Опдиво и Флунисан

• депрессия различной этиологии;
• нервная булимия;
• обсессивно-компульсивные расстройства.

Применяют в виде в/в инфузий. Введение следует проводить под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Рекомендуемая доза ниволумаба составляет 3 мг/кг массы тела в виде 60-минутной в/в инфузии каждые 2 недели. Лечение должно продолжаться при наличии клинического эффекта или до появления признаков непереносимой токсичности.

Решение о временном прекращении терапии или о полной отмене средства принимает врач на основании индивидуальной безопасности и переносимости средства.

Препарат Флунисан принимают внутрь, в любое время, независимо от приема пищи.

При депрессии различной этиологии начальная доза составляет 20 мг/сут (1 таб.) утром; при необходимости еженедельно дозу увеличивают на 20 мг/сут в течение 1-4 недель до 40-60 мг/сут, разделенных на 2-3 приема. Максимальная суточная доза - 80 мг.

При нервной булимии рекомендованная доза составляет 60 мг/сут в 3 приема.

При обсессивно-компульсивных расстройствах начальная доза составляет 20 мг/сут, при недостаточной эффективности дозу повышают до 60 мг/сут в 3 приема.

Пожилым пациентам рекомендуется начальная суточная доза 20 мг, максимальная суточная доза препарата составляет 60 мг в 3 приема. Курс лечения - 3-4 недели.

У пациентов с нарушениями функции печени и почек рекомендуется применение препарата в более низких дозах и удлинение интервала между приемами.

Повышенная чувствительность к компонентам средства; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни; нарушение функции печени средней и тяжелой степени; нарушение функции почек тяжелой степени; пациенты с показателями исходного функционального статуса ≥2, неизлеченными метастазами головного мозга, аутоиммунными заболеваниями и пациенты, получавшие системные иммунодепрессанты; пациенты с симптоматическими интерстициальными заболеваниями легких и меланомой глаза, пациенты с 4 степенью тяжести нежелательных реакций, связанных с ранее проводимой анти-СТLА-4 терапией в анамнезе.

• одновременный прием ингибиторов МАО (и в течение 14 дней после их отмены);
• одновременный прием тиоридазина и период до 5 недель после его отмены;
• одновременный прием пимозида;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к флуоксетину или к другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при суицидальной настроенности, сахарном диабете, эпилептическом синдроме различного генеза и эпилепсии (в т.ч. в анамнезе), почечной и/или печеночной недостаточности.

Инфекционные заболевания: часто - инфекция верхних дыхательных путей; нечасто - бронхит, пневмония; энцефалит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): редко - гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - инфузионные реакции, анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипергликемия, гипотиреоз, гипертиреоз; нечасто - недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, тиреоидит, диабетический кетоацидоз, сахарный диабет.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита; нечасто - дегидратация, метаболический ацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; нечасто - полиневропатия; редко - синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, аутоиммунная невропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов).

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, сухость глаз; нечасто - увеит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - тахикардия, васкулит; редко - аритмия (включая желудочковую аритмию), мерцательная аритмия.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмонит, одышка, кашель; нечасто - плеврит; редко - инфильтрация легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту; нечасто - панкреатит; редко - гастрит, язва двенадцатиперстной кишки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит, гипербилирубинемия; редко - холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь (в т.ч. пятнисто-папулезная сыпь, эритемная сыпь, зудящая сыпь, везикулезная сыпь, макулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, пустулезная сыпь, папулосквамозная сыпь, везикулезная сыпь, генерализованная сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозная сыпь), зуд; часто - витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция; нечасто - многоформная эритема, псориаз, розацеа, крапивница; редко - токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - костно-мышечная боль (в т.ч. боль в спине, боль в костях, мышечно-скелетная боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгия, боль в шее, боль в конечностях, спинальная боль), артралгия; нечасто - ревматическая полимиалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: нечасто - тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Общие реакции: очень часто - утомляемость; часто - повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки); нечасто - боль в груди.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - снижение массы тела; часто - повышение активности трансаминаз, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение активности ЩФ, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипонатриемия; нечасто - повышение концентрации общего билирубина, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, нейтропения, снижение абсолютного числа нейтрофилов, гипернатриемия; редко - гипермагнезиемия.

Со стороны ЦНС: усиление суицидальных наклонностей, тревога, головная боль, тремор, ажитация, повышенная раздражительность, нарушение сна, головокружение, сонливость, астенические расстройства, мании или гипомании, судороги.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, изменение вкуса, снижение аппетита, сухость во рту или гиперсаливация.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, миалгия, артралгия, лихорадка.

Со стороны мочеполовой системы: недержание или задержка мочи, дисменорея, вагинит, снижение либидо, нарушение половой функции у мужчин (замедление эякуляции).

Прочие: повышенное потоотделение, тахикардия, нарушение остроты зрения, похудание, системные нарушения со стороны легких, почек или печени, васкулиты.

Противоопухолевое средство. Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD- L1 и PD-L2). Ниволумаб представляет собой иммуноглобулин G4 (IgG4), его приблизительная молекулярная масса составляет 146 кДа.

PD-1 рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т- клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2.

Антидепрессант группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Обладает тимоаналептическим и стимулирующим действием.

Избирательно блокирует обратный нейрональный захват серотонина в 5HT-рецепторах синапсов нейронов ЦНС. Ингибирование обратного захвата серотонина приводит к повышению концентрации этого нейромедиатора в синаптической щели, усиливает и пролонгирует его действие на постсинаптические рецепторные участки. В терапевтических дозах флуоксетин блокирует захват серотонина тромбоцитами человека. Является слабым антагонистом мускариновых, H₁-гистаминовых, α₁- и α₂-адренорецепторов, мало влияет на обратный захват допамина. Вызывает редукцию обсессивно-компульсивных расстройств, а также снижение аппетита, что может привести к снижению массы тела. Не вызывает седативного эффекта. При приеме в средних терапевтических дозах практически не влияет на функции сердечно-сосудистой системы.

Фармакокинетика ниволумаба линейна в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг/кг.

Средний системный клиренс ниволумаба составляет 9,5 мл/ч (коэффициент вариабельности - 49,7 %); средний V_d в равновесном состоянии - 8,0 л (коэффициент вариабельности - 30,4 %); средний T_1/2 составил 26,7 дней (коэффициент вариабельности - 101 %). Максимальная, минимальная и средняя концентрации ниволумаба в плазме после введения в течение 2 недель в дозе 3 мг/кг составляли 57,116 и 75.3 мкг/мл соответственно.

Клиренс ниволумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, однако приведенная методика расчета дозы приводила к равновесным терапевтическим концентрациям ниволумаба в крови пациентов с различной массой тела (от 34 до 162 кг).

Метаболизм ниволумаба не описан, однако, ввиду идентичности структуры ниволумаба с человеческим моноклональным антителом IgG4, предполагаемый путь его метаболизма соответствует метаболизму эндогенного иммуноглобулина - распад на аминокислоты в каталитическом пути обмена белка.

Всасывание

После приема внутрь флуоксетин хорошо всасывается из ЖКТ, прием пищи не влияет на его биодоступность. Время достижения C_max в плазме крови после приема внутрь составляет 6-8 ч. Значение C_max - 15-55 нг/мл.

Распределение

Флуоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы, включая альбумин и альфа1-гликопротеин (около 95%) и хорошо распределяется в организме (V_d достигает 20-40 л/кг). Препарат легко проникает через ГЭБ. Выделяется с грудным молоком (до 25% от концентрации в сыворотке крови).

C_ss в плазме достигается через несколько недель применения препарата, при этом, характерно, что концентрации, достигнутые при длительном применении, не отличаются от тех концентраций, которые были достигнуты после 4-5 недель применения флуоксетина.

В организме терапевтическая концентрация флуоксетина сохраняется 5-6 недель после прекращения терапии.

Метаболизм

Флуоксетин имеет нелинейный фармакокинетический профиль с эффектом "первого прохождения" через печень. В печени метаболизируется полиморфным энзимом CYP2D6 до активного метаболита норфлуоксетина и ряда других не идентифицированных метаболитов.

Выведение

T_1/2 флуоксетина составляет от 4 до 6 дней, а его активного метаболита от 4 до 16 дней. Метаболиты выводятся с мочой (86%) и с каловыми массами (15%), преимущественно в виде глюкуронидов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с циррозом печени T_1/2 удлиняется в 3-4 раза.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Во время лечения и на период как минимум 5 мес после последнего введения средства женщинам детородного возраста следует применять меры контрацепции.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 18 лет.

Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет и старше не требуется.

При применении ниволумаба возможны тяжелые, в т.ч. с летальным исходом, побочные реакции, вызванные влиянием на иммунную систему и обусловленные специфическим механизмом его действия. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем как минимум в течение 5 мес после введения последней дозы, так как нежелательные реакции, обусловленные воздействием ниволумаба, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии. При подозрении на развитие иммуноопосредованной нежелательной реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения или исключения иной этиологии. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, применение ниволумаба должно быть прекращено с возобновлением или без с назначением ГКС.

В случае проведения иммуносупрессивной терапии ГКС, предназначенной для устранения нежелательных реакций, после улучшения состояния снижение дозы ГКС проводят медленно, в течение по меньшей мере 1 мес. Быстрое снижение дозы может привести к ухудшению тяжести или рецидиву нежелательных реакций.

Иммуносупрессивную терапию препаратами, отличными от ГКС, назначают в случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения при применении ГКС.

Применение ниволумаба следует прекратить во время получения пациентом иммуносупрессивной дозы ГКС или проведения иммуносупрессивной терапии.

Ниволумаб следует отменить при любых рецидивирующих иммуноопосредованных нежелательных реакциях от средней до тяжелой степени и отменить без возобновления при тяжелом иммуноопосредованном пневмоните и иммуноопосредованном гепатите а также жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакциях.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, головокружение, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в период лечения ниволумабом до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

При лечении больных с дефицитом массы тела следует учитывать анорексигенные эффекты (возможна прогрессирующая потеря массы тела).

У больных сахарным диабетом назначение флуоксетина повышает риск развития гипогликемии и гипергликемии - при его отмене. В связи с этим доза инсулина и/или любых других пероральных гипогликемических препаратов, должна быть скорректирована. До наступления значительного улучшения в лечении больные должны находиться под наблюдением врача.

Интервал между окончанием терапии ингибиторами МАО и началом лечения флуоксетином должен составлять как минимум 14 дней; между окончанием лечения флуоксетином и началом терапии ингибиторами МАО - не менее 5 недель.

При заболеваниях печени и в пожилом возрасте лечение следует начинать с приема препарата в 1/2 дозы.

Во время лечения следует воздерживаться от приема этанола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций.

Ниволумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело. Ввиду того, что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 и других изоферментов, ингибирование или индукция этих ферментов при совместном применении с другими лекарственными препаратами не оказывают влияние на фармакокинетику ниволумаба.

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения системных ГКС и других иммунодепрессантов перед назначением терапии ниволумабом. После начала терапии ГКС и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуно-опосредованных побочных реакций, вызванных воздействием ниволумаба на иммунную систему. Применение системных ГКС после начала лечения не снижает эффективности ниволумаба.

Флунисан при одновременном применении усиливает эффекты алпразолама, диазепама, этанола и гипогликемических лекарственных средств.

При одновременном применении с Флунисаном повышается концентрация фенитоина, трициклических антидепрессантов, мапротилина, тразодона в 2 раза (необходимо на 50% снижать дозу трициклических антидепрессантов при одновременном применении).

На фоне проведения электросудорожной терапии при одновременном применении с Флунисаном возможно развитие продолжительных эпилептических припадков.

При одновременном применении с Флунисаном возможно повышение концентрации лития, увеличивается риск развития токсических эффектов лития, рекомендуется частое определение концентрации лития в сыворотке крови.

Триптофан усиливает серотонинергические свойства флуоксетина (усиление ажитации, двигательного беспокойства, нарушений со стороны ЖКТ).

Ингибиторы МАО при одновременном применении с Флунисаном повышают риск развития серотонинового синдрома (гипертермия, озноб, повышенное потоотделение, миоклонус, гиперрефлексия, тремор, диарея, нарушения координации движений, вегетативная лабильность, возбуждение, бред и кома).

Лекарственные средства, оказывающие угнетающее влияние на ЦНС, при одновременном применении с Флунисаном повышают риск развития побочных эффектов и усиления угнетающего действия на ЦНС.

При одновременном применении Флунисана с лекарственными средствами, обладающими высокой степенью связывания с белками, особенно с антикоагулянтами и дигитоксином, возможно повышение концентрации в плазме свободных (несвязанных) лекарственных средств и увеличение риска развития неблагоприятных эффектов.

Симптомы: тошнота, рвота, состояние возбуждения, судороги, тахикардия.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, при судорогах - применение анксиолитических лекарственных средств (диазепам), симптоматическая терапия.