии;
• одновременный прием ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (изофермент CYP3A4) (например, итраконазол, кетоконазол, ингибиторов ВИЧ-протеазы, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон);
• заболевания скелетной мускулатуры (миопатия);
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучены);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к симвастатину или к другим компонентам препарата, а также к другим препаратам статинового ряда (ингибиторам ГМК-КоА-редуктазы) в анамнезе.

С осторожностью: алкоголизм, заболевания печени в анамнезе, тяжелые нарушения водно-электролитного баланса, выраженные эндокринные и метаболические нарушения, артериальная гипотензия, тяжелые острые инфекции (сепсис), миопатия, неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травма; одновременный прием с фибратами, циклоспорином, никотиновой кислотой в липидоснижающих дозах (более 1 г/сут), амиодароном, верапамилом, дилтиаземом, грейпфрутовым соком; выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Со стороны системы кроветворения: лейкопения (обычно на 6-15 день, восстановление на 21 день), нейтропения. тромбоцитопения, эритроцитопения; редко - анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, снижение аппетита, диарея, боли в брюшной полости, запор, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: изменения на ЭКГ, тахикардия, аритмии, ишемия миокарда, снижение фракции выброса левого желудочка, застойная сердечная недостаточность. Токсическое повреждение миокарда, в частности застойная сердечная недостаточность, может развиться как во время лечения митоксантроном, так и через месяцы и годы после окончания терапии. Риск кардиотоксического эффекта возрастает при достижении суммарной дозы 140 мг/м².

Со стороны дыхательной системы: описаны случаи интерстициального пневмонита.

Аллергические реакции: кожный зуд. сыпь, крапивница, одышка, снижение АД, анафилактические реакции (в т.ч. анафилактический шок).

Местные реакции: флебит, при эстравазации - эритема, отек, боль, жжение, некроз окружающих тканей. Описаны случаи интенсивного голубого окрашивания вен, в которые вводился препарат и окружающих их тканей.

Прочие: алопеция, повышенная утомляемость, общая слабость, повышение температуры тела, неспецифическая неврологическая симптоматика, боль в спине, головная боль, нарушение менструального цикла, аменорея; редко - голубое окрашивание кожи и ногтей; очень редко - дистрофия ногтей и обратимое голубое окрашивание склер, вторичные инфекции, гиперурикемия, гиперкреатининемия.

Классификация частоты развития побочных эффектов представлена в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Со стороны пищеварительной системы: запор, боль в животе, метеоризм, диспепсия, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и креатинфосфокиназы (КФК); редко - острый панкреатит.

Со стороны ЦНС и органов чувств: астения, головная боль, парестезии, головокружение, периферическая невропатия, бессонница, мышечные судороги, расплывчатость зрения, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны костно-мышечной системы: миопатия, рабдомиолиз, миалгия, мышечные судороги, слабость.

Аллергические и иммунопатологические реакции: развернутый синдром повышенной чувствительности (ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение скорости оседания эритроцитов, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы крови к коже лица, одышка).

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция.

Прочие: анемия, ощущение сердцебиения, острая почечная недостаточность (вследствие рабдомиолиза), снижение потенции.

Онкотрон является цитостатическим препаратом, синтетическим производным антрацендиона. Механизм противоопухолевого действия окончательно не выяснен, однако предварительные данные указывают, что препарат, встраиваясь между основаниями молекулы ДНК, блокирует процессы репликации и транскрипции. Кроме того, митоксантрор ингибирует топоизомеразу II, оказывает неспецифическое действие на клеточный цикл.

Гиполипидемическое средство, получаемое синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме подвергается гидролизу с образованием гидроксикислотного производного. Активный метаболит ингибирует 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу), фермент, катализирующий начальную реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап синтеза холестерина, то применение симвастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме.

Симвастатин вызывает понижение содержания в плазме крови триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и общего холестерина (в случаях гетерозиготной семейной и несемейной форм гиперхолестеринемии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышенное содержание холестерина является фактором риска) за счет угнетения синтеза холестерина в печени и увеличения числа рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Повышает содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и общий холестерин/ЛПВП. Не обладает мутагенным эффектом.

Начало проявления эффекта - через 2 недели от начала приема, максимальный терапевтический эффект достигается через 4-6 недель. Действие сохраняется при продолжении лечения; при прекращении терапии содержание холестерина постепенно возвращается к исходному уровню.

После в/в введения митоксантрон быстро проникает и распределяется в тканях, откуда затем происходит постепенное его высвобождение. Обнаруживается в высоких концентрациях в печени, легких и в убывающем порядке: в костном мозге, сердце, щитовидной железе, селезенке, поджелудочной железе, в надпочечниках и почках. Не проникает через ГЭБ.

Связывание с белками плазмы - 90%. Метаболизируетея в печени. В течение 5 дней из организма с желчью выводится 13.6-24.8% и с мочой от 5.2% до 7.9% препарата. Терминальный T_1/2 достигает 9 сут.

У пациентов с нарушениями функции печени отмечено снижение скорости элиминации препарата.

Абсорбция симвастатина высокая, биодоступность - менее 5%. После приема внутрь C_max в плазме крови достигается примерно через 1.3-2.4 ч и снижается на 90% через 12 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет около 95%.

Поступает в организм в неактивной форме. Гидролизируется в тканях в свою активную форму - бета-гидроксикислоту и неактивные метаболиты. Метаболизируется в печени, имеет эффект первого прохождения через печень. В метаболизме препарата участвуют изоферментыCYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. T_1/2 активных метаболитов составляет 1.9 ч.

Выводится преимущественно через кишечник (60%) в виде метаболитов. Около 10-15% выводится почками в неактивной форме.

Симвастатин может оказывать неблагоприятное воздействие на плод и противопоказан к применению у беременных. Имеется несколько сообщений о развитии аномалий у новорожденных, матери которых принимали Симвалимит.

Женщины репродуктивного возраста, принимающие Симвалимит, должны избегать зачатия. Применение препарата Симвалимит не рекомендуется у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Если в процессе лечения беременность все же наступила, Симвалимит должен быть отменен, а женщина должна быть предупреждена о возможной опасности для плода.

Данные о выделении симвастатина с грудным молоком отсутствуют. При необходимости применения препарата Симвалимит в период кормления грудью следует учитывать, что многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и имеется угроза развития тяжелых реакций, поэтому кормление грудью во время приема препарата Симвалимит необходимо прекратить.

Противопоказан:

• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучены).

Лечение митоксантроном следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови (перед каждым введением обязательно проводится полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов), лабораторных показателей функции печени, а также деятельности сердца (ЭКГ, ЭхоКГ с определением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ)). После достижения суммарной дозы митоксантрона в 100 мг/м² определение значений ФВЛЖ следует обязательно проводить перед каждым очередным введением препарата.

Сердечно-сосудистые заболевания в активной или неактивной фазе, лучевая терапия на область средостения/перикардиальную область, проведенная ранее или проводимая одновременно с лечением митоксантроном, предшествующее лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также сопутствующее лечение другими кардиотоксичными препаратами могут повысить риск токсического поражения сердца. Риск кардиотоксичности повышается при превышении суммарной дозы митоксантрона в 140 мг/м², однако, токсическое поражение сердца может развиться и при более низких суммарных дозах препарата.

Т.к. у отдельных больных с острыми лейкозами может развиться выраженный стоматит, рекомендуется проводить профилактические меры.

При лечении лейкозов может возникать гиперурикемия, как результат быстрого распада опухолевых клеток. В случае необходимости следует назначить гипоурикемические препараты.

В случае экстравазации необходимо прекратить введение препарата и при необходимости продолжить инфузию в другую вену.

Применение ингибиторов топоизомеразы II, включая митоксантрон, в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или рентгенотерапией, может привести к развитию острого миелобластного лейкоза или миелодиспластического синдрома.

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелых инфекций, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии.

Женщинам и мужчинам во время лечения митоксантроном, а также в течение 6 месяцев после его отмены следует использовать надежные методы контрацепции.

Следует избегать контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками, т.к. возможно возникновение некроза тканей. Кожу, в случае контакта с препаратом, необходимо тщательно промыть теплой водой.

При необходимости неразбавленный раствор Онкотрона (при асептическом заборе препарата из флакона) можно использовать по частям в течение 7 дней при условии хранения его при температуре не выше 25°С.

После разбавления раствор Онкотрона следует использовать в течение 4 дней (асептические условия забора, хранение при температуре 4-25°С), спустя 96 ч неиспользованный препарат применять не следует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

У пациентов со сниженной функцией щитовидной железы (гипотиреоз) или при наличии некоторых заболеваний почек (нефротический синдром) при повышении концентрации холестерина следует сначала проводить терапию основного заболевания.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) лечение проводят под контролем функции почек.

Лечение препаратом Симвалимит, как и другими ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, иногда приводящую к рабдомиолизу с развитием или без почечной недостаточности, вследствие миоглобинурии. Риск развития миопатии повышается при увеличении дозы препарата Симвалимит и у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

Среди предрасполагающих факторов для развития миопатии выделяют пожилой возраст (старше 65 лет), принадлежность к женскому полу, неконтролируемый гипотиреоз и нарушение функции почек.

При лечении препаратом Симвалимит возможно возрастание активности КФК, что следует учитывать при дифференциальной диагностике болей за грудиной и после выполнения интенсивных физических нагрузок.

Перед началом терапии препаратом Симвалимит или увеличением его дозы пациенты должны быть проинформированы о риске развития миопатии и необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления необъяснимой боли, напряжения или слабости в мышцах, особенно если это сопровождается недомоганием или лихорадкой. Исходную активность КФК перед началом терапии необходимо определять в следующих ситуациях:

• у пожилых пациентов;
• при нарушении функции почек;
• при декомпенсированном гипотиреозе;
• при отягощенном семейном анамнезе по наследственным заболеваниям мышц;
• при наличии в анамнезе токсического воздействия на мышцы гиполипидемических средств - ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины) или фибратов;
• при злоупотреблении алкоголем.

При лечении препаратом Симвалимит необходимо оценивать возможный риск и ожидаемую пользу от его применения. Если исходно активность КФК значительно повышена (более 5 раз относительно верхней границы нормы), измерение необходимо повторить через 5-7 дней для подтверждения результатов. При повторно полученном значительно большем указанной нормы значении активности КФК препарат назначать не рекомендуется.

До начала и во время курса лечения пациент должен находиться на гипохолестериновой диете.

Во время лечения препаратом Симвалимит при появлении боли в мышцах, слабости или судорог необходимо определить активность КФК. Критерием отмены препарата служит увеличение активности КФК в сыворотке крови более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы. Если симптомы со стороны мышц сильно выражены и причиняют дискомфорт пациенту даже при концентрации КФК, меньшей в 5 раз верхней границы нормы, возможно, следует прекратить лечение. При подозрении на миопатию терапию необходимо прекратить, вне зависимости от причины миопатии. Если симптомы исчезают и активность КФК вернулась к норме, возможно повторное назначение гиполипидемических средств - ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины) или альтернативного препарата того же класса в минимально клинически эффективной дозе и под тщательным медицинским наблюдением.

Прием препарата Симвалимит необходимо временно прекратить за несколько дней до проведения крупных хирургических вмешательств.

Меры по снижению риска миопатии, вызванной лекарственными взаимодействиями

Риск миопатии и рабдомиолиза значительно возрастает при одновременном применении симвастатина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазола, кетоконазола, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, ингибиторов ВИЧ-протеазы, нефазодона), что свидетельствует о противопоказании их совместного применения. Риск миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при совместном применении фибратов, циклоспорина и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), а также амиодарона и верапамила с высокими дозами препарата Симвалимит (выше 20 мг/сут). У пациентов, получавших дилтиазем одновременно с препаратом Симвалимит в дозе 80 мг, риск развития миопатии увеличивался.

Влияние на печень

Лечение препаратом Симвалимит может вызывать повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови. Это повышение обычно незначительно и клинически несущественно. После отмены препарата Симвалимит активность печеночных трансаминаз обычно медленно снижается до исходного значения. Тем не менее, перед началом лечения и в дальнейшем необходимо проводить исследование функции печени (контролировать активность печеночных трансаминаз каждые 6 недель в течение первых 3 месяцев, затем каждые 8 недель в течение оставшегося первого года, и затем 1 раз в полгода). При необходимости повышения дозы до 80 мг, обязателен контроль функции печени перед увеличением дозы, через 3 месяца после повышения и затем периодически (например, 1 раз в 6 месяцев) в течение первого года лечения препаратом Симвалимит. При стойком увеличении активности АСТ (ACT) и/или АЛТ (АЛТ) в сыворотке крови в 3 раза относительно верхних границ нормы, лечение препаратом Симвалимит должно быть прекращено.

С осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевание печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата Симвалимит на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось. Тем не менее, следует учитывать, что при применении препарата Симвалимит отмечены единичные случаи головокружения и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Фармацевтическое взаимодействие

Не смешивать препарат с другими средствами при в/в введении (может происходить выпадение осадка);

Фармакодинамическое взаимодействие

Онкотрон потенцирует действие многих цитотоксических препаратов, таких как цитарабин, цисплантин, циклофосфамид, 5-фторурацил, метотрексат, винкристин, дакарбазин.

При одновременном применении Онкотрона с другими противоопухолевыми средствами или облучением области средостения возможно повышение его кардио- и миелотоксичности.

Одновременное назначение препаратов, блокирующих канальцевую секрецию (в т.ч. урикозурических противоподагричееких средств - сульфинпиразон), может увеличивать риск развития нефропатии.

Фармакокинетическое взаимодействие

Не обнаружено появления опасных взаимодействий с другими лекарственными средствами.

Фармакодинамические виды взаимодействия

Одновременное применение симвастатина с фибратами, никотиновой кислотой (более 1 г/сут) увеличивает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз (при одновременном применении с фенофибратом не доказано увеличения риска развития миопатии в сравнении с монотерапией каждым препаратом в отдельности).

Одновременное применение с гемфиброзилом может приводить к повышению концентрации симвастатина в сыворотке крови.

Фармакокинетические виды взаимодействия

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон), участвующего в метаболическом превращении симвастатина в печени, повышают риск развития миопатии и рабдомиолиза на фоне терапии симвастатином. Одновременное применение с этими препаратами противопоказано. Осторожно следует назначать одновременно с менее мощными ингибиторами изофермента CYP3A4: циклоспорином, верапамилом и дилтиаземом.

Суточная доза препарата Симвалимит при одновременном приеме с циклоспорином не должна превышать 10 мг.

Суточная доза препарата Симвалимит на фоне одновременного приема амиодарона или верапамила не должна превышать 20 мг, и 40 мг - на фоне одновременного приема дилтиазема, если только ожидаемая польза явно не превосходит потенциальный риск развития миопатии и рабдомиолиза.

Симвастатин в дозе 20-40 мг/сут у здоровых добровольцев и пациентов с гиперхолестеринемией потенцирует эффекты непрямых антикоагулянтов - производных кумарина (например, варфарин), в частности увеличение протромбинового времени и международного нормализованного отношения (MHO). Поэтому у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время и MHO необходимо определять перед началом терапии симвастатином, в начальном периоде лечения, при изменении дозы симвастатина или отмене препарата. При достижении стабильного показателя протромбинового времени и MHO, дальнейший контроль необходимо проводить с интервалами, рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. Терапия симвастатином не вызывает изменений протромбинового времени и риска развития кровотечений у пациентов, не принимающих антикоагулянты. Колестирамин и колестипол снижают биодоступность (применение препарата Симвалимит возможно через 4 ч после приема указанных лекарственных средств, при этом отмечается аддитивный эффект).

Симвастатин повышает концентрацию дигоксина в плазме крови.

Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повышать концентрацию в плазме крови средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после употребления 250 мл сока/сут является минимальным и не имеет клинического значения. Однако потребление большого объема сока (более 1 л/сут) при приеме препарата Симвалимит значительно увеличивает ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута в больших количествах.

Симптомы: усиление, в первую очередь, миелотоксичности и вышеперечисленных побочных явлений.

Лечение: применение диализа не эффективно. В случае передозировки следует установить тщательный контроль за пациентом и, при необходимости, проводить симптоматическую терапию. Специфический антидот для митоксантрона неизвестен.

Ни в одном из известных нескольких случаев передозировки (максимально принятая доза - 450 мг) специфических симптомов выявлено не было.

Лечение: симптоматическое, необходимо проводить общие мероприятия: мониторинг и поддержание жизненно важных функций, предотвращение дальнейшего всасывания лекарственного средства (промывание желудка, прием активированного угля или слабительных средств). Следует контролировать функции печени и почек, активность КФК в сыворотке крови. Специфического антидота не существует.

При развитии миопатии с рабдомиолизом (редкий, но тяжелый побочный эффект) следует немедленно прекратить прием препарата и ввести больному диуретик и натрия гидрокарбонат (в/в инфузия).

Рабдомиолиз может вызывать гиперкалиемию, которую можно устранить в/в введением кальция хлорида или кальция глюконата, инфузией глюкозы с инсулином, использованием калиевых ионообменных сорбентов или, в тяжелых случаях, с помощью гемодиализа